Zespół hiperimmunoglobulinemii E z nawracającymi infekcjami: objawy, diagnostyka, leczenie

Zespół hiper-IgE (HIES) (0MIM 147060), wcześniej nazywany zespołem Joba, charakteryzuje się nawracającymi zakażeniami, głównie o etiologii gronkowcowej, grubymi rysami twarzy, nieprawidłowościami szkieletu i wyraźnie podwyższonym poziomem immunoglobuliny E. Pierwszych dwóch pacjentów z tym zespołem opisali w 1966 roku Davis i współpracownicy. Od tego czasu opisano ponad 50 przypadków o podobnym obrazie klinicznym, ale patogeneza choroby nie została jeszcze ustalona.

Patogeneza

Molekularna natura genetyczna HIES jest obecnie nieznana. Większość przypadków HIES jest sporadyczna, z autosomalnym dominującym dziedziczeniem zidentyfikowanym w wielu rodzinach i autosomalnym recesywnym dziedziczeniem w niektórych rodzinach. Ostatnie badania wykazały, że gen odpowiedzialny za autosomalny dominujący wariant HIES jest zlokalizowany na chromosomie 4 (w regionie proksymalnym 4q), ale ta tendencja nie jest widoczna w rodzinach z recesywnym dziedziczeniem.

Liczne badania badające defekty immunologiczne w HIES wykazały nieprawidłowości w chemotaksji neutrofilów, zmniejszoną produkcję i odpowiedź na cytokiny, takie jak IFNr i TGFb, oraz upośledzoną specyficzną odpowiedź na antygeny zależne od T, takie jak Candida, błonica i toksoidy tężca. Wiele dowodów potwierdza defekt w regulacji T, w szczególności taki, który powoduje nadmierną produkcję IgE. Jednak wysokie poziomy IgE same w sobie nie wyjaśniają zwiększonej podatności na infekcje, ponieważ niektóre osoby atopowe mają podobnie wysokie poziomy IgE, ale nie cierpią na ciężkie infekcje charakterystyczne dla HIES. Ponadto poziomy IgE nie korelują z ciężkością objawów klinicznych u pacjentów z HIES.

Objawy

HIES jest chorobą wieloukładową charakteryzującą się różnym stopniem nieprawidłowości dysmorficznych i immunologicznych.

Objawy zakaźne

Typowymi objawami zakaźnymi HIES są ropnie skóry, tkanki podskórnej, czyraczność, zapalenie płuc, zapalenie ucha i zapalenie zatok. Zakażenia ropne u pacjentów z HIES często charakteryzują się „zimnym” przebiegiem: nie występuje miejscowe przekrwienie, hipertermia i zespół bólowy. Większość przypadków zapalenia płuc ma skomplikowany przebieg; w 77% przypadków po zapaleniu płuc powstają pneumocele, które można błędnie interpretować jako wielotorbielowatość płuc. Najczęstszym czynnikiem wywołującym zakażenia jest Staphylococcus aureus. Ponadto odnotowuje się zakażenia wywołane przezHaemophilus influenzae i Candida. Pneumocele mogą być zakażone przez Pseadomonas aeruginosa i Aspergillus fumigatus, co komplikuje ich leczenie.

Przewlekła kandydoza błon śluzowych i paznokci występuje w około 83% przypadków. Rzadkim powikłaniem zakaźnym HIES jest zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii, a także kandydoza płuc trzewna i rozsiana, drożdżakowe zapalenie wsierdzia, kryptokokowe zakażenie przewodu pokarmowego i kryptokokowe zapalenie opon mózgowych, zakażenia mykobakteryjne (gruźlica, BCG).

Objawy niezakaźne

U zdecydowanej większości pacjentów z HIES występują różne nieprawidłowości szkieletu:

• charakterystyczne specyficzne cechy twarzy (hiperteloryzm, szeroki grzbiet nosa, szeroki zadarty nos, asymetria szkieletowa twarzy, wystające czoło, głęboko osadzone oczy, prognatyzm, wysokie podniebienie). Charakterystyczny fenotyp twarzy kształtuje się u prawie wszystkich pacjentów w okresie dojrzewania;
• skolioza;
• nadmierna ruchomość stawów;
• osteoporoza, powodująca skłonność do złamań kości po drobnych urazach;
• zaburzenia w wymianie zębów (opóźnione wyrzynanie się zębów mlecznych i znaczne opóźnienie lub brak samodzielnej wymiany zębów).

Zmiany skórne przypominające umiarkowane do ciężkiego atopowe zapalenie skóry występują u wielu pacjentów, często od urodzenia. Jednak pacjenci z HIES mają nietypowe lokalizacje zapalenia skóry, takie jak plecy lub skóra głowy. Nie obserwuje się objawów alergii ze strony układu oddechowego.

Nie ma wiarygodnych informacji na temat predyspozycji pacjentów z HIES do chorób autoimmunologicznych i nowotworowych, opisano jednak przypadki rozwoju tocznia rumieniowatego układowego, zapalenia naczyń układowych, chłoniaka, przewlekłej białaczki eozynofilowej i gruczolakoraka płuc.

Diagnostyka

Ponieważ nie zidentyfikowano żadnych defektów genetycznych, diagnozę stawia się na podstawie połączenia typowego obrazu klinicznego i danych laboratoryjnych. Charakterystyczne są poziomy IgE powyżej 2000 IU; opisano pacjentów z poziomami IgE do 50 000. Prawie wszyscy pacjenci mają eozynofilię (często od urodzenia); z reguły liczba eozynofili przekracza 700 komórek/μl. Wraz z wiekiem stężenia IgE w surowicy i liczba eozynofili we krwi obwodowej mogą znacznie się zmniejszyć. Większość pacjentów ma upośledzoną produkcję przeciwciał po szczepieniu. Liczba limfocytów T i B jest zwykle prawidłowa; często obserwuje się spadek liczby limfocytów CD3CD45R0+.

Leczenie

Terapia patogenetyczna HIES nie została opracowana. Zastosowanie praktycznie jakiejkolwiek profilaktycznej terapii przeciwbakteryjnej przeciw gronkowcom zapobiega wystąpieniu zapalenia płuc. Długotrwała pozajelitowa terapia przeciwbakteryjna i przeciwgrzybicza jest stosowana w leczeniu powikłań infekcyjnych, w tym ropni skóry, tkanki podskórnej, węzłów chłonnych i wątroby.

Leczenie chirurgiczne ropni jest rzadko stosowane. Jednak w przypadku długotrwałych (ponad 6 miesięcy) pneumoceli zaleca się leczenie chirurgiczne ze względu na ryzyko wtórnej infekcji lub ucisku narządów.

Zapalenie skóry leczy się środkami miejscowymi, a w cięższych przypadkach małymi dawkami cyklosporyny A.

Doświadczenie w zakresie przeszczepów szpiku kostnego u pacjentów z HIES jest ograniczone, lecz nie napawa optymizmem — u wszystkich pacjentów wystąpił nawrót choroby.

Środki immunologiczne, takie jak dożylne immunoglobuliny i IFNr, również nie wykazały skuteczności klinicznej w leczeniu HIES.

Prognoza

Dzięki profilaktycznej terapii antybakteryjnej pacjenci przeżywają do wieku dorosłego. Głównym celem terapii jest zapobieganie przewlekłym uszkodzeniom płuc, które mają charakter inwalidztwa.