Miejscowe środki znieczulające

Środki znieczulające miejscowo to selektywne leki, które specyficznie powodują odwracalne przerwanie pierwotnych impulsów bólowych w przewodnikach obwodowego układu nerwowego.

Możliwość selektywnej zmiany wrażliwości na ból i uzyskania miejscowego znieczulenia tkanek po raz pierwszy zauważył VK Anrep (1878), który opisał miejscowe działanie znieczulające kokainy, wyizolowanej prawie 20 lat wcześniej przez niemieckiego chemika Niemanna (1860) z liści Erythroxylum coca. A wkrótce Karl Koller (K. Roller, 1984) z powodzeniem zastosował roztwór kokainy do znieczulenia manipulacji na rogówce oka. Następne dwie dekady stały się imponującą demonstracją szerokich możliwości klinicznego zastosowania kokainy do miejscowego znieczulenia różnych obszarów. Takie perspektywy były stale podsycane przez niesłabnące zainteresowanie klinicystów znalezieniem alternatywy dla wcześnie uświadomionych niebezpieczeństw znieczulenia maskowego.

Pojawienie się prokainy (Einhorn, 1904), a późniejsza synteza innych, mniej toksycznych leków o działaniu miejscowo znieczulającym (tetrakaina – 1934, lidokaina – 1946, bupiwakaina – 1964, ropiwakwina – 1994 itd.), wraz z rozwojem i udoskonaleniem różnych metod technicznych, zapewniających osiągnięcie blokady przewodników bólu dla różnych okolic ciała, sprawiły, że takie podejście do ewolucji znieczulenia miejscowego stało się w pełni uzasadnione na tym etapie rozwoju anestezjologii.

Obecnie znieczulenie miejscowe jest odrębną dziedziną anestezjologii, obejmującą zarówno różne techniki podawania środków znieczulających miejscowo, jak i patofizjologię operacyjną, za którą odpowiadają farmakologiczne efekty tych leków, i jest stosowane jako główny lub specjalny składnik znieczulenia. Z punktu widzenia stosowania efektów środków znieczulających miejscowo, zwyczajowo rozróżnia się:

• znieczulenie aplikacyjne;
• znieczulenie nasiękowe;
• wstrzyknięcie dożylne regionalne pod opaską uciskową wg A. Bira;
• blokady przewodzenia nerwów obwodowych;
• blokady przewodzenia splotów nerwowych;
• znieczulenie zewnątrzoponowe;
• znieczulenie podpajęczynówkowe.

Dostępność i przystępność wysoce skutecznych środków znieczulających miejscowo, ale różniących się spektrum głównego działania, sprawiły, że wybór leków do znieczulenia miejscowego stał się naprawdę niezależnym problemem. Ta różnorodność objawów klinicznych głównego działania farmakologicznego jest słusznie związana zarówno z histomorfologicznymi i fizjologicznymi cechami struktur nerwowych, jak i właściwościami fizykochemicznymi samego leku, co determinuje unikalność farmakodynamiki i farmakokinetyki każdego leku oraz różne opcje znieczulenia miejscowego. Dlatego wybór środka znieczulającego miejscowo należy traktować jako pierwszy krok do osiągnięcia racjonalnego i bezpiecznego znieczulenia miejscowego.

Związki chemiczne o działaniu miejscowo znieczulającym mają pewne wspólne cechy strukturalne. Lufgren jako pierwszy zauważył, że niemal wszystkie środki miejscowo znieczulające składają się ze składnika hydrofilowego i hydrofobowego (lipofilowego) rozdzielonych łańcuchem pośrednim. Grupa hydrofilowa jest zwykle aminą drugorzędową lub trzeciorzędową, a grupa hydrofobowa jest zwykle resztą aromatyczną. Klasyfikacja środków miejscowo znieczulających opiera się na różnicach w strukturze związku z grupą aromatyczną. Środki miejscowo znieczulające z połączeniem estrowym między resztą aromatyczną a łańcuchem pośrednim są znane jako aminoestry. Przykładami środków miejscowo znieczulających z tej grupy są kokaina, prokaina i tetrakaina. Środki miejscowo znieczulające z połączeniem amidowym między grupą aromatyczną a łańcuchem pośrednim są znane jako aminoamidy i są reprezentowane przez takie środki znieczulające jak lidokaina, trimekaina, bupiwakaina i inne dobrze znane leki. Rodzaj związku z grupą aromatyczną determinuje szlaki metaboliczne środków miejscowo znieczulających; Związki estrowe są łatwo hydrolizowane w osoczu przez pseudocholinoesterazę, natomiast amidowe środki znieczulające miejscowo są wolniej metabolizowane przez enzymy wątrobowe.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Środki znieczulające miejscowo: miejsce w terapii

Zdolność znieczulenia miejscowego do powodowania całkowitej blokady przewodzenia i znieczulenia regionalnego lub selektywnego wyłączania unerwienia współczulnego lub czuciowego jest dziś szeroko stosowana w praktyce anestezjologicznej zarówno do przeprowadzania różnych interwencji chirurgicznych, jak i w celach terapeutycznych i diagnostycznych. W tym przypadku blokada przewodzenia jest wdrażana jako główny lub specjalny składnik znieczulenia.

Wskazane jest rozróżnienie wariantów znieczulenia obwodowego i centralnego, czyli segmentowego. Termin „znieczulenie” oznacza osiągnięcie blokady wszystkich rodzajów wrażliwości, podczas gdy analgezja charakteryzuje wyłączenie głównie wrażliwości sensorycznej. Pojęcie blokady niesie ze sobą podobny ładunek terminologiczny, podczas gdy termin „blokada” powinien być używany do określenia techniki niektórych, w szczególności przewodzeniowych, wariantów znieczulenia miejscowego. W literaturze krajowej termin „znieczulenie regionalne” obejmuje wyłącznie technikę blokad przewodzeniowych. Jednak, jak podkreślono we wszystkich współczesnych podręcznikach, dotyczy to wszystkich wariantów znieczulenia miejscowego. Termin „przedłużone znieczulenie przewodzeniowe” oznacza stosowanie techniki cewnikowania struktur paraneuralnych w celu utrzymania blokady poprzez powtarzane wstrzyknięcia lub infuzję roztworów znieczulenia miejscowego zarówno w okresie śród-, jak i pooperacyjnym:

• Znieczulenie aplikacyjne uzyskuje się poprzez zastosowanie (rozpylenie) wysoce skutecznych środków znieczulających miejscowo (np. 2-10% roztworu lidokainy) na skórę lub błony śluzowe (np. znieczulenie dotchawicze Bonica). Ten rodzaj znieczulenia obejmuje wprowadzenie środka znieczulającego miejscowo do jam pokrytych błoną surowiczą bogatą w aparat receptorowy (np. znieczulenie międzyopłucnowe);
• znieczulenie nasiękowe polega na sekwencyjnym wprowadzaniu roztworu znieczulenia miejscowego do tkanek miękkich w obszarze planowanego zabiegu. Za najskuteczniejszą wersję takiego znieczulenia uważa się znieczulenie metodą nasiękowej infiltracji pełzającej według AV Vishnevsky’ego;
• Znieczulenie przewodowe nerwów obwodowych obejmuje precyzyjną weryfikację struktur anatomicznych w celu precyzyjnego utworzenia zwartego depozytu środka znieczulającego miejscowo. Blokady dużych pni nerwowych kończyn mają największe znaczenie praktyczne;
• znieczulenie regionalne i/v według Biru jest stosowane do operacji trwających do 100 min na kończynach górnych i dolnych poniżej opaski uciskowej obwodowej. Środki znieczulające miejscowo (0,5% roztwory lidokainy lub prylokainy bez dodatku epinefryny) wstrzykuje się do żyły obwodowej po założeniu opaski uciskowej pneumatycznej dwuświatłowej w objętości do 50 ml dla kończyny górnej lub do 100 ml dla kończyny dolnej. Znieczulenie to jest preferowane w przypadku operacji na tkankach miękkich. Operacje na kościach i nerwach w tych warunkach mogą być bolesne. Różnorodnością znieczulenia regionalnego i/v jest znieczulenie śródkostne 0,5% roztworem lidokainy w dawce do 6 mg/kg, gdy środki znieczulające miejscowo wstrzykuje się do kości kanalikowych w miejscach, w których występuje cienka warstwa korowa;
• blokada przewodzenia splotów nerwowych opiera się na utworzeniu zwartego depozytu środka znieczulającego miejscowo w obrębie anatomicznego przypadku zawierającego pnie nerwowe. Biorąc pod uwagę anatomiczne cechy budowy różnych splotów nerwowych, wyróżnia się kilka poziomów w celu uzyskania skutecznej blokady (na przykład pachowe, podobojczykowe, nadobojczykowe i międzypochyłe dojścia do splotu ramiennego);
• Znieczulenie zewnątrzoponowe uzyskuje się poprzez wprowadzenie do przestrzeni zewnątrzoponowej środków znieczulających, powodujących blokadę korzeni rdzeniowych lub przebiegających przez nią nerwów rdzeniowych;
• znieczulenie podpajęczynówkowe (podpajęczynówkowe) powstaje w wyniku wprowadzenia do płynu mózgowo-rdzeniowego przestrzeni podpajęczynówkowej rdzenia kręgowego roztworu środka znieczulającego miejscowo;
• Znieczulenie podpajęczynówkowo-zewnątrzoponowe łączone to połączenie blokady podpajęczynówkowej i zewnątrzoponowej, w którym igła służąca do nakłucia przestrzeni zewnątrzoponowej (igła typu Tuohy) służy jako prowadnica do wprowadzenia cienkiej (26G) igły w celu podpajęczynówkowego wstrzyknięcia środka znieczulającego miejscowo, a następnie cewnikowania przestrzeni zewnątrzoponowej.

Podstawowe różnice we wskazaniach do stosowania konkretnego znieczulenia miejscowego w odniesieniu do konkretnej techniki jego podawania polegają na zgodności właściwości farmakologicznych leku z charakterem interwencji chirurgicznej. Krótkie zabiegi, często wykonywane ambulatoryjnie, wymagają stosowania środków znieczulających miejscowo o krótkim czasie działania, takich jak nowokaina i lidokaina. Taki wybór leku zapewnia pacjentowi krótki okres rekonwalescencji i skraca czas jego pobytu w placówce medycznej. Natomiast w przypadku zabiegów trwających dłużej niż 2 godziny wskazane jest stosowanie bupiwakainy i ropiwakainy. Pilność sytuacji klinicznej zmusza do wyboru nie tylko środków znieczulających miejscowo o krótkim okresie utajonym, ale także techniki, która ma taką zaletę, na przykład znieczulenia podpajęczynówkowego 0,5% bupiwakainą lub 0,5% tetrakainą w przypadku cięcia cesarskiego w trybie nagłym.

Ponadto specyfika praktyki położniczej zmusza anestezjologa do wyboru znieczulenia miejscowego o minimalnej toksyczności ogólnoustrojowej. Ostatnio takim lekiem stała się ropiwakaina do łagodzenia bólu zarówno podczas porodów drogami natury, jak i cięć cesarskich.

Osiągnięcie specjalnych efektów blokad regionalnych (blokada regionalna współczulna, łagodzenie bólu pooperacyjnego, leczenie bólu przewlekłego) jest zapewnione poprzez stosowanie niskich stężeń roztworów znieczulenia miejscowego. Najpopularniejszymi lekami w tym celu są roztwory bupiwakainy 0,125-0,25% i roztwór ropiwakainy 0,2%.

Mechanizm działania i efekty farmakologiczne

Przedmiotem zainteresowania środków znieczulających miejscowo jest obwodowy układ nerwowy. Obejmuje on korzenie, gałęzie i pnie nerwów czaszkowych i rdzeniowych, a także składniki autonomicznego układu nerwowego. Obwodowy i ośrodkowy układ nerwowy można podzielić na makroskopowe składniki anatomiczne i histologiczne zgodnie z dwoma etapami rozwoju znieczulenia miejscowego. Gruba struktura anatomiczna formacji nerwowej determinuje okres utajony blokady leku stosowanego w danym miejscu. Natomiast struktura histologiczna, oprócz towarzyszących czynników neurofizjologicznych (ból, stan zapalny), które wpływają na działanie leku, determinuje zdolność leku do penetracji przez osłonki włókien nerwowych, zanim jego funkcja zostanie przerwana.

Włókno nerwowe jest jednostką funkcjonalną nerwu obwodowego. Termin ten odnosi się wyłącznie do aksonu pochodzącego z centralnie położonego neuronu, ale często jest używany jako szersza definicja, odnosząc się dodatkowo do neuronu i otoczki komórek Schwanna, która go otacza. Ta otoczka zapewnia funkcje strukturalne i podporowe, ale jej najważniejszą funkcją jest udział w przekazywaniu impulsów.

Istnieją dwa typy ułożenia włókien nerwowych. W pierwszym typie wypustka z pojedynczej komórki Schwanna otacza kilka aksonów, które są opisywane jako niezmielinizowane. W miejscach połączeń komórki Schwanna, które mają maksymalną długość 500 mikronów, po prostu częściowo zachodzą na siebie. Drugi typ ułożenia składa się z wypustki z każdej komórki Schwanna, która wielokrotnie owija się wokół pojedynczego aksonu. Taki akson jest otoczony „rurą” utworzoną z wielu podwójnych warstw fosfolipidowej błony komórkowej - osłonki mielinowej. Każda komórka Schwanna rozciąga się na 1 mm lub więcej, a w miejscach połączeń (węzłów Ranviera) mielina jest nieobecna. Jednocześnie znaczne przerwy między wypustkami poszczególnych komórek są nakładane przez wypustki, tak że błony aksonów mają dodatkową osłonkę. Aksoplazma zawiera zwykłe organelle, takie jak mitochondria i pęcherzyki, które są niezbędne do prawidłowego metabolizmu komórkowego. Istnieje możliwość, że do aksoplazmy przedostają się pewne chemiczne „przekaźniki”.

Różnice w strukturze histomorfologicznej włókien budujących nerw umożliwiają uzyskanie zróżnicowanej blokady włókien, które przenoszą określone obciążenie funkcjonalne. Staje się to możliwe, gdy nerw jest narażony na działanie różnych środków znieczulających miejscowo w różnych stężeniach, co jest często konieczne w praktyce klinicznej blokad regionalnych.

Najważniejszą strukturą do przekazywania impulsów nerwowych jest błona aksonalna. Jej podstawowa struktura to podwójna warstwa fosfolipidowa zorientowana tak, że polarne hydrofilowe grupy fosforanowe są w kontakcie z płynem śródmiąższowym i wewnątrzkomórkowym. Hydrofobowe grupy lipidowe są skierowane przeciwnie, do środka błony. W błonie znajdują się duże cząsteczki białka. Niektóre z nich mają funkcję strukturalną, inne są aktywne i działają jako enzymy, receptory hormonów i leków lub jako kanały do przemieszczania jonów do i z komórki.

Najważniejsze dla efektów znieczuleń miejscowych są te białkowe kanały jonowe. Każdy z nich ma por, przez który przemieszczają się jony. Istnieje kilka różnych typów filtrów, które sprawiają, że kanał jest specyficzny dla konkretnego jonu. Ta specyficzność może być oparta na średnicy poru, właściwościach elektrostatycznych kanału lub obu. Wiele kanałów ma również bramki, które regulują ruch jonów przez nie. Jest to spowodowane mechanizmem sensorycznym, który powoduje zmiany strukturalne w białku, aby otworzyć lub zamknąć bramkę. Środki znieczulające miejscowo powodują zmniejszenie przepuszczalności błony komórkowej dla jonów sodu, tak że chociaż utrzymywane są potencjały spoczynkowe i progowe, występuje wyraźne obniżenie szybkości depolaryzacji błony, co czyni ją niewystarczającą do osiągnięcia potencjału progowego. Dlatego nie dochodzi do propagacji potencjału czynnościowego i rozwija się blokada przewodzenia.

Ustalono, że wzrost przepuszczalności dla sodu jest związany z depolaryzacją błony komórkowej i jest zapewniony przez otwarcie bramek lub porów (kanału sodowego) w niej. Wyjście sodu z komórki przez pory jest uniemożliwione przez nadmiar jonów wapnia. Otwarcie kanału sodowego jest wyjaśnione przez ruch wapnia do płynu pozakomórkowego podczas depolaryzacji. W stanie spoczynku jony wapnia przyczyniają się do pozostawania kanału zamkniętego. Te idee są podstawą hipotezy, że środki znieczulające miejscowo konkurują z jonami wapnia o umieszczenie w kanale sodowym, tj. konkurują z wapniem o receptor, który kontroluje przepuszczalność błony dla jonów sodu.

Dokładny mechanizm działania środków znieczulających miejscowo jest nadal przedmiotem debaty. Omówiono trzy główne mechanizmy blokady przewodnictwa nerwowego spowodowane przez te leki:

• teoria receptorowa, zgodnie z którą środki znieczulające miejscowo oddziałują na receptory kanałów sodowych błony nerwowej, blokując przewodzenie wzdłuż nerwu;
• Teoria rozszerzania się błony komórkowej zakłada, że środki znieczulające miejscowo powodują rozszerzanie się błony komórkowej nerwu, ściskając kanały sodowe i blokując w ten sposób przewodzenie nerwowe;
• Teoria ładunku powierzchniowego opiera się na fakcie, że lipofilowa część znieczulenia miejscowego wiąże się z hydrofilowym wiązaniem końca błony nerwowej. Zapewnia to przekroczenie ładunku dodatniego, tak aby potencjał transbłonowy wzrósł. Zbliżający się impuls jest w stanie zmniejszyć potencjał do poziomów progowych i następuje blokada przewodzenia.

Wiele biotoksyn (np. tetrodotoksyna, saksytoksyna), fenotiazyny, beta-blokery i niektóre opioidy są zdolne do blokowania kanałów sodowych w warunkach ich stosowania in vitro. Jednak w praktyce klinicznej do blokady przewodnictwa nerwowego stosuje się tylko środki znieczulające miejscowo, ponieważ są one zdolne do penetracji osłonki nerwu i są stosunkowo wolne od toksyczności miejscowej i ogólnoustrojowej. Podstawą mechanizmu działania tych leków jest ich zachowanie chemiczne w roztworze. Wszystkie stosowane klinicznie środki znieczulające miejscowo mają wspólne elementy strukturalne: pierścień aromatyczny i grupę aminową połączone łańcuchem pośrednim. Oprócz blokowania przewodzenia impulsów bólowych, środki znieczulające miejscowo mają klinicznie istotne współistniejące działanie na ośrodkowy układ nerwowy, układ sercowo-naczyniowy i przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe.

Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy

Środki znieczulające miejscowo łatwo przenikają przez BBB, powodując pobudzenie OUN, a przy nadmiernych dawkach - jego depresję. Nasilenie efektów reakcji OUN koreluje ze stężeniem leku we krwi. Przy tak zwanych terapeutycznych stężeniach środka znieczulającego w osoczu obserwuje się minimalne efekty. Nieznaczne objawy toksyczności objawiają się w postaci drętwienia języka i skóry wokół ust, któremu może towarzyszyć dzwonienie w uszach, oczopląs i zawroty głowy. Ciągły wzrost stężenia środka znieczulającego w osoczu powoduje pobudzenie OUN w postaci lęku i drżenia. Objawy te wskazują, że stężenie leku jest bliskie poziomu toksycznego, co objawia się drgawkami, śpiączką i zatrzymaniem krążenia krwi i oddychania.

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Środki znieczulające miejscowo powodują rozszerzenie tętniczek obwodowych i depresję mięśnia sercowego. Stężenia lidokainy w osoczu wynoszące od 2 do 5 μg/ml powodują niewielkie lub żadne rozszerzenie naczyń obwodowych i niewielkie lub żadne zmiany w kurczliwości, objętości rozkurczowej lub CO. Stężenia lidokainy wynoszące od 5 do 10 μg/ml stopniowo pogarszają kurczliwość mięśnia sercowego, zwiększają objętość rozkurczową i zmniejszają CO. Stężenia powyżej 10 μg/ml powodują obniżenie całkowitego oporu naczyń obwodowych i wyraźny spadek kurczliwości mięśnia sercowego, co prowadzi do głębokiego niedociśnienia. Efekty sercowo-naczyniowe środków znieczulających miejscowo zwykle nie są widoczne w przypadku większości środków znieczulających regionalnie, chyba że nastąpi nieumyślne wstrzyknięcie donaczyniowe, powodujące wysokie stężenia we krwi. Taka sytuacja jest powszechna w przypadku środków znieczulających zewnątrzoponowych w wyniku przedawkowania bezwzględnego lub względnego.

Niektóre środki znieczulające miejscowo działają przeciwarytmicznie na serce. Prokaina wydłuża okres refrakcji, zwiększa próg pobudliwości i wydłuża czas przewodzenia. Chociaż prokaina nie jest stosowana jako lek przeciwarytmiczny, prokainamid pozostaje popularny w leczeniu arytmii serca.

Wpływ na przewodnictwo nerwowo-mięśniowe

Środki znieczulające miejscowo mogą wpływać na przewodnictwo nerwowo-mięśniowe, a w niektórych sytuacjach nasilać działanie depolaryzujących i niedepolaryzujących środków zwiotczających mięśnie. Ponadto istnieją pojedyncze doniesienia łączące rozwój złośliwej hipertermii ze stosowaniem bupiwakainy.

Farmakokinetyka

Właściwości fizykochemiczne

Zmiany strukturalne w cząsteczce znacząco wpływają na właściwości fizykochemiczne leku, które kontrolują siłę i toksyczność znieczulenia miejscowego. Rozpuszczalność w tłuszczach jest ważnym czynnikiem determinującym siłę znieczulenia. Zmiany w aromatycznej lub aminowej części znieczulenia miejscowego mogą zmieniać rozpuszczalność lipidów, a zatem siłę znieczulenia. Ponadto wydłużenie wiązania pośredniego zwiększa siłę znieczulenia, aż osiągnie ona krytyczną długość, po czym siła zwykle maleje. Zwiększenie stopnia wiązania białka wydłuża czas trwania działania znieczulenia miejscowego. Tak więc dodanie grupy butylowej do aromatycznej reszty eterowego znieczulenia miejscowego prokainy zwiększa rozpuszczalność lipidów i zdolność wiązania białka. W ten sposób uzyskano tetrakainę, która jest wysoce aktywna i ma długi czas działania.

Zatem intensywność głównego działania farmakologicznego środków znieczulających miejscowo zależy od ich rozpuszczalności w lipidach, zdolności wiązania się z białkami osocza i pKa.

Rozpuszczalność w tłuszczach

Leki o wysokiej rozpuszczalności w lipidach łatwo przenikają przez błonę komórkową. Ogólnie rzecz biorąc, najbardziej rozpuszczalne w lipidach środki znieczulające miejscowo są silniejsze i mają dłuższy czas działania.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Wiązanie białka

Wydłużony czas działania znieczulającego koreluje z wysoką zdolnością do pozostawania w osoczu. Chociaż wiązanie z białkami zmniejsza ilość wolnego leku, który jest zdolny do dyfuzji, zapewnia depozycję leku w celu utrzymania znieczulenia miejscowego. Ponadto wiązanie większej masy aktywnego leku z białkami osocza zmniejsza prawdopodobieństwo toksyczności ogólnoustrojowej znieczulenia miejscowego.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Stała dysocjacji

Stopień jonizacji odgrywa główną rolę w dystrybucji leku i w dużej mierze determinuje nasilenie jego głównego działania farmakologicznego, ponieważ tylko jego niezjonizowane formy łatwo przechodzą przez błony komórkowe. Stopień jonizacji substancji zależy od jej natury (kwas lub zasada), pKa i pH środowiska, w którym się znajduje. PKa leku to wartość pH, przy której 50% leku występuje w formie zjonizowanej. Słaba zasada jest jonizowana w większym stopniu w kwaśnym roztworze, więc obniżenie pH zwiększy jonizację zasady. Środki znieczulające miejscowo to słabe zasady o wartościach pKa od 7,6 do 8,9. Środki znieczulające miejscowo o wartości pKa zbliżonej do fizjologicznego pH (7,4) są reprezentowane w roztworze przez wyższe stężenie niezjonizowanej formy cząsteczek (która łatwiej dyfunduje przez osłonki nerwów i błony do miejsca ich działania) niż środki znieczulające miejscowo o wyższym pKa. Leki o wysokim pKa będą bardziej dysocjować przy fizjologicznym pH, a zatem mniej leku zunifikowanego będzie mogło przeniknąć przez osłonkę nerwu i błonę. Dlatego środki znieczulające miejscowo o wartościach pKa zbliżonych do fizjologicznego pH mają tendencję do szybszego rozpoczęcia działania (lidokaina - 7,8; mepiwakaina - 7,7).

W świetle powyższego, przyczyny niskiej skuteczności aminoestrów - prokainy i tetrakainy - stają się jaśniejsze. Jak widać w tabeli 6.2, prokainę charakteryzuje niska rozpuszczalność w lipidach, słaba zdolność wiązania się z białkami i bardzo wysoka wartość pKa. Z drugiej strony tetrakaina na pierwszy rzut oka, przynajmniej pod dwoma względami, zbliża się do idealnego znieczulenia miejscowego. Potwierdza to fakt dobrze znany klinicystom - jej wysoka moc. Można by się pogodzić z długim okresem utajonym tetrakainy, który jest determinowany przez wysokie pKa, ale niewystarczająco wysokie wiązanie leku z białkami odpowiada za wysokie stężenie substancji czynnej we krwi. Jeśli prokainę charakteryzuje po prostu słabe działanie znieczulające miejscowo, to tetrakainę należy uznać za wyjątkowo toksyczny środek znieczulający miejscowo. W rezultacie, dziś stosowanie tetrakainy jest dopuszczalne tylko do znieczulenia aplikacyjnego i podpajęczynówkowego.

Przeciwnie, nowoczesne środki znieczulające miejscowo, aminoamidy dostępne obecnie (lidokaina, ultrakaina i bupiwakaina), różnią się korzystnie od prokainy i tetrakainy pod względem właściwości fizykochemicznych, co warunkuje ich wysoką skuteczność i wystarczające bezpieczeństwo. Racjonalne połączenie właściwości fizykochemicznych tkwiących w każdym z tych leków warunkuje szeroki zakres możliwości klinicznych podczas ich stosowania.

Pojawienie się wysoce skutecznych środków znieczulających miejscowo (artykainy i ropiwakainy) rozszerza możliwości wyboru środka znieczulającego miejscowo do różnych blokad przewodzenia. Artykaina jest nowym środkiem znieczulającym miejscowo o niezwykłych właściwościach fizykochemicznych: pKa = 8,1; rozpuszczalność w lipidach - 17; wiązanie z białkami - 94%. Wyjaśnia to jej minimalną toksyczność i cechy farmakologii klinicznej - krótki okres utajony i stosunkowo długi czas działania.

Znajomość praw farmakokinetycznych zachowania się środków znieczulających miejscowo w organizmie ma kluczowe znaczenie przy podawaniu znieczulenia miejscowego (Tabela 6.3), ponieważ toksyczność ogólnoustrojowa i nasilenie działania terapeutycznego tych leków zależą od równowagi między procesami ich wchłaniania i dystrybucji ogólnoustrojowej. Z miejsca wstrzyknięcia środek znieczulający miejscowo przenika do krwi przez ściany naczyń krwionośnych i wchodzi do krążenia ogólnego. Aktywne ukrwienie ośrodkowego układu nerwowego i układu sercowo-naczyniowego, a także wysoka rozpuszczalność w lipidach środków znieczulających miejscowo predysponują do szybkiej dystrybucji i wzrostu stężeń do potencjalnie toksycznych poziomów w tych układach. Przeciwdziałają temu procesy jonizacji (kationy nie przenikają przez błonę), wiązania z białkami (związane leki również nie są w stanie przenikać przez błonę), biotransformacji i wydalania przez nerki. Dalsza redystrybucja leków do innych narządów i tkanek zachodzi w zależności od regionalnych przepływów krwi, gradientów stężeń i współczynników rozpuszczalności.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Wchłanianie

Farmakokinetykę środków znieczulających miejscowo można podzielić na dwa główne procesy – kinetykę wchłaniania oraz kinetykę dystrybucji i eliminacji ogólnoustrojowej.

Większość badań farmakokinetycznych środków znieczulających miejscowo u ludzi obejmowała pomiary ich stężeń we krwi w różnych punktach czasowych po podaniu leku. Stężenia leku w osoczu zależą od wchłaniania z miejsca wstrzyknięcia, dystrybucji śródmiąższowej i eliminacji (metabolizmu i wydalania). Czynniki determinujące zakres wchłaniania układowego obejmują właściwości fizykochemiczne środka znieczulającego miejscowo, dawkę, drogę podania, dodanie środka zwężającego naczynia krwionośne do roztworu, właściwości wazoaktywne środka znieczulającego miejscowo oraz zmiany patofizjologiczne spowodowane przez podstawowe schorzenia.

Tak więc, wchłanianie systemowe po wstrzyknięciu zewnątrzoponowym można przedstawić jako proces dwufazowy - tworzenie miejscowego środka znieczulającego i samo wchłanianie. Na przykład, wchłanianie z przestrzeni zewnątrzoponowej długo działającego, dobrze rozpuszczalnego w tłuszczach środka znieczulającego o dużej zdolności wiązania się z białkami będzie zachodzić wolniej. Prawdopodobnie jest to wyjaśnione przez większe opóźnienie leku w tłuszczu i innych tkankach przestrzeni zewnątrzoponowej. Oczywiste jest, że działanie zwężające naczynia krwionośne adrenaliny będzie miało nieistotny wpływ na wchłanianie i czas działania długo działającego leku. Jednocześnie powolne wchłanianie długo działającego leku powoduje mniejszą toksyczność systemową.

Miejsce wstrzyknięcia wpływa również na ogólnoustrojową absorpcję leku, ponieważ przepływ krwi i obecność białek tkankowych zdolnych do wiązania środków znieczulających miejscowo są ważnymi elementami determinującymi aktywność absorpcji leku z miejsca wstrzyknięcia. Najwyższe stężenia we krwi stwierdzono po blokadzie międzyżebrowej i zmniejszały się one w następującej kolejności: blokada ogonowa, blokada nadtwardówkowa, blokada splotu ramiennego, blokady nerwu udowego i kulszowego oraz podskórna infiltracja roztworem znieczulenia miejscowego.

[ 17 ], [ 18 ]

Dystrybucja i wydalanie

Po wchłonięciu środka znieczulającego miejscowo z miejsca wstrzyknięcia i przedostaniu się do krążenia ogólnego, środek znieczulający miejscowo jest przede wszystkim przenoszony z krwi do płynu śródmiąższowego i wewnątrzkomórkowego, a następnie eliminowany głównie przez metabolizm, a w niewielkich ilościach przez wydalanie nerkowe.

Dystrybucja leku zależy od jego właściwości fizykochemicznych, takich jak rozpuszczalność w lipidach, wiązanie z białkami osocza i stopień jonizacji, a także od warunków fizjologicznych (regionalny przepływ krwi). Długo działające amidowe środki znieczulające miejscowo wiążą się z białkami osocza w większym stopniu niż krótko działające amidowe i estrowe środki znieczulające miejscowo. Ponadto te środki znieczulające miejscowo wiążą się również z erytrocytami, a stosunek stężenia we krwi do osocza jest odwrotnie proporcjonalny do wiązania w osoczu. Głównym białkiem wiążącym dla większości głównych amidowych środków znieczulających miejscowo jest kwas α-glikoproteinowy, a spadek wiązania mepiwakainy u noworodków jest wyjaśniony w szczególności przez niską ilość kwasu α1-glikoproteinowego w nich.

Środki znieczulające typu amidowego są metabolizowane głównie w wątrobie, więc ich klirens jest zmniejszony w takich stanach chorobowych jak niewydolność serca, marskość wątroby i zmniejszony przepływ krwi przez wątrobę.

Środki znieczulające estrowe są rozkładane zarówno w osoczu, jak i w wątrobie, ulegając szybkiej hydrolizie przez cholinesterazę osoczową. Szybkość metabolizmu różni się znacznie w zależności od leku. Chloroprokaina ma najwyższą szybkość hydrolizy (4,7 μmol/ml xh), prokaina - 1,1 μmol/ml xh, a tetrakaina - 0,3 μmol/ml x h. To wyjaśnia ich różnicę w toksyczności; chloroprokaina jest najmniej toksycznym lekiem z grupy estrów, a tetrakaina jest najbardziej toksycznym środkiem znieczulającym. Wydalanie środków znieczulających miejscowo odbywa się przez nerki i wątrobę, głównie w postaci metabolitów, a w mniejszym stopniu w stanie niezmienionym.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Przeciwwskazania

Przeciwwskazania do stosowania środków znieczulających miejscowo to:

• oznaki reakcji alergicznych na środki znieczulające miejscowo;
• obecności zakażenia w miejscu planowanego podania.

Przeciwwskazania względne obejmują wszystkie stany związane z hipoproteinemią, anemią, kwasicą metaboliczną i hiperkapnią.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Tolerancja i skutki uboczne

Reakcje alergiczne

Alergia na środki znieczulające miejscowo jest dość rzadka i może objawiać się obrzękiem miejscowym, pokrzywką, skurczem oskrzeli i anafilaksją. Zapalenie skóry może wystąpić po zastosowaniu na skórę lub jako kontaktowe zapalenie skóry w stomatologii. Pochodne środków znieczulających estrowych - pochodne kwasu para-aminobenzoesowego powodują większość reakcji nadwrażliwości, a nadwrażliwość na amidowe środki znieczulające miejscowo jest niezwykle rzadka, chociaż opisano izolowane obserwacje nadwrażliwości na lidokainę.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Toksyczność lokalna

Przykładem miejscowej toksyczności jest rozwój zespołu „końskiego ogona” w praktyce znieczulenia podpajęczynówkowego przy użyciu lidokainy. Główną przyczyną szkodliwego działania tego szeroko stosowanego leku są słabe bariery dyfuzyjne między środkiem znieczulającym a strukturami nerwu podpajęczynówkowego. Stosowanie roztworów bardziej stężonych niż zalecane dla każdej techniki może prowadzić do rozwoju deficytu neurologicznego, który jest przejawem miejscowej toksyczności środków znieczulających miejscowo w stosunku do odpowiednich opcji znieczulenia miejscowego.

Toksyczność systemowa

Nadmierne wchłanianie środków znieczulających miejscowo do krwi jest przyczyną ogólnoustrojowych reakcji toksycznych. Najczęściej jest to przypadkowe wstrzyknięcie donaczyniowe i/lub bezwzględne lub względne, ze względu na obecność współistniejących zmian patologicznych, przedawkowanie leku. Nasilenie toksyczności środków znieczulających miejscowo ściśle koreluje ze stężeniem leku w osoczu krwi tętniczej. Czynniki, które determinują stężenie leku w osoczu krwi, a zatem toksyczność środka znieczulającego, obejmują miejsce wstrzyknięcia i szybkość wstrzyknięcia, stężenie podanego roztworu i całkowitą dawkę leku, zastosowanie środka zwężającego naczynia krwionośne, szybkość redystrybucji w różnych tkankach, stopień jonizacji, stopień wiązania z białkami osocza i tkanek, a także szybkość metabolizmu i wydalania.

Obraz kliniczny reakcji toksycznych

Toksyczne efekty znieczuleń miejscowych objawiają się zmianami w układzie sercowo-naczyniowym (CVS) i ośrodkowym układzie nerwowym (CNS). Istnieją 4 fazy objawów reakcji toksycznej na znieczulenie miejscowe zarówno ze strony CNS, jak i CVS.

Kobiety w ciąży są szczególnie wrażliwe na toksyczne działanie bupiwakainy na układ sercowo-naczyniowy. Układ sercowo-naczyniowy jest bardziej odporny na toksyczne działanie środków znieczulających miejscowo niż ośrodkowy układ nerwowy, ale silne środki znieczulające miejscowo, w szczególności bupiwakaina, mogą powodować poważne upośledzenie jego funkcji. Opisano przypadki arytmii komorowej.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Leczenie reakcji toksycznej

Wczesna, terminowa diagnoza reakcji toksycznych i natychmiastowe rozpoczęcie leczenia są kluczem do bezpieczeństwa pacjenta podczas znieczulenia regionalnego. Dostępność i gotowość do użycia całego sprzętu i leków do leczenia reakcji toksycznych jest obowiązkowa. Istnieją dwie podstawowe zasady:

• zawsze stosuj tlen, a w razie konieczności wentylację sztuczną przez maskę;
• jeśli drgawki trwają dłużej niż 15-20 sekund, należy je zatrzymać poprzez dożylne podanie 100-150 mg tiopentalu lub 5-20 mg diazepamu.

Niektórzy eksperci wolą podawać 50-100 mg suksametonium, co szybko zatrzymuje drgawki, ale wymaga intubacji tchawicy i wentylacji mechanicznej. Objawy reakcji toksycznej mogą zniknąć tak szybko, jak się pojawiły, ale w tym momencie należy podjąć decyzję: albo odroczyć operację i powtórzyć blokadę przewodzenia, stosując inną technikę (np. znieczulenie rdzeniowe zamiast zewnątrzoponowego), albo przejść na znieczulenie ogólne.

W przypadku wystąpienia objawów niedociśnienia lub depresji mięśnia sercowego konieczne jest zastosowanie leku wazopresyjnego o działaniu alfa- i beta-adrenergicznym, w szczególności efedryny w dawce 15-30 mg dożylnie. Należy pamiętać, że stosowanie roztworów znieczulenia miejscowego zawierających epinefrynę całkowicie wyklucza inhalację fluorothanu podczas znieczulenia, ponieważ powoduje to uwrażliwienie mięśnia sercowego na katecholaminy z późniejszym rozwojem ciężkiej arytmii.

Zatrzymanie akcji serca spowodowane przedawkowaniem środków znieczulających miejscowo wymaga długich i intensywnych działań reanimacyjnych, często nieskutecznych. Nakazuje to zachowanie środków ostrożności i niezaniedbywanie wszystkich środków zapobiegających zatruciu. Intensywną terapię należy rozpocząć na najwcześniejszych etapach rozwoju.

Wzajemne oddziaływanie

W przypadku znieczulenia miejscowego wykonywanego z użyciem lidokainy zawsze istnieje ryzyko bezwzględnego lub względnego przedawkowania leku w przypadku prób użycia lidokainy w leczeniu dodatkowych skurczów komorowych, co może prowadzić do rozwoju toksyczności ogólnoustrojowej.

Ponowne rozważenie potrzeby zaprzestania stosowania beta-blokerów dyktuje potrzebę ostrożnego stosowania środków znieczulających miejscowo w blokadach regionalnych ze względu na ryzyko wystąpienia groźnej bradykardii, która może być maskowana przez skutki regionalnej blokady współczulnej. Podobnie ryzyko bradykardii i niedociśnienia występuje podczas stosowania leków o działaniu alfa-adrenolitycznym (droperydol) w blokadach regionalnych.

Środki zwężające naczynia krwionośne

Stosowanie leków wazopresyjnych w blokadach regionalnych ma co najmniej dwa niezależne aspekty. Powszechnie uznaje się, że leki wazokonstrykcyjne mogą wzmacniać efekty i zwiększać bezpieczeństwo blokady regionalnej poprzez spowalnianie wchłaniania środków znieczulających miejscowo w strefie wstrzyknięcia. Dotyczy to zarówno blokad nerwów centralnych (segmentalnych), jak i obwodowych. Ostatnio dużą wagę przywiązuje się do mechanizmu bezpośredniego działania adrenomimetyków epinefryny na adrenergiczny układ przeciwbólowy substancji galaretowatej rdzenia kręgowego. Ze względu na to bezpośrednie działanie, główny efekt farmakologiczny środka znieczulającego miejscowo jest potencjalizowany. Mechanizm ten jest ważniejszy w znieczuleniu rdzeniowym niż zewnątrzoponowym. Jednocześnie, ze względu na specyfikę ukrwienia rdzenia kręgowego, nie należy zapominać o niebezpieczeństwie jego niedokrwiennego uszkodzenia z poważnymi konsekwencjami neurologicznymi w wyniku miejscowego działania nadmiernych stężeń epinefryny na tętnice rdzenia kręgowego. Rozsądnym rozwiązaniem w tej sytuacji wydaje się być albo zastosowanie roztworów urzędowych zawierających stałą dawkę epinefryny (5 mcg/ml), albo odmowa dodania jej do znieczulenia miejscowego ex tempore. Ten ostatni wniosek wynika z faktu, że w praktyce klinicznej często dopuszcza się dawkowanie epinefryny w kroplach, o czym wspominają artykuły krajowe, instrukcje, a czasem adnotacje do znieczulenia miejscowego. Bezpieczna praktyka przygotowywania takiego roztworu polega na rozcieńczeniu epinefryny do stężenia co najmniej 1:200 000, co odpowiada dodaniu 0,1 ml 0,1% roztworu epinefryny do 20 ml roztworu znieczulenia miejscowego. Najwyraźniej stosowanie takiej kombinacji jest uzasadnione przy jednoetapowej technice blokady zewnątrzoponowej, podczas gdy przy przedłużonej infuzji środka znieczulającego, technice dość popularnej w położnictwie, prawdopodobieństwo powikłań neurologicznych wzrasta wielokrotnie. Przy wykonywaniu blokad obwodowych dopuszczalne jest, w szczególności w praktyce stomatologicznej, stosowanie epinefryny w rozcieńczeniu 1:100 000.

Miejscowe środki znieczulające z grupy estrowej ulegają hydrolizie, tworząc kwas paraaminobenzoesowy, który jest antagonistą działania farmakologicznego sulfonamidów. Aminoestry mogą przedłużać działanie suksametonium, ponieważ są metabolizowane przez ten sam enzym. Leki antycholinesterazowe zwiększają toksyczność normalnych dawek prokainy, hamując jej hydrolizę. Metabolizm nowokainy jest również zmniejszony u pacjentów z wrodzoną patologią cholinesterazy osoczowej.

Ostrzeżenia

W większości przypadków reakcji toksycznych można uniknąć, przestrzegając następujących zasad:

• Nie rozpoczynaj znieczulenia bez podania tlenu za pomocą maski;
• Zawsze stosuj wyłącznie zalecane dawki;
• Zawsze wykonuj testy aspiracyjne przed wstrzyknięciem środka znieczulającego miejscowo przez igłę lub cewnik;
• zastosuj dawkę testową roztworu zawierającego epinefrynę. Jeśli igła lub cewnik znajdują się w świetle żyły, dawka testowa spowoduje szybki wzrost częstości akcji serca 30-45 sekund po wstrzyknięciu. Tachykardia szybko ustępuje, ale w tej sytuacji konieczne jest stałe monitorowanie EKG;
• jeśli zachodzi konieczność stosowania dużych objętości leków lub podawania ich dożylnie (np. w znieczuleniu regionalnym dożylnym), należy stosować leki o minimalnej toksyczności i zapewnić powolną dystrybucję leku w organizmie;
• Zawsze podawaj lek powoli (nie szybciej niż 10 ml/min) i utrzymuj kontakt słowny z pacjentem, który może natychmiast zgłosić minimalne objawy reakcji toksycznej.

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]