Zidovudin

Zydowudyna jest lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim. Należy do grupy inhibitorów odwrotnej transkryptazy nukleotydowej i nukleozydowej.

Wskazania Zidovudina

Wskazany w terapii skojarzonej z innymi lekami antyretrowirusowymi stosowanymi w terapii zakażenia HIV u dorosłych i dzieci.

Stosuje się go również w przypadku dodatniego wyniku testu na obecność wirusa HIV u kobiety w ciąży (powyżej 14. tygodnia) – w celu zapobiegania przeniesieniu patologii na płód oraz zapewnienia pierwotnej profilaktyki choroby u noworodka.

[ 1 ]

Formularz zwolnienia

Dostępne w kapsułkach 100 lub 250 mg. Opakowanie typu blister zawiera 10 kapsułek. Opakowanie zawiera 10 pasków (objętość kapsułek 100 mg) lub 4 paski (objętość kapsułek 250 mg).

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmakodynamika

Zydowudyna jest selektywnym inhibitorem procesów replikacji wirusowego DNA.

Po wniknięciu do komórki (zakażonej lub nieuszkodzonej), przy udziale takich elementów jak kinaza tymidynowa i kinaza tymidynowa, a także kinaza niespecyficzna, następuje proces fosforylacji, w wyniku którego powstają związki mono-, di- i trifosforanowe.

Substancja zydowudyna trifosforan jest substratem wirusowej odwrotnej transkryptazy. Pośrednio wpływa na powstawanie wirusowego DNA w obrębie macierzy nośnika DNA zydowudyny. Substancja ma podobieństwa w swojej strukturze do tymidyny trifosforanu, jest jego konkurentem do syntezy z enzymem. Składnik jest integrowany w łańcuch prowirusa wirusowego DNA, blokując tym samym jego dalszy wzrost. Zwiększa również liczbę komórek T4 i wzmacnia odpowiedź immunologiczną organizmu na procesy zakaźne.

Właściwości hamujące zydowudyny wobec odwrotnej transkryptazy HIV są około 100–300 razy większe niż jej właściwości hamujące wobec ludzkiej polimerazy DNA.

Badania in vitro wykazały, że zastosowanie kombinacji trzech leków będących analogami nukleozydów lub dwóch analogów nukleozydów łącznie z inhibitorem proteazy jest skuteczniejsze w hamowaniu właściwości cytopatycznych wywołanych przez HIV niż monoterapia lub kombinacja dwóch leków.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Farmakokinetyka

Substancja czynna jest dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego, a jej biodostępność wynosi 60-70%. Maksymalne stężenie w osoczu po zażyciu kapsułki 5 mg/kg co 4 godziny wynosi 1,9 μg/l. Lek potrzebuje 0,5-1,5 godziny, aby osiągnąć maksymalne stężenie w surowicy.

Substancja przechodzi przez BBB, a jej średnie wartości w płynie mózgowo-rdzeniowym wynoszą około 24% stężenia w osoczu. Przechodzi również przez łożysko i jest obserwowana we krwi płodowej i płynie owodniowym. Synteza z białkiem wynosi 30-38%.

Proces sprzęgania z kwasem glukuronowym zachodzi wewnątrz wątroby. Głównym produktem rozpadu jest 5-glukuronyloazydotymidyna, która jest wydalana przez nerki i nie ma właściwości przeciwwirusowych. Zydowudyna jest wydalana przez nerki - 30% substancji jest wydalane w postaci niezmienionej, a kolejne 50-80% jest wydalane w postaci glukuronidów.

Okres półtrwania substancji czynnej z surowicy, przy założeniu prawidłowej funkcji nerek, wynosi około 1 godziny (dla dorosłych), a w przypadku dysfunkcji nerek (przy wartości CC mniejszej niż 30 ml/minutę) wynosi 1,4-2,9 godziny. U dzieci w wieku 2 tygodni/13 lat okres ten wynosi około 1-1,8 godziny, a u nastolatków w wieku 13-14 lat około 3 godzin. U noworodków, których matki przyjmowały lek, okres ten wynosi około 13 godzin.

Lek nie kumuluje się w organizmie. U osób cierpiących na niewydolność wątroby lub marskość wątroby może wystąpić kumulacja z powodu zmniejszenia intensywności procesu syntezy z kwasem glukuronowym. U pacjentów z niewydolnością nerek mogą gromadzić się produkty rozpadu (sprzężone z kwasem glukuronowym), co zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia działania toksycznego.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Dawkowanie i administracja

Nadzór nad przebiegiem leczenia powinien sprawować lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV.

Dzieci o masie ciała 30+ kg, jak i dorośli, muszą przyjmować 500-600 mg (w 2 dawkach) leku na dobę. Lek należy łączyć z innymi lekami antyretrowirusowymi.

Aby zapewnić zastosowanie całej dawki leku, konieczne jest połknięcie kapsułki w całości, bez żucia lub otwierania. Jeśli pacjent nie jest w stanie połknąć całej kapsułki, można ją otworzyć, a następnie wymieszać zawartość z jedzeniem lub płynem (tę porcję należy spożyć/wypić natychmiast po otwarciu kapsułki).

W przypadku dzieci o masie ciała 21-30 kg dawkowanie wynosi 200 mg dwa razy na dobę (również w skojarzeniu z innymi lekami antyretrowirusowymi).

Dla dzieci o masie ciała 14-21 kg dawka wynosi 100 mg rano i 200 mg przed snem.

Dzieciom o masie ciała 8-14 kg przepisuje się dawkę 100 mg leku dwa razy na dobę.

Dzieciom o masie ciała poniżej 8 kg, które nie są w stanie połknąć całej kapsułki, przepisuje się lek w postaci roztworu doustnego.

Aby zapobiec przeniesieniu wirusa z matki na płód - dla kobiet w ciąży (powyżej 14 tygodni) dawka dobowa wynosi 500 mg (5 razy dziennie po 100 mg) leku doustnie (leczenie w tym trybie trwa do porodu). Podczas porodu Zydowudynę w postaci roztworu do infuzji podaje się w dawce 2 mg/kg przez 1 godzinę, a następnie w dawce 1 mg/kg/godzinę cały czas do momentu przecięcia pępowiny.

Noworodkom lek przepisuje się w postaci roztworu doustnego w ilości 2 mg/kg co 6 godzin (rozpoczyna się 12 godzin po urodzeniu i kontynuuje do ukończenia przez dziecko 6 tygodni życia). Jeśli doustne podanie leku jest niemożliwe, dziecku podaje się roztwór do infuzji dożylnej w ciągu pół godziny - 1,5 mg/kg co 6 godzin.

Jeśli planowane jest cesarskie cięcie, wlew należy rozpocząć 4 godziny przed operacją. Jeśli rozpocznie się pozorny poród, wlew leku należy przerwać.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Stosuj Zidovudina podczas ciąży

Wykazano, że lek ten może przenikać przez łożysko ludzkie. Ponieważ istnieją ograniczone informacje na temat stosowania zydowudyny u kobiet w ciąży, można ją przyjmować w okresie ciąży do 14. tygodnia wyłącznie w przypadku, gdy potencjalne korzyści dla kobiety przewyższają prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych u płodu.

Istnieją doniesienia o umiarkowanym, przejściowym wzroście poziomu mleczanu w surowicy. Może to być spowodowane dysfunkcją mitochondriów, która występuje u niemowląt i noworodków narażonych na inhibitory odwrotnej transkryptazy nukleozydowej w macicy lub przy urodzeniu. Nie ma jednak danych na temat znaczenia klinicznego tego odkrycia.

Istnieją również izolowane dane dotyczące opóźnień rozwojowych i różnych patologii neurologicznych. Jednakże związek między tymi zaburzeniami a działaniem inhibitorów odwrotnej transkryptazy nukleozydowej podczas rozwoju wewnątrzmacicznego lub w chwili urodzenia nie został ustalony. Informacje te nie mają wpływu na obecne zalecenia dotyczące stosowania leków antyretrowirusowych u kobiet w ciąży (w celu zapobiegania pionowej transmisji zakażenia HIV).

Przeciwwskazania

Do przeciwwskazań leku zalicza się:

• występowanie nadwrażliwości na zydowudynę lub inne składniki leku;
• nadmiernie niska liczba neutrofili (mniej niż 0,75 x 10 9/l) lub nieprawidłowo niski poziom hemoglobiny we krwi (mniej niż 7,5 g/dl lub 4,65 mmol/l);
• występowanie hiperbilirubinemii u noworodka, wymagającej dodatkowych metod leczenia, innych niż fototerapia, lub gdy poziom transaminazy wzrasta ponad 5-krotnie powyżej normy.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Skutki uboczne Zidovudina

W wyniku stosowania leku mogą wystąpić następujące działania niepożądane:

• układ sercowo-naczyniowy: bóle w klatce piersiowej, silne bicie serca i rozwój kardiomiopatii;
• narządy układu limfatycznego i krwiotwórczego: rozwój trombocytopenii, leukopenii, neutro- lub pancytopenii (z hipoplazją szpiku kostnego);
• narządy układu nerwowego: zawroty głowy z bólami głowy, uczucie senności lub przeciwnie, bezsenność, pogorszenie aktywności umysłowej, rozwój drgawek, parestezji lub drżenia. Ponadto pojawienie się halucynacji, dezorientacji, pobudzenia psychoruchowego i problemów z dykcją, rozwój encefalopatii lub ataksji, a także stan śpiączki;
• zaburzenia psychiczne: rozwój depresji lub lęku;
• narządy mostka z śródpiersiem i układ oddechowy: pojawienie się kaszlu lub duszności;
• Narządy układu pokarmowego: bóle brzucha, nudności, biegunka, wymioty i wzdęcia. Ponadto objawy dyspeptyczne, pigmentacja błony śluzowej jamy ustnej, problemy z połykaniem, zaburzenia kubków smakowych i rozwój zapalenia żołądka lub trzustki;
• ze strony układu pokarmowego: przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, rozwój żółtaczki, hiperbilirubinemii, zapalenia wątroby, a także zaburzenia czynności wątroby (np. znaczna hepatomegalia ze stłuszczeniem);
• ze strony układu moczowego: zwiększone stężenie kreatyniny i mocznika we krwi, a ponadto wzmożone oddawanie moczu;
• układ mięśniowo-szkieletowy i tkanki łącznej: rozwój miopatii lub bólów mięśniowych;
• procesy metaboliczne: rozwój anoreksji, kwasicy mleczanowej lub hiperlaktatemii, a ponadto gromadzenie/redystrybucja rezerw tłuszczu w organizmie;
• gruczoły piersiowe i narządy układu rozrodczego: rozwój ginekomastii;
• narządy układu odpornościowego, tkanka podskórna i skóra: objawy nietolerancji - świąd, wysypka, obrzęk naczynioruchowy, łysienie, przekrwienie i nadwrażliwość na światło, a także pokrzywka, obfite pocenie się, a także pigmentacja paznokci i skóry;
• inne: nasilone zmęczenie, uczucie złego samopoczucia, wystąpienie gorączki, dreszczy, astenii, a ponadto objawów grypopodobnych, a także pojawienie się ogólnego bólu.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Przedawkować

Nie ma specyficznych objawów przedawkowania leków – zwykle objawia się ono objawami reakcji niepożądanej (bóle głowy, silne zmęczenie, wymioty; czasami występują zmiany hematologiczne). Istnieją informacje o stosowaniu leków w nieznanych ilościach, w których poziom substancji czynnej we krwi przekroczył wymagane stężenia terapeutyczne 16+ razy, ale nie spowodowało to żadnych powikłań biochemicznych, medycznych ani hematologicznych.

W przypadku przedawkowania leków konieczne jest dokładne zbadanie pacjenta w celu rozpoznania ewentualnych objawów zatrucia i zalecenie odpowiedniego leczenia wspomagającego.

Zabiegi dializy otrzewnowej i hemodializy mają niewielki wpływ na wydalanie zydowudyny, zwiększają jednak wydalanie jej glukuronidowego produktu rozpadu.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Interakcje z innymi lekami

Wydalanie zydowudyny następuje głównie poprzez proces koniugacji w wątrobie, przekształcając ją w nieaktywny produkt degradacji glukuronidu. Aktywne składniki eliminowane poprzez metabolizm wątrobowy są zdolne do hamowania metabolizmu zydowudyny.

Brak danych na temat wpływu zydowudyny na właściwości farmakokinetyczne atowakwonu, należy jednak wziąć pod uwagę, że ten ostatni jest w stanie zmniejszyć tempo metabolizmu zydowudyny w stosunku do jej glukuronidowego produktu rozpadu (AUC składnika wzrasta o 33%, ale maksymalne stężenie glukuronidu w osoczu zmniejsza się o 19%). Przy dziennej dawce atowakwonu wynoszącej 500 lub 600 mg przyjmowanej przez okres 3 tygodni, w leczeniu ostrego zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis carinii, częstość występowania działań niepożądanych wzrasta indywidualnie. Wynika to ze zwiększonego stężenia zydowudyny w osoczu krwi. Przy długotrwałym cyklu leczenia atowakwonem konieczne jest ścisłe monitorowanie stanu pacjenta.

Klarytromycyna może zmniejszać wchłanianie zydowudyny, dlatego należy zachować 2-godzinną przerwę pomiędzy przyjmowaniem tych leków.

W połączeniu z lamiwudyną obserwuje się umiarkowany wzrost szczytowych stężeń zydowudyny (o 28%), ale nie ma istotnych zmian w wartościach AUC. Zydowudyna nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne lamiwudyny.

Istnieją informacje o obniżonym poziomie fenytoiny we krwi u poszczególnych pacjentów (w przypadku stosowania w skojarzeniu z zydowudyną), chociaż istnieją również informacje, że u jednego pacjenta wystąpiły wręcz podwyższone wartości. W związku z tym w przypadku jednoczesnego podawania tych leków konieczne jest ścisłe monitorowanie wartości fenytoiny.

W połączeniu z metadonem, kwasem walproinowym lub flukonazolem, AUC zydowudyny wzrasta wraz z odpowiednim spadkiem współczynnika klirensu. Ponieważ informacje są ograniczone, znaczenie kliniczne tego faktu jest nieznane. Pacjent powinien być ściśle monitorowany, aby szybko wykryć obecność objawów toksyczności zydowudyny.

Gdy zydowudyna jest stosowana jako część terapii skojarzonej na HIV, obserwowano zaostrzenie objawów niedokrwistości, co jest związane ze stosowaniem rybawiryny (chociaż dokładny mechanizm tego faktu jest nadal niejasny). W rezultacie nie zaleca się łączenia tych leków. Lekarz będzie musiał przepisać alternatywny analog do skojarzonego leczenia antyretrowirusowego (jeśli takie zostało już rozpoczęte) zamiast zydowudyny. Ten środek ostrożności jest szczególnie ważny dla osób z historią niedokrwistości spowodowanej przyjmowaniem zydowudyny.

Ograniczone dane wskazują, że probenecyd może wydłużyć okres półtrwania i AUC zydowudyny, a także może zmniejszyć glukuronidację. Wydalanie glukuronidu (i prawdopodobnie zydowudyny) przez nerki jest zmniejszone przez probenecyd.

Ograniczone dane wskazują, że skojarzenie z ryfampicyną zmniejsza AUC zydowudyny o około 48%±34%, jednak nie udało się ustalić znaczenia klinicznego tego faktu.

W przypadku stosowania w połączeniu ze stawudyną możliwe jest zahamowanie procesów fosforylacji tej substancji wewnątrz komórek. Z tego powodu nie zaleca się stosowania tych leków w połączeniu.

Inne interakcje: Wiele składników aktywnych (w tym morfina z kodeiną i metadonem, ketoprofen, aspiryna i naproksen z indometacyną, a także lorazepam, dapson, oksazepam, klofibrat i cymetydyna z izoprynozyną (i innymi lekami)) może wpływać na metabolizm zydowudyny poprzez konkurencyjne hamowanie glukuronidacji lub bezpośrednie hamowanie metabolizmu mikrosomalnego w wątrobie. Dlatego należy wziąć pod uwagę możliwy wpływ skojarzonego stosowania tych leków, zwłaszcza podczas przewlekłego leczenia.

Jednoczesne stosowanie (głównie w przypadkach ostrych) z lekami mielosupresyjnymi lub nefrotoksycznymi (na przykład dapsone, biseptol i ogólnoustrojowa pentamidyna, a także flucytozyna, interferon i amfoterycyna z winkrystyną, a także gancyklowir i doksorubicyna z winblastyną) może powodować nasilenie negatywnych właściwości zydowudyny. Jeśli leki te muszą być stosowane jednocześnie, wymagane jest dokładne monitorowanie czynności nerek i parametrów hematologicznych. W razie konieczności należy zmniejszyć dawkę obu leków lub jednego z nich.

Ponieważ pacjenci przyjmujący zydowudynę mogą rozwinąć zakażenia oportunistyczne, leki przeciwdrobnoustrojowe są czasami przepisywane profilaktycznie. Należą do nich pirymetamina, kotrimoksazol i acyklowir z pentamidyną (w postaci aerozolu). Ograniczone dane z badań klinicznych wskazują, że połączenie tych leków nie zwiększa częstości występowania działań niepożądanych zydowudyny.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Warunki przechowywania

Lek należy przechowywać w warunkach odpowiednich dla leków, niedostępnych dla dzieci. Temperatura nie może przekraczać 25 ^o C.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Okres przydatności do spożycia

Zydowudyna jest dozwolona do stosowania przez okres 2 lat od daty wprowadzenia leku na rynek.

[ 38 ]