Zelboraf

Lek Zelboraf jest małą cząsteczką przeznaczoną do stosowania wewnętrznego, a ponadto jest inhibitorem kinazy.

Wskazania Zelboraf

Lek jest wskazany w leczeniu przerzutowej lub nieoperacyjnej postaci czerniaka, w takim przypadku w komórkach musi zostać wykryta mutacja BRAF V600.

Formularz zwolnienia

Dostępne w tabletkach 240 mg. Jeden blister zawiera 8 tabletek. Opakowanie zawiera 7 takich blistrów.

Farmakodynamika

Vemurafenib jest inhibitorem małej cząsteczki do użytku wewnętrznego. Hamuje aktywną formę enzymu kinazy BRAF. Różne mutacje występujące w genie BRAF wywołują konstytutywną aktywację białka typu BRAF, w wyniku czego może wystąpić nadmierna sygnalizacja wraz z proliferacją komórek przy braku typowych bodźców indukujących wzrost. Jako silny, selektywny inhibitor onkogenu typu BRAF, vemurafenib spowalnia sygnalizację wzdłuż szlaku związanego z MAPK. Spośród oryginalnych substancji BRAF, metyloetyloketon jest uważany za najlepiej zbadany.

Fosforylacja tej substancji pod wpływem BRAF tworzy aktywną formę pMEK, która następnie fosforyluje pozakomórkową kinazę sterowaną poleceniami typu ERK. Powstały pERK przechodzi do jądra, w tym wzbudniki transkrypcyjne, które stymulują proliferację komórek i ich przeżycie. Przedkliniczne testy in vitro wykazały, że substancja vemurafenib jest silnym inhibitorem fosforylacji i aktywacji form MEK razem z ERK. Dzięki temu lek może spowolnić proliferację komórek nowotworowych, które ekspresują białka z powodu mutacji BRAF V600.

Farmakokinetyka

Farmakokinetykę vemurafenibu określono za pomocą analizy niekompartmentowej – badano fazy I i III działania (20 pacjentów, którzy przyjmowali lek w dawce 960 mg dwa razy dziennie przez 15 dni oraz 204 pacjentów, którzy przyjmowali lek przez 22 dni i osiągnęli stan stacjonarny w tym okresie). Średnie stężenie szczytowe i AUCo-hh wynosiły odpowiednio 60 μg/ml i 600 μg h/ml.

Gdy vemurafenib jest przyjmowany w dawce 960 mg dwa razy dziennie (2 tabletki po 240 mg), szczytowe stężenie w osoczu krwi osiągane jest po około 4 godzinach. W przypadku wielokrotnego stosowania leku w tej dawce dochodzi do kumulacji substancji, charakteryzującej się znaczną zmiennością osobniczą. Badania fazy II wykazały, że średnie wartości stężenia 4 godziny po przyjęciu leku wzrosły z 3,6 μg/ml (dzień 1) do 49 μg/ml (dzień 15). Zakres wynosił zatem 5,4-118 μg/ml.

Pokarm zawierający dużą ilość tłuszczu zwiększa względną biodostępność pojedynczej dawki substancji (960 mg). Różnica między wartościami szczytowego stężenia i AUC na pełny żołądek i na pusty żołądek wynosiła odpowiednio 2,6 i 4,7. Wskaźnik szczytowego stężenia wzrósł z 4 do 8 godzin, gdy pojedyncza dawka leku została przyjęta z jedzeniem.

W stanie stacjonarnym (który występuje około 15. dnia u około 80% pacjentów) średnie stężenie vemurafenibu w osoczu pozostaje stabilne (dawki podawane rano i 2–4 godziny po śmierci), o czym świadczy średni stosunek 1,13. Obserwowano również znaczną zmienność międzyosobniczą stężeń leku w osoczu w stanie stacjonarnym, niezależnie od zmniejszenia dawki.

Wskaźnik wchłaniania po podaniu leku u chorych na czerniaka przerzutowego wynosi 0,19 h'1 (przy zmienności indywidualnej równej 101%).

Objętość dystrybucji substancji czynnej u pacjentów z czerniakiem przerzutowym wynosi 91 l (zmienność osobnicza 64,8%). Lek dobrze wiąże się z białkami osocza in vitro (wskaźnik jest większy niż 99%).

95% (średnio) dawki leku jest wydalane z organizmu w ciągu 18 dni. Około 94% jest wydalane z kałem, a mniej niż 1% leku jest wydalane z moczem. Ponieważ CYP3A4 jest głównym enzymem odpowiedzialnym za proces metabolizmu substancji czynnej in vitro, u pacjentów obserwuje się również produkty rozpadu koniugacji (glukuronidacja z glikozylacją). Jednak lek pozostaje w dużej mierze niezmieniony w osoczu krwi (95%). Chociaż procesy metaboliczne nie przyczyniają się do powstawania wymaganej ilości produktów rozpadu w osoczu, nie można wykluczyć znaczenia metabolizmu dla procesu wydalania.

Szybkość klirensu vemurafenibu u osób z czerniakiem przerzutowym wynosi 29,3 l/dzień (zmienność międzyosobnicza wynosi 31,9%). Wartości okresu półtrwania vemurafenibu międzyosobniczego wynoszą 56,9 h (zakres 5-95%: 29,8-119,5 h).

Dawkowanie i administracja

Zaleca się przyjmowanie 960 mg (4 tabletki po 240 mg) 2 razy dziennie, więc dawka dobowa wynosi 1920 mg. Lek należy przyjmować rano i wieczorem - odstęp między dawkami powinien wynosić około 12 godzin. Każdą dawkę można przyjmować na pusty żołądek lub z jedzeniem. Tabletkę należy połknąć w całości, bez rozgryzania i żucia. Popijać wodą.

Stosowanie leku Zelboraf należy kontynuować do czasu wystąpienia objawów postępu choroby lub nieakceptowalnych działań toksycznych leku.

Jeśli pominiesz dawkę, możesz przyjąć dawkę nieco później, aby utrzymać schemat (2 razy dziennie), ale odstęp między pominiętą a nową dawką powinien wynosić co najmniej 4 godziny. Nie możesz przyjąć 2 dawek jednocześnie. Nie zaleca się również zmniejszania dawki leku do mniej niż 480 mg 2 razy dziennie.

[ 2 ]

Stosuj Zelboraf podczas ciąży

Biorąc pod uwagę mechanizm działania leku, może dojść do uszkodzenia zarodka. Lek nie był jednak testowany na kobietach w ciąży. Podczas badań przedklinicznych na szczurach nie stwierdzono oznak teratogenności leku Zelboraf.

Dlatego Zelboraf zaleca się przyjmować tylko wtedy, gdy ryzyko dla płodu wynikające z jego stosowania jest niższe niż korzyści dla kobiety. Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować niezawodną antykoncepcję przez cały okres leczenia, a także przez co najmniej sześć miesięcy po jego zakończeniu.

Przeciwwskazania

Do głównych przeciwwskazań zalicza się:

• indywidualna nietolerancja vemurafenibu, a także innych składników leku w wywiadzie;
• ciężka niewydolność wątroby lub nerek;
• brak prawidłowej równowagi wodno-elektrolitowej (w tym magnezu), którego nie można skorygować;
• SUIQT;
• przed rozpoczęciem przyjmowania leku skorygowany odstęp QT wynosi >500 ms;
• stosowanie leków powodujących wydłużenie odstępu QT;
• okres laktacji;
• dzieci i młodzież poniżej 18 lat (bezpieczeństwo i skuteczność leku nie zostały potwierdzone).

Skutki uboczne Zelboraf

Najczęstsze działania niepożądane to: silne zmęczenie, wysypki skórne, bóle stawów, a także nadwrażliwość na światło, biegunka, łysienie, nudności, swędzenie skóry z brodawczakami. Częste były przypadki raka płaskonabłonkowego, który zwykle usuwano chirurgicznie.

Guzy (łagodne, złośliwe lub nieokreślone), w tym polipy z torbielami: najczęściej jest to łojotokowa postać rogowacenia; często występują również nowo powstałe czerniaki typu pierwotnego i czerniaki podstawne; sporadycznie obserwuje się raka płaskonabłonkowego, który nie jest zlokalizowany na skórze.

Metabolizm: Najczęściej utrata wagi i utrata apetytu.

Nerses: Głównie zaburzenia smaku, bóle głowy i polineuropatia; często występują również zawroty głowy i porażenie Bella.

Narządy wzroku: głównie zapalenie błony naczyniowej oka; sporadycznie – niedrożność żyły siatkówki.

Układ naczyniowy: czasami obserwuje się zapalenie naczyń.

Układ oddechowy: często występuje kaszel.

Układ trawienny: bardzo częstymi objawami są wymioty i zaparcia.

Tkanka podskórna i skórna: głównie wysypki grudkowe i plamisto-grudkowe, rogowacenie słoneczne, suchość skóry, nadmierne rogowacenie, oparzenia słoneczne, rumień, zespół dłoniowo-podeszwowy; dość powszechnymi objawami są również zapalenie mieszków włosowych, rogowacenie okołomieszkowe i zapalenie tkanki podskórnej (w tym rumień guzowaty); w niektórych przypadkach zespół Lyella i złośliwy rumień wysiękowy.

Układ mięśniowo-szkieletowy: najczęściej obserwowane bóle kończyn, stawów, mięśni, pleców, a ponadto bóle układu mięśniowo-szkieletowego i zapalenie stawów.

Alergia: mogą wystąpić reakcje nietolerancji, takie jak rumień, wstrząs anafilaktyczny, uogólniona wysypka, obniżone ciśnienie krwi. W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji nietolerancji należy przerwać dalsze stosowanie leku Zelboraf.

Inne: Częstymi objawami są gorączka, obrzęki obwodowe i zaburzenia asteniczne.

[ 1 ]

Przedawkować

Objawami przedawkowania są swędzenie i wysypka na skórze, a także zwiększone zmęczenie.

W takim przypadku konieczne jest przerwanie przyjmowania leku i zamiast tego przeprowadzenie leczenia wspomagającego. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych przeprowadza się odpowiednie leczenie objawowe. Należy zauważyć, że nie ma swoistej odtrutki na ten lek.

Interakcje z innymi lekami

W oparciu o badania interakcji lekowych in vivo u pacjentów z czerniakiem przerzutowym wykazano, że vemurafenib jest umiarkowanym inhibitorem CYP1A2 i induktorem CYP3A4.

W wyniku łączenia składnika aktywnego preparatu Zelboraf z lekami o krótkim odstępie leczenia i metabolizowanymi przez CYP1A2, jak również CYP3A4, ich wskaźniki stężenia mogą ulec zmianie, dlatego nie zaleca się ich łączenia. Jeśli nie jest to możliwe, należy wstępnie przewidzieć zmniejszenie dawki leku będącego substratem CYP1A2.

Połączenie z vemurafenibem zwiększa AUC kofeiny (substratu CYP1A2) o 2,6 razy, podczas gdy AUC midazolamu (substratu CYP3A4) zmniejsza się o 39 procent w przypadku tego połączenia. W połączeniu z dekstrometorfanem (substratem CYP2D6) i jego produktem rozpadu (dekstrofanem), jego AUC wzrasta w wyniku około 47% wpływu na farmakokinetykę dekstrometorfanu. Należy zauważyć, że nie jest on zdolny do bycia pośredniczonym przez hamowanie CYP2D6.

W wyniku skojarzonego stosowania z wemurafenibem możliwe jest zwiększenie AUC S-warfaryny (substratu CYP2C9) o 18%, dlatego należy zachować ostrożność podczas łączenia go z warfaryną, dodatkowo monitorując wartości INR.

Dane in vitro wskazują, że wemurafenib jest substratem CYP3A4, a jego stężenie może ulec zmianie podczas jednoczesnego podawania z silnymi induktorami lub inhibitorami CYP3A4. Silne inhibitory CYP3A4 (takie jak ketokonazol z itrakonazolem, a także klarytromycyna, iefazodon i atazanawir, a także sakwinawir, rytonawir, nelifnawir i indinawir, a także telitromycyna i worykonazol) i induktory CYP3A4 (takie jak fenytoina z karbamazepiną, ryfabutyna z ryfampicyną i ryfapentyna z fenobarbitalem) należy stosować ostrożnie jednocześnie.

[ 3 ], [ 4 ]

Warunki przechowywania

Lek należy przechowywać w miejscu chronionym przed światłem słonecznym, niedostępnym dla dzieci i wilgocią. Warunki temperaturowe – nie wyższe niż 30°C.

Okres przydatności do spożycia

Zelboraf jest dopuszczony do stosowania przez 2 lata od daty produkcji leku.