Alexan

Alexan jest lekiem o charakterze przeciwnowotworowym, który wykazuje aktywność cytotoksyczną, wpływając na różne formy komórkowe na etapie stadium S.

Lek zawiera w swoim składzie pierwiastek taki jak cytarabina; Uczestniczy w wewnątrzkomórkowych procesach metabolicznych, w których tworzy terapeutycznie aktywną pochodną 5-trifosforanu cytarabiny (zwaną również ara-CTP).

Składnik cytarabiny jest podgrupą antymetabolitów, które są antagonistami pirymidyny.

Wskazania Alexana

Jest stosowany w celu uzyskania remisji i dalszego wsparcia u osób z białaczką nielimfoblastyczną w fazie aktywnej.

Ponadto przepisuje się go na białaczkę o innej postaci, w tym białaczkę mieloblastyczną w fazie przewlekłej (podczas kryzysu wybuchowego), a także fazę aktywną białaczki limfocytowej.

Możliwe jest zastosowanie do leczenia i zapobiegania zapaleniu opon mózgowych o charakterze białaczkowym (konieczne jest wstrzyknięcie środka dokanałowo) - podaje się monoterapię lub stosuje się schematy łączone.

Należy wziąć pod uwagę, że remisja uzyskana po podaniu cytarabiny jest krótka, jeśli procedury wspomagające nie są wykonywane.

W dużych porcjach lek jest przepisywany na białaczkę, na tle której istnieje wysokie prawdopodobieństwo powikłań, nawrót białaczki w fazie aktywnej i oporna na leczenie białaczka.

Może być podawany w połączeniu dla dzieci z NHL.

Cytarabina jest stosowana w leczeniu różnych postaci nowotworów; U niektórych pacjentów z guzami litymi zaobserwowano pozytywną reakcję.

[1]

Formularz zwolnienia

Składnik terapeutyczny jest uwalniany w postaci płynu do iniekcji i infuzji - wewnątrz szklanych butelek (ich pojemność dla 20 mg / ml wynosi 5 ml, a dla 50 mg / ml - 10, 20 lub 40 ml). Pudełko zawiera 1 taką butelkę.

Farmakodynamika

Efekt leku ma postać fazową - jego realizacja odbywa się wyłącznie na etapie S cyklu komórkowego. Zasada działania leku ara-CTP nie jest w pełni zdefiniowana; teoretycznie efekt cytotoksyczny rozwija się, gdy działanie polimerazy DNA jest spowolnione. Jednocześnie aktywność cytotoksyczna może być związana z włączeniem cytarabiny do cząsteczek DNA i RNA.

Podczas testów lek wykazywał działanie cytotoksyczne na określony zakres kultur komórek hodowlanych u ssaków.

[2]

Farmakokinetyka

Po spożyciu cytarabina nie wykazuje aktywności (ponieważ wykazuje niski stopień absorpcji i wysoką szybkość metabolizmu). W przypadku ciągłego wstrzyknięcia dożylnego do osocza powstają prawie stałe wskaźniki leku. Po wstrzyknięciach domięśniowych lub podskórnych wartości Cmax cytarabiny określa się po 20–60 minutach; w tym przypadku, po użyciu i / m i s / c, wskaźniki substancji są niższe niż te zarejestrowane po wstrzyknięciu i / v.

Pacjenci mają zauważalną osobistą zmienność wartości cytarabiny podczas stosowania tych samych porcji (niektóre testy pozwalają stwierdzić, że takie wahania mogą być czynnikiem prognostycznym skuteczności terapeutycznej - przy wyższych wartościach w osoczu prawdopodobieństwo remisji hematologicznej jest wyższe).

Po wstrzyknięciu dożylnym lek nie przechodzi dobrze przez BBB, dlatego powinien być stosowany dooponowo, gdy jest stosowany u osób z neuroleukemią.

Pod wpływem nukleotydazy aktywny składnik przekształca się w aktywny gatunek wewnątrz zdrowego szpiku kostnego, a także w komórki białaczkowe blastyczne. Aktywna pochodna podlega ponadto procesom metabolicznym z tworzeniem nieaktywnych składników (głównie w tkankach wątroby i, mniej, w krwi z tkankami). Stosunek kinazy deoksycytydyny do deaminazy cytydyny (uczestniczącej w metabolizmie cytarabiny) jest bardzo ważny, ponieważ pomaga zidentyfikować wrażliwość komórek na leki.

Około 13% substancji jest syntetyzowane z białkiem serwatki (w zakresie 0,005-1 mg / l).

W przypadku infuzji z dużą szybkością lek jest wydalany w 2 fazach z okresem półtrwania, który wynosi pierwsze 10 minut, a następnie 1-3 godziny. Około 80% podanej dawki leku jest wydalane w ciągu 24 godzin przez nerki (głównie w postaci pochodnych).

Termin półtrwania leku w fazie eliminacji z tkanek ośrodkowego układu nerwowego wynosi 3-3,5 godziny.

[3], [4], [5], [6], [7]

Dawkowanie i administracja

Leczenie odbywa się w szpitalu pod nadzorem onkologa, który wcześniej prowadził terapię podobnych chorób. Lek stosuje się w monoterapii lub w schematach skojarzonych.

Przed rozpoczęciem cyklu leczenia serce i wątroba są testowane, a dodatkowo badanie ilościowe krwi. Przed przepisaniem leku konieczne jest skorelowanie korzyści i prawdopodobieństwa ryzyka. Podczas cyklu leczenia codziennie przeprowadza się ilościowe badanie krwi, a jednocześnie zaleca się rejestrowanie wartości stężenia kwasu moczowego w surowicy (w przypadku hiperurykemii podejmuje się niezbędne środki wspomagające).

Przy stosowaniu leków należy starannie dobierać rozpuszczalniki (zwłaszcza do zastrzyków dokanałowych). Wraz z wprowadzeniem wysokich dawek nie można stosować rozpuszczalników zawierających konserwanty. Wymagane jest wstrzyknięcie soli fizjologicznej NaCl lub 5% glukozy.

W przypadku infuzji z dużą szybkością pacjenci raczej dobrze tolerują wysokie dawki Alexan, w porównaniu z niską szybkością infuzji (jest to spowodowane szybkimi procesami metabolicznymi i krótką ekspozycją w przypadku szybkiego wlewu). W kategoriach klinicznych nie znaleziono korzyści płynących z szybkiego zastosowania w porównaniu z powolnym.

Być może zastosowanie metody a / in (infuzja lub zastrzyk), ale także podawanie dooponowe lub s / c. Jeśli część n / k iniekcji wynosi 0,02-0,1 g / m ² w świetle wskazań.

Rozmiary dawek przy różnych naruszeniach.

Remisja w przypadku białaczki.

Aby uzyskać remisję w tym przypadku, należy zastosować leczenie przerywane lub długotrwałe.

W przypadku przedłużonego cyklu stosuje się metodę bolusa - 2 mg / kg dziennie (kurs 10-dniowy). Jeśli wynik (i efekt toksyczny) jest nieobecny, część można zwiększyć do 4 mg / kg dziennie - aż do uzyskania remisji lub wystąpienia objawów toksyczności.

W przypadku infuzji stosuje się 0,5-1,0 mg / kg leków na dobę (czas trwania infuzji wynosi maksymalnie 24 godziny). Po 10 dniach porcję można zwiększyć do 2 mg / kg; takie leczenie jest kontynuowane aż do wystąpienia remisji lub objawów toksycznych.

W przypadku cyklu nieciągłego podaje się 3-5 mg / kg leku dziennie metodą IV (5 dni). Następnie robią przerwę 2-9 dni i przeprowadzają nowy cykl. W takim schemacie leczenie przeprowadza się przed uzyskaniem remisji lub rozwojem toksyczności.

Szpik kostny zaczyna się regenerować około 7-64 dnia (średnio dzieje się to do 28 dnia). Ilość leku może wzrosnąć, jeśli nie ma efektu terapeutycznego i toksyczności. Czas trwania i częstotliwość cykli oblicza się w zależności od obrazu klinicznego i wartości czynnościowej czynności szpiku kostnego.

Po otrzymaniu remisji należy wykonać procedury konserwacyjne - 1-2 wstrzyknięcia v / v lub v / m na tydzień w 1-krotnych porcjach po 1 mg / kg.

Terapia NHL.

Dorośli używają różnych schematów z wprowadzeniem kilku różnych środków chemioterapeutycznych.

W przypadku dzieci stosowana jest również metoda łączona, która uwzględnia typ histologiczny i fazę guza. Tylko lekarz prowadzący może odebrać porcję.

Użyj dużych porcji.

Jeśli wymaga stosowania wysokich dawek, często podaje się w infuzji dożylnej 2-3 g / m ²  (czas trwania - 1-3 godziny), w odstępach 12 godzin. Cykl trwa 4-6 dni.

Dokanałowe podawanie leku.

W ten sposób lek jest stosowany w monoterapii lub w połączeniu z hydrokortyzonem i metotreksatem. Część jest wybierana, biorąc pod uwagę rodzaj choroby (należy wziąć pod uwagę, że w przypadku ogniskowego zniszczenia ośrodkowego układu nerwowego z powodu białaczki, dordzeniowe podawanie leku może być nieskuteczne, dlatego w takich sytuacjach zaleca się radioterapię).

W przypadku podawania dokanałowego typu zakres pomiarowy wynosi typowo w zakresie 5-75 pokojowe mg / m ²  (średnio 30 mg / m ² ). Konieczne jest zastosowanie Alexan 1 razy w ciągu 4 dni, aż do uzyskania normalnego poziomu CSF. Porcje dobierane są na podstawie efektu wcześniejszego leczenia, nasilenia objawów i tolerancji leków.

Gdy wydajność się poprawia, musisz kontynuować terapię. Gdy potrzeba rozcieńczenia leku do iniekcji dokanałowych, można stosować tylko solankę NaCl, nie zawierającą konserwantów.

Specjalne kategorie leczenia.

W przypadku problemów z aktywnością wydzielniczą nerek lub z pracą wątroby konieczne jest stosowanie leków z najwyższą ostrożnością. Oczekuje się większego prawdopodobieństwa toksyczności u tych pacjentów w terapii wysokodawkowej.

Osoby powyżej 65 roku życia muszą dokładnie monitorować ich funkcję krwi, ponieważ ich tolerancja na leki jest osłabiona. W razie potrzeby przydzielono im środki wspierające, a terapia dużymi fragmentami jest dozwolona tylko po ocenie wszystkich możliwych zagrożeń.

[14], [15], [16]

Stosuj Alexana podczas ciąży

Jeśli Alexan ma być stosowany w pierwszym trymestrze ciąży, należy wziąć pod uwagę ryzyko powikłań u płodu oraz ocenić możliwość leczenia i utrzymania aktualnej ciąży.

Prawdopodobieństwo negatywnego wpływu na płód występuje w drugim i trzecim trymestrze, ale w określonych okresach jest mniej intensywne niż w pierwszym trymestrze.

Istnieją informacje na temat narodzin zdrowych dzieci u pacjentów, którzy stosowali lek w czasie ciąży, ale takie noworodki potrzebują stałego nadzoru medycznego.

Zarówno kobiety, jak i mężczyźni w trakcie leczenia, jak również przez sześć miesięcy po jego zakończeniu, muszą stosować wysoce skuteczne środki antykoncepcyjne.

Podczas stosowania cytarabiny (szczególnie w połączeniu ze środkami o charakterze alkilującym) istnieje możliwość zahamowania gruczołów płciowych i wystąpienia braku miesiączki i azoospermii.

Nie przeprowadzono badań leku u kobiet w ciąży, ale dla poszczególnych zwierząt cytarabina jest teratogenna.

Podczas testów zaobserwowano narodziny zdrowych dzieci, które monitorowano przed siódmą rocznicą (większość z nich nie miała żadnych chorób, ale jedno z dzieci zmarło z powodu zapalenia żołądka i jelit po 80 dniach od momentu urodzenia, a ponadto niektóre inne miały choroby).

Teoretycznie, przy ogólnoustrojowym stosowaniu leku w pierwszym trymestrze ciąży, defekty mogą pojawić się w dystalnych strefach kończyn wraz z ich deformacją, a ponadto dochodzi do deformacji uszu. Wraz z tym podawanie cytarabiny kobietom w ciąży może powodować niedokrwistość, trombocyto-, pancyto- lub leukopenię, a także eozynofilię, gorączkę, posocznicę, zmiany wartości EBV, zwiększenie IgM i śmierć noworodka w fazie noworodkowej.

Nie ma informacji dotyczących wskaźników leków w mleku matki. W związku z koniecznością korzystania z Alexana należy przerwać karmienie piersią w czasie leczenia.

[8], [9], [10], [11], [12]

Przeciwwskazania

Alexan nie powinien być stosowany u osób, które niedawno stosowały leki mielosupresyjne w leczeniu (z wyjątkiem sytuacji, w których podanie leku jest konieczne do ratowania życia)

Główne przeciwwskazania:

• małopłytkowość lub leukopenia, a także niedokrwistość z nienowotworową etiologią (aplazja szpiku kostnego), z wyjątkiem sytuacji, w których leki są podawane zgodnie ze ścisłymi wskazaniami;
• nadwrażliwość związana z cytarabiną;
• infekcje w fazie aktywnej i ostre.

Ostrożność w stosowaniu leku jest wymagana w takich sytuacjach:

• upośledzona czynność wątroby lub nerek (ponieważ zwiększa prawdopodobieństwo neurotoksyczności);
• wysoki odsetek komórek blastycznych lub dużego nowotworu (ze względu na wysokie prawdopodobieństwo hiperurykemii);
• obecność wrzodów (konieczne jest ciągłe monitorowanie przebiegu choroby w celu szybkiego wykrycia rozwoju krwawienia).

Nie wolno podawać żywych szczepionek pacjentowi leczonemu Alexanem. Zabronione jest również prowadzenie samochodu podczas leczenia.

[13]

Skutki uboczne Alexana

Nasilenie objawów negatywnych i toksyczność związana z cytarabiną zależy od wielkości porcji. Często u pacjentów leczonych lekami występuje zahamowanie czynności układu krwiotwórczego i negatywne objawy związane z pracą przewodu pokarmowego.

Wprowadzenie dawek terapeutycznych może wywołać piegi, zapalenie trzustki, objawy miejscowe i wysypki naskórka. Przy złożonym leczeniu obserwowano pojawienie się zapalenia okrężnicy (z wykryciem utajonej krwi) i zapalenia otrzewnej.

Ponadto możesz spodziewać się pojawienia się takich efektów ubocznych:

• infekcje zakaźne lub inwazyjne: zapalenie płuc, posocznica lub flegma w miejscu wstrzyknięcia, z różną lokalizacją zmiany, wywołane działaniem wirusów, bakterii, saprofitów i pasożytów z grzybami (zakażenia są związane z osłabieniem układu odpornościowego podczas leczenia i mogą mieć zarówno słabą intensywność, jak i potencjalnie śmiertelne niebezpieczeństwo );
• zaburzenia krwi: trombocyto-, granulocyto-, leuko- lub retikulocytopenia, a oprócz niedokrwistości, krwawienia i megaloblastozy;
• Zaburzenia CAS: zapalenie osierdzia, arytmia, ból w okolicy mostka i kardiomiopatia;
• Zmiany w CNS: zapalenie nerwów, zawroty głowy lub bóle głowy. Zastosowanie dużych porcji może prowadzić do dysfunkcji móżdżku i mózgu, w której występuje splątanie, polineuropatia, oczopląs i drgawki. Po podaniu dokanałowym może wystąpić kwadri- lub paraplegia, a także leukoencefalopatia o martwiczym charakterze. Prawdopodobieństwo neurotoksyczności jest większe w przypadku stosowania dokanałowego, a ponadto w połączeniu z schematami neurotoksycznymi i dużymi porcjami cytarabiny;
• problemy z funkcją widzenia: krwotoczny typ zapalenia spojówek (palenie się i ból w okolicy oka, światłowstręt, utrata wzroku i łzawienie) i zapalenie rogówki. W przypadku podawania dokanałowego może wystąpić utrata wzroku. Aby zapobiec zapaleniu spojówek o charakterze krwotocznym, należy stosować miejscowe kortykosteroidy;
• zaburzenia oddechowe: RDS (nagłe), zapalenie płuc, obrzęk płuc, duszność, ból gardła i śródmiąższowe zapalenie płuc;
• zmiany żołądkowo-jelitowe: utrata apetytu, owrzodzenia jamy ustnej lub przełyku, stan zapalny, który dotyczy błon śluzowych, zapalenie jamy ustnej, nudności, biegunka, owrzodzenia odbytnicy, wymioty, ból w podbrzuszu i dysfagia. W tym samym czasie może wystąpić martwicze zapalenie jelita grubego, zapalenie przełyku, perforacja przewodu pokarmowego, torbielowata pneumatoza, zapalenie otrzewnej i wymioty przy podawaniu płynu leczniczego;
• zaburzenia procesu moczowego: zatrzymanie moczu lub upośledzenie, a ponadto niewydolność nerek;
• warstwa podskórna i naskórek: rumień, owrzodzenia, pęcherzowe zapalenie skóry, pokrzywka, zapalenie naczyń, pieczenie i ból w okolicy stóp z dłońmi, łysienie, przebarwienia i zewnątrzwydzielniczy rodzaj neutrofilowego zapalenia stawów;
• problemy z układem wątrobowo-żółciowym: zaburzenia czynności wątroby, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i żółtaczka;
• inne objawy: rabdomioliza, hiperurykemia, bóle stawów, hipertermia, ból mostka lub mięśni, a także zakrzepowe zapalenie żył w miejscu wstrzyknięcia;
• objawy alergiczne: obrzęk naczynioruchowy lub anafilaksja.

Wśród skutków ubocznych leków jest także zmniejszenie liczby granulocytów i płytek krwi w jądrach wielopostaciowych. W przypadku znacznego ich zmniejszenia leczenie należy zawiesić lub całkowicie przerwać.

U mężczyzn Alexan może wywołać nieuleczalną niepłodność, dlatego przed rozpoczęciem leczenia konieczna jest kriokonserwacja nasienia.

Rozwój zespołu cytarabiny.

Kiedy takie naruszenie występuje, ból, wpływający na mięśnie i kości, osłabienie, hipertermię, zapalenie spojówek i wysypkę makulopochodną. Rozwój zespołu może wystąpić po 6-12 godzinach od momentu wstrzyknięcia. Często eliminacja zespołu odbywa się za pomocą kortykosteroidów. Wraz z poprawą stanu, leczenie jest kontynuowane przy użyciu kombinacji leków i GCS, a przy braku wyniku lek jest całkowicie anulowany.

Specjalne objawy z wprowadzeniem dużych porcji leków:

• zmiany krwi: rozwój pancytopenii (także ciężkiej);
• naruszenia przewodu pokarmowego: ropień wątroby, perforacja jelit, martwica, której towarzyszy blokada jelit, zapalenie otrzewnej, choroba wątroby z hiperbilirubinemią i zakrzepica żył wątrobowych;
• zaburzenia aktywności wzrokowej: działanie toksyczne na rogówkę;
• problemy z czynnością układu sercowo-naczyniowego: zgon z powodu kardiomiopatii;
• objawy ogólnoustrojowe: oczopląs, ataksja, drżenie, zaburzenia koncentracji, dyzartria i śpiączka.

Przedawkować

W przypadku przedawkowania leków, aktywność szpiku kostnego jest tłumiona, co powoduje silne krwawienie, uszkodzenia neurotoksyczne i teoretycznie śmiertelne zakażenia.

Dożylne infuzje 12 (czas trwania: 60 minut), w odstępach 12-godzinnych, w części 1-krotnej 4,5 g / m ² spowodowane nieuleczalną i śmiertelną OUN.

W przypadku zatrucia należy przerwać leczenie i zastosować procedury wspomagające (w tym przetoczenie krwi pełnej lub masy płytek krwi, a tym samym wdrożenie terapii antybiotykowej).

W przypadku niezamierzonego przedawkowania podczas podawania dokanałowego, wykonuje się drenaż płynu mózgowo-rdzeniowego, po czym następuje wymiana izotonicznego NaCl.

Hemodializa może zmniejszać wartości cytarabiny w surowicy, ale nie ma dostępnych informacji na temat wydajności dializy podczas zatrucia cytarabiną.

Cytarabina nie ma antidotum.

[17]

Interakcje z innymi lekami

Cytarabina jest w stanie zwiększyć cytotoksyczną i immunosupresyjną aktywność mielosupresorów i leków onkolitycznych, a także tę radioterapię połączonymi procedurami. Kompleksowe leczenie może wymagać zmian dawkowania leków.

Lek znacząco osłabia skuteczność pierwiastka 5-fluorocytozyny. Połącz te leki nie mogą.

Alexan prowadzi do zmiany wartości digoksyny w osoczu, ale nie wpływa na jej poziom. Podczas stosowania cytarabiny zaleca się przejście na digitoksynę.

W testach in vitro lek zmniejsza działanie gentamycyny podczas zakażeń zapaleniem płuc wywołanym przez Klebsiella. W przypadku takich zmian i konieczności stosowania cytarabiny należy rozważyć możliwość zmiany terapii antybiotykowej.

Lek zmniejsza działanie flucytozyny.

Lek osłabia odpowiedź immunologiczną, która teoretycznie może wywołać śmiertelne zakażenia w przypadku szczepienia żywymi szczepionkami. Podczas stosowania cytarabiny dopuszcza się podawanie wyłącznie szczepionek inaktywowanych, ale należy pamiętać, że ich skuteczność jest osłabiona.

Nie można połączyć leku z innymi roztworami (z wyjątkiem substancji infuzyjnych, które są oferowane jako rozpuszczalniki).

Fizyczną niezgodność obserwuje się dla takich środków jak oksacylina, naftsilina, insulina z 5-fluorouracylem, heparyna, bursztynian sodu metyloprednizolon i metotreksat z benzylopenicyliną.

[18], [19], [20], [21]

Warunki przechowywania

Alexan musi być przechowywany w temperaturze nie przekraczającej 25 ° C

Okres przydatności do spożycia

Alexan może być użyty w ciągu 2 lat od daty produkcji leku.

W przypadku stosowania rozpuszczalnika (5% glukozy lub izotonicznego NaCl), stabilność leku utrzymuje się przez 4 dni (przy szybkości 2–8 ° C) lub 24 godziny (przy wartościach 10–25 ° C).

Ciecz zachowuje czystość mikrobiologiczną w ciągu 24 godzin (temperatura 2-8 ° C) lub 12 godzin (temperatura 10-25 ° C).

Aplikacja dla dzieci

Jeśli chodzi o bezpieczeństwo wprowadzenia leku w pediatrii, dokładne informacje nie są dostępne. Istnieją informacje o pojawieniu się charakteru mielocytowego u dzieci z białaczką, którym podawano leki w połączeniu, opóźniając paraliż wstępujący w postaci progresywnej, powodując śmierć.

Analogi

Analogi leków to leki Tsitarabin i Cytosar z cytestadyną.

[22], [23], [24], [25]