Zelboraf

Lek Zelboraf jest małą cząsteczką do użytku wewnętrznego, a ponadto jest inhibitorem kinazy.

Wskazania Zelboraf

Lek jest wskazany do eliminacji przerzutowych lub nieoperacyjnych postaci czerniaka, podczas gdy mutacja typu BRAF V600 powinna znajdować się w jego komórkach.

Formularz zwolnienia

Jest produkowany w tabletkach o objętości 240 mg. Jedna blistra zawiera 8 tabletek. Opakowanie zawiera 7 takich pęcherzy.

Farmakodynamika

Wemurafenib jest inhibitorem o niskim ciężarze cząsteczkowym do użytku wewnętrznego. Tłumi aktywną postać enzymu kinazy BRAF. Różne mutacje w genie BRAF wywołują konstytutywną aktywację aktywności białka typu BRAF, w wyniku czego może wystąpić nadmierna sygnalizacja z namnażaniem komórek, chociaż nie ma typowych czynników powodujących wzrost. Będąc silnym selektywnym inhibitorem onkogenu typu BRAF, substancja wemurafenib spowalnia sygnalizację wzdłuż ścieżki połączonej z MAPK. Spośród materiałów wyjściowych BRAF najbardziej przebadany jest keton metylowo-etylowy.

Fosforylacja tej substancji pod wpływem BRAF tworzy aktywną postać PMEC, a ponadto fosforyluje pozakomórkową kinazę sterowaną kinazą typu ERK. PERK powstały w wyniku tego procesu przechodzi do jądra, w tym patogenów transkrypcyjnych, które stymulują rozmnażanie się komórek i ich przetrwanie. Przedkliniczne testy in vitro wykazały, że substancja wemurafenibu jest silnym inhibitorem fosforylacji, a także aktywacją form MEK wraz z ERK. To pozwala lekowi spowolnić namnażanie się komórek nowotworowych, które z powodu mutacji BRAF V600, eksprymują białka.

Farmakokinetyka

Substancja farmakokinetyczne vemurafenib zastosowaniem analizy nekompartmentnogo - badano I i III fazie działania (20 pacjentów, leki stosowane w dawce 960 mg dwa razy na dzień przez 15 dni, a 204 pacjentów przyjmujących leki 22 dni, a osiągnęła równowagę ... Stan na ten okres). Średnie szczytowe stężenie i AUCo-hh wynoszą odpowiednio 60 μg / ml i 600 μg / ml.

Gdy wemurafenib stosuje się w dawce 960 mg 2 r./dobę. (2 tabletki o objętości 240 mg) maksymalne stężenie w osoczu krwi osiąga około 4 h. W przypadku wielokrotnego stosowania leku w tej dawce dochodzi do akumulacji substancji charakteryzującej się zauważalną indywidualną zmiennością. Badanie fazy II wykazało, że średnie stężenie po 4 godzinach po zastosowaniu leków wzrosło z 3,6 μg / ml (1 dzień) do 49 μg / ml (dzień 15). Zatem zakres wynosił 5,4-118 μg / ml.

Pokarm zawierający dużą ilość tłuszczu zwiększa względną biodostępność pojedynczej dawki substancji (960 mg). Różnica między szczytowym stężeniem a AUC dla pełnego żołądka i na czczo wynosiła odpowiednio 2,6 i 4,7. Maksymalne stężenie zwiększono z 4 do 8 godzin, gdy pojedyncza dawka leku została skonsumowana z pożywieniem.

W stanie równowagi (co następuje w 15 dni około 80% pacjentów) vemurafenib Mediana poziomu w osoczu krwi pozostaje na stałym poziomie (poziom stężenia w użyciu rano dawki i po 2-4 h) - widać w odniesieniu do średniej, której wysokość - 1.13. Zauważalna indywidualna zmienność została również zauważona w odniesieniu do zawartości leku w osoczu krwi w stanie równowagi, niezależnie od zmniejszenia dawki.

Szybkość wchłaniania po zastosowaniu leku u pacjentów z przerzutową postacią czerniaka wynosi 0,19 h-1 (indywidualna zmienność wynosi 101%).

Objętość dystrybucji substancji czynnej u pacjentów z przerzutową postacią czerniaka wynosi 91 litrów (indywidualna zmienność wynosi 64,8%). Lek wiąże się dobrze z białkami osocza in vitro (ponad 99%).

95% (średnia) dawka leku jest wydalana z organizmu przez 18 dni. Około 94% jest wydalane wraz z kałem, a nawet mniej niż 1% leku jest wydalane z moczem. Ze względu CYP3A4 - jest podstawowym enzymem odpowiedzialnym za proces metabolizmu in vitro substancji czynnej, produkty rozpadu (Glukuronidacja sprzęgania z glikozylacji) obserwuje się także u pacjentów. Jednak w osoczu krwi lek pozostaje w dużej mierze niezmieniony (95%). Chociaż procesy metaboliczne nie przyczyniają się do powstawania wymaganej ilości produktów degradacji w osoczu, nie można wykluczyć znaczenia metabolizmu dla procesu wydalania.

Współczynnik oczyszczania wemurafenibu u osób z przerzutową postacią czerniaka wynosi 29,3 l / dobę. (indywidualna zmienność wynosi 31,9%). Indeksy poszczególnych okresów półtrwania wemurafenibu wynoszą 56,9 godziny (różnica między 5 a 95% wynosi 29,8-119,5 h).

Dawkowanie i administracja

Zaleca się stosowanie 960 mg (4 tabletki o objętości 240 mg) 2 r / dobę, więc dzienna dawka wynosi 1920 mg. Lek należy stosować rano i wieczorem - odstęp pomiędzy dawkami powinien wynosić około 12 h. Każdą dawkę można stosować na pusty żołądek lub z posiłkiem. Tabletkę należy połykać w całości, bez zmiażdżania i żucia. Zmyć wodą.

Stosowanie leku Zelboraf należy kontynuować do czasu wystąpienia objawów postępu choroby lub niedopuszczalnego toksycznego działania leku.

Kiedy omijając następny odbiór może wykorzystać tę dawkę trochę później, aby wspierać tryb (2 str. / D.), jednak różnica pomiędzy nowymi i nieodebranych dawkami powinien wynosić co najmniej 4 godziny. Nie należy przyjmować 2 dawek na raz. Ponadto, nie zaleca się obniżania dawki leku do mniej niż 480 mg 2 r./dobę.

[2]

Stosuj Zelboraf podczas ciąży

Jeśli weźmiesz pod uwagę mechanizm działania leków, może dojść do uszkodzenia zarodka. Ale nie było testów dla kobiet w ciąży. W trakcie badań przedklinicznych na szczurach nie znaleziono objawów działania teratogennego Zelborafu.

Dlatego zaleca się przyjmowanie leku Zelboraf tylko wtedy, gdy po jego użyciu ryzyko dla płodu jest niższe niż korzyści dla kobiety. Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym powinni stosować niezawodną antykoncepcję podczas całego cyklu leczenia, a także co najmniej sześć miesięcy po jego zakończeniu.

Przeciwwskazania

Wśród głównych przeciwwskazań:

• indywidualna nietolerancja wemurafenibu, a także inne elementy leków w wywiadzie;
• ciężka postać niewydolności wątroby lub nerek;
• brak prawidłowej wymiany wody i elektrolitu (w tym magnezu), którego nie można skorygować;
• SuiqT;
• przed rozpoczęciem używania narkotyku odstęp QT wynosi> 500 ms;
• stosowanie leków, które powodują wydłużenie wartości odstępu QT;
• okres laktacji;
• dzieci z młodzieżą w wieku poniżej 18 lat (bezpieczeństwo i skuteczność leku nie została potwierdzona).

Skutki uboczne Zelboraf

Większość działań niepożądanych występuje: silne zmęczenie, wysypki na skórze, bóle stawów, a także nadwrażliwość na światło, biegunka, łysienie, nudności, świąd z brodawczakami. Często zdarzały się przypadki raka płaskokomórkowego, które zwykle eliminowano chirurgicznie.

Guzy (łagodne lub złośliwe lub nieokreślone), w tym polipy z cystami: najczęściej jest to łojotokowa postać rogowacenia; często rozwijają się nowe czerniaki pierwotnego typu i komórki podstawnej; rak płaskonabłonkowy występuje sporadycznie, nie na skórze.

Metabolizm: najczęściej utrata masy ciała i apetyt.

Organy Zgromadzenia Narodowego: zasadniczo - problemy z percepcją smaku, bóle głowy i polineuropatia; również zawroty głowy i porażenie Bella są powszechne.

Narządy wzroku: głównie zapalenie błony naczyniowej oka; Czasami - zablokowanie żył siatkówki.

Układ naczyniowy: sporadyczne obserwacje zapalenia naczyń.

Układ oddechowy: Często obserwuje się kaszel.

Narządy trawienia: bardzo częstymi objawami są wymioty lub zaparcia.

Podskórnej tkanki skóry i: głównie obserwowany i grudkowa makulo-plamkowa wybuch, aktynowe rogowacenie postać, suchość skóry, nadmierne rogowacenie, oparzenie słoneczne, rumień, zespół ręka-stopa; również dość częstymi objawami są zapalenie mieszków włosowych, pilarka rogowa i oprócz zapalenia panniculitis (w tym rumieniowatego guzka); w niektórych przypadkach - zespół Lyella i złośliwy rumień wysiękowy.

Układ mięśniowo-szkieletowy: najczęściej pojawiają się bolesne odczucia w kończynach, stawach, mięśniach, plecach, a ponadto ból mięśniowo-szkieletowy i artretyzm.

Alergia: można zaobserwować takie reakcje nietolerancji jak rumień, wstrząs anafilaktyczny, uogólniona wysypka, obniżenie ciśnienia krwi. Jeśli wystąpi ostra reakcja nietolerancji, należy przerwać stosowanie Zerborafu.

Inne: częste objawy to gorączka, obrzęk obwodowy, a także zaburzenia asteniczne.

[1]

Przedawkować

Objawy przedawkowania to swędzenie i wysypka na skórze, a także zwiększone zmęczenie.

W takim przypadku konieczne jest anulowanie stosowania leku, a zamiast tego zapewnienie leczenia wspomagającego. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych, należy zastosować odpowiednią terapię objawową. Należy zauważyć, że nie ma swoistego antidotum na ten lek.

Interakcje z innymi lekami

Według badań in vivo w celu interakcji z innymi lekami (u pacjentów z przerzutami) wykazała, że vemurafenib - umiarkowany inhibitor CYP1A2 działające kategorie, jak induktory CYP3A4 kategorii.

W wyniku połączenia czynnego składnika Zelborafu z czynnikami o krótkim czasie gojenia i metabolizowanym z CYP1A2, a także z CYP3A4, ich stężenie może być różne, dlatego nie zaleca się ich łączenia. Jeśli nie jest to możliwe, należy wcześniej zmniejszyć dawkę preparatu będącego substratem CYP1A2.

Połączenie z vemurafenib zwiększa wskaźnik AUC kofeiny 2,6 razy (ten typ podłoża CYP1A2), ale AUC midazolamu (ten typ podłoża CYP3A4) z takim związkiem przeciwnie obniża się o 39 procent. W połączeniu z dekstrometorfanu (CYP2D6 Ten typ substratu), a także jego degradacji produktu (dekstrorfanu), jego wartości AUC były w przybliżeniu działaniu 47% na farmakokinetykę dekstrometorfanu. Należy zauważyć, że nie jest w stanie pośredniczyć w hamowaniu CYP2D6.

W rezultacie, w połączeniu z vemurafenib odbiór może zwiększyć AUC S warfaryny (ten typ podłoża CYP2C9), o 18%, jednak należy zachować ostrożność połączyć z warfaryną, dalsze śledzenie wskaźniki INR.

Informacje uzyskane według badań in vitro wykazały, że vemurafenib - rodzaj podłoża CYP3A4, tak, że w połączeniu z silnymi induktorami lub inhibitorów CYP3A4 może zmienić typ stężeniu. Silnymi inhibitorami typu CYP3A4 (takie jak ketokonazol, itrakonazol i z klarytromycyną iefazadon i atazanawiru i dodatkowy, rytonawir, sakwinawir nelifnavir i indinawir, a wraz z nimi i worikonazolu telitromycyna), jak induktory CYP3A4 typu (takie jak fenytoina karbamazepina, ryfampicyna, ryfabutyna i ryfapentyna z fenobarbital) należy uważać, aby korzystać jednocześnie z vemurafenib.

[3], [4]

Warunki przechowywania

Lek należy przechowywać w miejscu, które jest zamknięte od światła słonecznego, w celu dostępu do dzieci, a także wilgoci. Warunki temperaturowe - nie więcej niż 30 ° С.

Okres przydatności do spożycia

Zelboraf może być używany przez 2 lata od daty produkcji leku.