Zaburzenie afektywne dwubiegunowe - leczenie

Leczenie choroby afektywnej dwubiegunowej odbywa się głównie za pomocą leków stabilizujących nastrój, takich jak lit, karbamazepina lub kwas walproinowy.

Ale czasami uciekają się do stosunkowo nowych leków: olanzapiny, risperidonu, lamotryginy, gabapentyny, antagonistów wapnia. W leczeniu wyróżnia się kilka okresów: okres „ostrej” stabilizacji, który polega na zatrzymaniu epizodu maniakalnego, czasami za pomocą kilku leków; okres stabilizacji i okres długotrwałej terapii zapobiegawczej w celu zapobiegania nowym epizodom.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Preparaty litu

Lit ma długą historię zastosowań medycznych i był testowany z różnym powodzeniem w przypadku wielu schorzeń. Na początku lat 1900. lit był często dodawany do popularnych dostępnych bez recepty leków „na wszystko”. Preparaty zawierające lit były zalecane w przypadku schorzeń od zwykłego złego samopoczucia po wszelkiego rodzaju „dysfunkcje układu nerwowego”. Lit był również stosowany w leczeniu dny moczanowej, a w latach 40. XX wieku był nawet stosowany jako substytut soli. W 1949 roku Cade z powodzeniem zastosował lit w leczeniu schorzenia, które nazwał „pobudzeniem psychotycznym”. To odkrycie mogło zrewolucjonizować leczenie choroby afektywnej dwubiegunowej, która w tamtym czasie nie miała praktycznie żadnego leczenia. Jednak dopiero w 1970 roku FDA zatwierdziła lit do stosowania w leczeniu ostrej manii. Liczne badania z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, wykazały, że lit jest skuteczny u 70-80% pacjentów z ostrą manią. Jednak w ostatnich badaniach wykazano, że lit jest mniej skuteczny, co może być wyjaśnione wyższym odsetkiem pacjentów opornych na terapię lub mających mieszaną manię, u których monoterapia litem jest mniej skuteczna. Niemniej jednak lit pozostaje najlepiej zbadanym lekiem z grupy leków normotymicznych.

Lit jest stosowany w chorobie afektywnej dwubiegunowej i jako środek zapobiegawczy. Jak wykazały badania kontrolowane placebo, przy długotrwałej terapii preparatami litu liczba i intensywność epizodów afektywnych zmniejszyła się u około 70% pacjentów. Około 50% pacjentów, którzy nagle przestali przyjmować lit w celach profilaktycznych, doświadcza nawrotu w ciągu 5 miesięcy. Przy bardziej stopniowym odstawieniu litu wskaźnik nawrotu zmniejsza się z 94% (w okresie 5 lat) do 53%.

Niektóre indywidualne cechy pacjentów pozwalają nam przewidzieć działanie litu. Na przykład w klasycznej („czystej”) manii skuteczność litu jest znacznie wyższa niż w manii mieszanej lub dysforycznej. Z drugiej strony, lit jest mniej skuteczny w obecności krótkich (szybkich) cykli. Preparaty litu powodują poprawę u 60% pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową, którzy nie mają krótkich cykli, i tylko u 18-25% pacjentów z takimi cyklami. Jednoczesne nadużywanie substancji psychotropowych przewiduje niską skuteczność litu, ale jeśli leki były nieskuteczne w przeszłości, nie oznacza to, że ponowna próba ich użycia będzie nieskuteczna.

Chociaż lit ma jeden z najniższych wskaźników terapeutycznych wśród innych leków psychotropowych, jest z powodzeniem stosowany przez wielu pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową. Terapeutyczne stężenie litu w osoczu wynosi zwykle 0,6-1,2 mEq/l, chociaż młodsi pacjenci czasami wymagają wyższych stężeń, a starsi - niższych. Najczęstsze działania niepożądane litu to pragnienie, wielomocz, utrata pamięci, drżenie, przyrost masy ciała, senność, zmęczenie i biegunka. Następujące działania niepożądane są najczęściej powodem przerwania stosowania leku (w kolejności malejącej częstości): utrata pamięci, przyrost masy ciała, drżenie i utrata koordynacji, wielomocz, senność i zmęczenie. Drżenie spowodowane litem może być nasilone przez kofeinę, o czym należy poinformować pacjenta. Drżenie jest zwykle dobrze łagodzone przez beta-blokery. Lit może powodować działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego (takie jak nudności lub luźne stolce) i może zaostrzyć łuszczycę lub trądzik. Ponadto lit często powoduje łagodną granulocytozę. Podczas leczenia litem może dojść do upośledzenia funkcji tarczycy, przy czym w 5% przypadków rozwija się klinicznie widoczna niedoczynność tarczycy, a w 30% przypadków podwyższony poziom TSH. U 15–30% pacjentów obserwuje się podwyższone miana autoprzeciwciał przeciwtarczycowych. Podczas leczenia litem może również rozwinąć się nadczynność przytarczyc, ale znacznie rzadziej niż niedoczynność tarczycy.

Lit zmniejsza wchłanianie zwrotne wody w kanalikach dystalnych i przewodach zbiorczych, co prowadzi do upośledzenia funkcji koncentracji nerek i rozwoju poliurii. To z kolei powoduje polidypsję i (jeśli pacjenci piją napoje gazowane lub soki zawierające cukier) przyrost masy ciała. Nie ma jednak przekonujących dowodów na to, że lit w dawkach terapeutycznych powoduje nieodwracalną dysfunkcję nerek.

Działanie litu na serce powoduje spłaszczenie i odwrócenie fali T, bradykardię i wydłużenie okresu repolaryzacji węzła zatokowego. Ponieważ obecnie istnieją inne środki normotymiczne, które powodują mniej skutków ubocznych ze strony układu sercowo-naczyniowego, pacjenci z bradykardią zatokową lub osłabieniem węzła zatokowego powinni powstrzymać się od stosowania preparatów litu lub stosować je ze szczególną ostrożnością.

Oprócz standardowych preparatów litu (np. escalite, litonat, lithotabs), obecnie produkowane są formy dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu (np. escalite CR) lub o powolnym uwalnianiu (lithobid). Preparaty te zawierają węglan litu. Jednak cytrynian litu jest również produkowany w postaci syropu (cibalite S). W tym przypadku 300 mg węglanu litu lub 5 ml cytrynianu litu zawiera 8 mEq litu. Lit wchłania się całkowicie po podaniu doustnym, jego maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po 1-1,5 godziny (przy stosowaniu standardowego preparatu) lub po 4-4,5 godziny (przy stosowaniu form o kontrolowanym uwalnianiu i o powolnym uwalnianiu). Lit jest wydalany głównie przez nerki. Okres półeliminacji wynosi 18-24 godziny.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne mogą zwiększać stężenie litu w osoczu, z wyjątkiem aspiryny i sulindaku. Diuretyki i inhibitory konwertazy angiotensyny mogą również zwiększać stężenie litu w surowicy poprzez zwiększenie wydalania sodu przez nerki, a tym samym zmniejszenie wydalania litu.

Zastosowanie preparatów litu w ostrej manii

Lit jest nadal szeroko stosowany w leczeniu manii, ale ponieważ jego działanie zaczyna działać dopiero po 5-10 dniach, często konieczna jest dodatkowa terapia. Przed przepisaniem litu konieczne jest wykonanie EKG, badań czynności nerek i tarczycy. Kobiety z prawidłową funkcją rozrodczą powinny również wykonać test ciążowy, ponieważ lit ma działanie teratogenne. Terapia litem jest zwykle rozpoczynana od dawki 600-1200 mg/dobę, podzielonej na kilka dawek. Terapeutyczne poziomy litu w osoczu (0,8-1,2 mEq/l) są osiągane u większości pacjentów przy dawce 1200-1800 mg/dobę. Poziomy litu są mierzone co 4-5 dni podczas miareczkowania. Opracowano różne metody określania dawki litu potrzebnej do osiągnięcia terapeutycznych poziomów w surowicy. Według jednej z nich stężenie litu w surowicy jest mierzone 24 godziny po rozpoczęciu terapii, według innej - po 12, 24 i 36 godzinach. Według trzeciego, konieczne jest pobranie dwóch próbek krwi, próbki moczu 4 godziny po rozpoczęciu terapii i oszacowanie klirensu kreatyniny. Pomimo różnorodności metod, wielu lekarzy nadal dobiera dawkę empirycznie, biorąc pod uwagę terapeutyczne i uboczne skutki. Stężenie leku w surowicy szacuje się zazwyczaj 12 godzin po ostatniej dawce. Jeśli stan pacjenta pozostaje stabilny na tle długotrwałej terapii litem, wówczas stężenie litu, a także funkcje nerek i tarczycy, zwykle sprawdza się raz na 6-12 miesięcy. 1 tabletka eskalitu, lithonatu, litotabsu i litobide zawiera 300 mg leku, jedna tabletka eskalitu CR - 450 mg; 5 ml płynnego leku cibalit-S odpowiada 300 mg węglanu litu.

Toksyczne działanie litu może wystąpić w stężeniach, które są zwykle uważane za terapeutyczne, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. Pierwszymi objawami zatrucia są ataksja, drżenie i dyzartria. Zwiększone stężenie litu może powodować poważniejsze konsekwencje: zmiany lub depresję świadomości, w tym śpiączkę, drżenie pęczkowe, mioklonie; możliwa jest również śmierć. Czynniki ryzyka zatrucia, które przyczyniają się do wzrostu stężenia litu w surowicy, obejmują przyjmowanie dużej dawki, zmniejszony klirens (z uszkodzeniem nerek, interakcją z innymi lekami, dietą niskosolną) i zmniejszenie objętości dystrybucji (odwodnienie). Czynniki, które zwiększają podatność organizmu na toksyczne działanie litu, obejmują podeszły wiek, choroby somatyczne lub neurologiczne. W przypadku łagodnych efektów toksycznych leczenie polega na przerwaniu przyjmowania leku i zapewnieniu odpowiedniego nawodnienia. W cięższych przypadkach stosuje się wymuszoną diurezę w celu usunięcia litu, a w przypadkach zagrażających życiu hemodializę. Jeśli podejrzewa się przedawkowanie litu, należy oznaczyć jego poziom w osoczu co najmniej dwa razy w odstępach co najmniej 4 godzin, a drugi pomiar powinien być niższy od pierwszego. Jednak podczas przyjmowania leku antycholinergicznego, ze względu na hamowanie motoryki przewodu pokarmowego, wchłanianie litu może być spowolnione, więc stężenie osiąga szczyt z pewnym opóźnieniem.

Wcześniej uważano, że przyjmowanie litu w czasie ciąży znacznie zwiększa ryzyko wystąpienia anomalii Ebsteina u płodu. Jednak ostatnie badania wykazały, że ryzyko to jest niższe niż wcześniej sądzono. Przed przepisaniem jakiegokolwiek leku psychotropowego w czasie ciąży należy dokładnie rozważyć możliwe korzyści i ryzyko. Należy zauważyć, że lit w czasie ciąży wydaje się być bezpieczniejszy dla płodu niż karbamazepina lub kwas walproinowy. Dawka litu jest zwykle zwiększana w czasie ciąży ze względu na zwiększoną objętość dystrybucji. Ponieważ poród wiąże się ze znacznymi wahaniami objętości płynów, konieczne są odpowiednie dostosowania dawki. Wielu lekarzy przepisuje profilaktyczne leczenie litem pacjentkom w ciąży z chorobą afektywną dwubiegunową na krótko przed planowanym porodem, ponieważ ryzyko nawrotu jest wysokie w okresie poporodowym.

Kwas walproinowy

Wiele leków przeciwpadaczkowych okazało się skutecznych w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej, w tym kwas walproinowy (Depakote), karbamazepina (Tegretol), lamotrygina (Lamictal), gabapentyna (Neurontin) i klonazepam. Kwas walproinowy jest obecnie zatwierdzony przez FDA do stosowania w leczeniu ostrej manii w chorobie afektywnej dwubiegunowej. Zanim Meunier odkrył jego właściwości przeciwpadaczkowe, kwas walproinowy był stosowany jako rozpuszczalnik leków. Trzy lata później, w 1966 roku, Lambert po raz pierwszy zgłosił jego skuteczność w chorobie afektywnej dwubiegunowej. Najczęściej stosowanym lekiem w Stanach Zjednoczonych w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej jest diwalproeks sodu (Depakote), który zawiera walproinian sodu i kwas walproinowy w stosunku 1:1. Lek jest zamknięty w otoczce dojelitowej. Kwas walproinowy jest również dostępny w czystej postaci (depakine), ale lek ten częściej powoduje działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego niż diwalproeks sodu.

Kwas walproinowy wchłania się niemal całkowicie po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie osiągane jest po 1-4 godzinach od przyjęcia kwasu walproinowego i około 3-4 godzinach od przyjęcia diwalproeksu sodu. W przypadku stosowania kapsułek diwalproeksu sodu z małymi cząsteczkami zamkniętymi w otoczce („posypki”), stężenie osiąga szczyt po około 1,5 godziny. Spożycie pokarmu również opóźnia wchłanianie kwasu walproinowego. Przy stężeniu w surowicy wynoszącym 40 μg/ml, 90% kwasu walproinowego wiąże się z białkami osocza, podczas gdy przy stężeniu 130 μg/ml, tylko 82% substancji wiąże się z białkami osocza. Wiązanie kwasu walproinowego z białkami jest zmniejszone u osób z przewlekłą chorobą wątroby, chorobami nerek i u osób starszych. Niektóre leki (np. aspiryna) mogą wypierać kwas walproinowy z wiązania z białkami. Ponieważ lek jest metabolizowany głównie w wątrobie, w przypadku uszkodzenia wątroby eliminacja kwasu walproinowego jest ograniczona, co wymaga zmniejszenia dawkowania. Okres półtrwania kwasu walproinowego wynosi od 6 do 16 godzin. Działanie terapeutyczne kwasu walproinowego wiąże się z różnymi mechanizmami, w tym zwiększoną transmisją GABA-ergiczną, zmianami prądu jonowego w kanałach sodowych lub potasowych błon neuronalnych, zmniejszonym krążeniem dopaminy i zmniejszonym prądem jonowym przez kanały związane z receptorami glutaminianu NMDA.

Badania kontrolowane wykazały, że kwas walproinowy jest lepszy od placebo i nie gorszy od litu w ostrej manii. 3-tygodniowe, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie wykazało skuteczność kwasu walproinowego u pacjentów z ostrą manią, którzy nie reagowali na lit lub źle go tolerowali. Podobne wyniki uzyskano w innym podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu porównującym skuteczność kwasu walproinowego i litu. W tym badaniu hospitalizowanym pacjentom z zaburzeniem maniakalnym (zgodnie z kryteriami diagnostycznymi badań) przepisano placebo, kwas walproinowy (dawka początkowa 250 mg, następnie zwiększona do 2500 mg/dobę) lub węglan litu. W 7., 14. i 21. dniu badania średnia dawka kwasu walproinowego wynosiła odpowiednio 1116, 1683 i 2006 mg/dobę, a dawka litu wynosiła 1312, 1869 i 1984 mg/dobę. Wyniki wykazały, że kwas walproinowy jest skuteczniejszy od placebo i porównywalny z litem.

Aby osiągnąć szybszy efekt w ostrej manii, leczenie można rozpocząć od dawki nasycającej (nasycającej) 20 mg/kg. W niewielkim badaniu otwartym stwierdzono, że ta technika doprowadziła do znacznej poprawy u 53% pacjentów z dobrą tolerancją. Dzięki tej technice efekt występuje tak szybko, jak w przypadku haloperidolu. Szybka reakcja umożliwia stosowanie tego samego leku zarówno w leczeniu ostrym, jak i profilaktycznym.

Nie przeprowadzono jeszcze prospektywnych badań kontrolowanych placebo nad skutecznością kwasu walproinowego w profilaktycznym leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej. Wyniki otwartych badań wskazują, że walproinian jest skuteczny w leczeniu długoterminowym i zmniejsza liczbę i intensywność epizodów afektywnych. W prospektywnym badaniu otwartym, które objęło 101 pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową typu I lub II, którzy mieli krótkie cykle, kwas walproinowy był skuteczny w 87% przypadków, zarówno w leczeniu ostrych stanów maniakalnych i mieszanych, jak i w terapii profilaktycznej. Podobnie jak wiele innych leków normotymicznych, kwas walproinowy jest skuteczniejszy w zapobieganiu epizodom maniakalnym i mieszanym niż epizodom depresyjnym. Zgodnie z wynikami czterech otwartych badań, tylko 58 z 195 (30%) pacjentów z epizodem depresyjnym doświadczyło znaczącej poprawy podczas terapii kwasem walproinowym.

Kwas walproinowy ma przewagę nad litem w leczeniu pacjentów z krótkimi cyklami, manią mieszaną lub dysforyczną i manią wtórną. Nadal niejasne jest, czy istnieje różnica w skuteczności między kwasem walproinowym a litem w leczeniu pacjentów z „czystą” manią i tymi z długimi cyklami.

Kwas walproinowy jest na ogół dobrze tolerowany. Najczęstsze działania niepożądane to zaburzenia żołądkowo-jelitowe, nieznaczny wzrost poziomu aminotransferaz wątrobowych i zaburzenia neurologiczne, takie jak drżenie lub sedacja. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe mogą obejmować nudności, wymioty, niestrawność, anoreksję i biegunkę. Te działania niepożądane są zwykle bardziej widoczne na początku leczenia i zmniejszają się z czasem. Działania niepożądane żołądkowo-jelitowe można zmniejszyć, stosując specjalne kapsułki diwalproeksu sodu, a także przepisując krótkoterminowe blokery receptora histaminowego H2 lub cisapryd (propulsid). Większość lekarzy nie podejmuje żadnych innych środków, gdy poziom aminotransferaz wzrasta 2-3 razy powyżej normy, z wyjątkiem zmniejszenia dawki i tylko w uzasadnionych klinicznie przypadkach. Przejściowa trombocytopenia, która może skutkować wydłużeniem czasu krwawienia oraz rozwojem wybroczyn i siniaków, jest czasami obserwowana w przypadku kwasu walproinowego. U pacjentów może również wystąpić zwiększony apetyt i przyrost masy ciała. Niewydolność wątroby zgłaszano również w przypadku kwasu walproinowego, ale to powikłanie występuje głównie u dzieci poniżej 2 roku życia z padaczką. Stosowanie kwasu walproinowego w pierwszym trymestrze ciąży powoduje wady cewy nerwowej w 1-1,5% przypadków. Wrodzone wady serca zgłaszano również u dzieci, których matki przyjmowały kwas walproinowy w czasie ciąży. Jednak większość tych raportów uzyskano głównie z badań kobiet z padaczką, a ta grupa ma wyższą częstość występowania wad wrodzonych niż populacja ogólna.

Możliwa jest interakcja kwasu walproinowego z lekami, które intensywnie wiążą się z białkami osocza. Ponadto kwas walproinowy może wchodzić w interakcje z lekami wpływającymi na krzepnięcie krwi. W przeciwieństwie do wielu innych leków przeciwdrgawkowych, walproinian nie jest induktorem enzymów mikrosomalnych wątroby, chociaż może hamować metabolizm innych leków.

Kwas walproinowy jest dostępny w różnych formach i dawkach. Jedna kapsułka diwalproeksu sodu, składająca się z małych cząstek w otoczce (depakote-sprinkles), zawiera 125 mg substancji czynnej, kapsułki diwalproeksu sodu o opóźnionym uwalnianiu (depakote) - 125, 250 i 500 mg. Kwas walproinowy (depakine) jest dostępny w kapsułkach 250 mg lub jako roztwór (250 mg / 5 ml).

Przed przepisaniem kwasu walproinowego należy wykonać badanie, w tym testy czynności wątroby i morfologię krwi (w tym liczbę płytek krwi). Kobiety z nienaruszoną funkcją rozrodczą powinny przejść test ciążowy, ponieważ walproinian ma działanie teratogenne. Leczenie zwykle rozpoczyna się od dawki 500-1000 mg/dobę, która jest podzielona na kilka dawek, ale czasami przepisuje się dawkę nasycającą (nasycającą) 20 mg/kg. Podczas miareczkowania dawki należy regularnie mierzyć stężenie leku w surowicy (np. w odstępach 12-godzinnych). Minimalne stężenie terapeutyczne w osoczu wynosi zwykle około 50 mcg/ml, zakres terapeutyczny wynosi od 50 do 120 mcg/ml. Podczas leczenia kwasem walproinowym zaleca się przyjmowanie preparatów multiwitaminowych z cynkiem i selenem, aby zapobiec wypadaniu włosów, które może być spowodowane przez lek. Na początku leczenia konieczne jest regularne (raz na 1-2 tygodnie) przeprowadzanie badań klinicznych krwi (w tym testu płytek krwi), a także prób wątrobowych. Podczas długotrwałej terapii, po ustabilizowaniu się stanu pacjenta, wskaźniki te można oceniać w odstępach około 6 miesięcy. Podczas leczenia możliwe jest przejściowe zwiększenie poziomu transaminaz, ale zwykle nie ma ono znaczenia klinicznego. Po odstawieniu leku wskaźniki wracają do normy. Należy jednak regularnie badać poziom transaminaz, aż wskaźniki się ustabilizują. To samo dotyczy wskaźników hematologicznych. Pacjent powinien zostać uprzedzony, że musi natychmiast poinformować lekarza o wystąpieniu krwawienia.

Karbamazepina

Karbamazepina (Tegretol, Finlepsin) jest stosowana w Europie od lat 60. XX wieku w leczeniu padaczki i zespołów bólu napadowego, głównie neuralgii nerwu trójdzielnego. Jej skuteczność w leczeniu BPAR po raz pierwszy odnotowano w 1971 roku. W 1974 roku karbamazepina została zatwierdzona w Stanach Zjednoczonych w leczeniu padaczki, a później w leczeniu neuralgii nerwu trójdzielnego. Do tej pory stosowanie karbamazepiny w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej nie uzyskało zatwierdzenia FDA, chociaż lek ten jest często stosowany w tym celu.

Pod względem chemicznym karbamazepina należy do rodziny iminostilbenów i strukturalnie jest podobna do trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych. Liczne badania udowodniły jej skuteczność w uogólnionych napadach drgawkowych i psychomotorycznych. Właściwości przeciwdrgawkowe karbamazepiny są najwyraźniej związane z jej zdolnością do zmniejszania odpowiedzi polisynaptycznej i blokowania potencjacji posttężcowej. Mechanizm działania karbamazepiny w BPAR pozostaje niejasny, chociaż podejmowano próby wyjaśnienia działania przeciwmaniakalnego leku poprzez jego wpływ na kanały sodowe, funkcjonowanie układów związanych z acetylocholiną, adenozyną, asparaginianem, dopaminą, GABA, glutaminianem, noradrenaliną, serotoniną, substancją P. Karbamazepina działa również na układ „drugich przekaźników”, zmniejszając aktywność cyklazy adenylowej i cyklazy guanylowej, a także układ fosfoinozytolu.

Wchłanianie karbamazepiny po podaniu doustnym jest bardzo zmienne, średnia biodostępność wynosi 75-85%. Gdy lek jest przyjmowany w postaci zawiesiny, jego stężenie w osoczu osiąga szczyt po 1,5 godziny, w przypadku standardowych tabletek - po 4-5 godzinach, a w przypadku postaci o powolnym uwalnianiu - od 3 do 12 godzin.

Około 75% wchłoniętego leku wiąże się z białkami osocza. Stężenie karbamazepiny w płynie mózgowo-rdzeniowym jest w przybliżeniu równe stężeniu wolnego leku w osoczu. Karbamazepina jest metabolizowana głównie w wątrobie przez układ cytochromu P450. Główny metabolit, 10,11-epoksyd, powstaje przy udziale izoenzymu CYP3A4. Ma on w przybliżeniu taką samą aktywność jak główny lek, a jego stężenie stanowi około 50% stężenia karbamazepiny. Przy równoczesnym podawaniu kwasu walproinowego i karbamazepiny, 10,11-epoksyd kumuluje się. Podobnie jak wiele leków przeciwdrgawkowych, karbamazepina jest induktorem enzymów mikrosomalnych wątroby. Indukcja izoenzymu CYP3A4 może prowadzić do szeregu klinicznie istotnych interakcji lekowych. Ponieważ karbamazepina przyspiesza własny metabolizm, po 3-5 tygodniach leczenia jej okres półeliminacji zmniejsza się z 25-65 godzin do 12-17 godzin. Powoduje to konieczność stopniowego zwiększania jej dawki w celu utrzymania terapeutycznego stężenia leku we krwi osiągniętego na początku leczenia. Intensywność metabolizmu karbamazepiny szybko wraca do normy, jeśli lek zostanie odstawiony. Po 7-dniowym „wakacji” lekowej autoindukcja zmniejsza się o ponad 65%. Tak więc, jeśli pacjent samodzielnie przestał przyjmować lek, to przy wznowieniu leczenia należy mu przepisać niższą dawkę niż ta, którą przyjmował przed odstawieniem leku. A następnie konieczne jest stopniowe zwiększanie dawki w miarę rozwoju autoindukcji.

Skuteczność karbamazepiny w chorobie afektywnej dwubiegunowej została udowodniona w szeregu badań przeprowadzonych na małych grupach pacjentów, gdzie porównywano ją ze skutecznością placebo, preparatów litu i neuroleptyków. Według tych badań, monoterapia karbamazepiną była skuteczna w ostrej manii w 50% przypadków, podczas gdy lit był skuteczny w 56% przypadków, a neuroleptyki - w 61% przypadków. Jednak różnice w skuteczności leków nie były statystycznie istotne. Działanie karbamazepiny objawia się tak szybko jak neuroleptyku, ale nieco szybciej niż litu. Podobnie jak inne leki normotymiczne, karbamazepina jest mniej skuteczna w depresji, a poprawę odnotowano tylko u 30-35% pacjentów. Karbamazepina jest szczególnie skuteczna w leczeniu BPAR o krótkich cyklach. Obecność krótkich cykli, manii mieszanej lub dysforycznej pozwala przewidzieć dobrą odpowiedź na karbamazepinę. Brak poprawy po zastosowaniu innego leku przeciwdrgawkowego nie oznacza, że karbamazepina także będzie nieskuteczna.

Najczęstsze działania niepożądane karbamazepiny ze względu na jej wpływ na ośrodkowy układ nerwowy obejmują zawroty głowy, senność, zaburzenia koordynacji, dezorientację, ból głowy i zmęczenie. Wraz ze stopniowym zwiększaniem dawki ich prawdopodobieństwo zmniejsza się do minimum. Toksyczne działanie karbamazepiny może objawiać się ataksją, zawrotami głowy, podwójnym widzeniem i sennością. Przy wysokich stężeniach karbamazepiny w surowicy mogą wystąpić oczopląs, oftalmoplegia, objawy móżdżkowe, zaburzenia świadomości, drgawki i niewydolność oddechowa. Nudności, wymioty i zaburzenia żołądkowo-jelitowe, jeśli występują, występują częściej na samym początku leczenia. U niektórych pacjentów liczba leukocytów zmniejsza się, ale zwykle nie spada poniżej 4000. Czasami obserwuje się również trombocytopenię. Ciężkie zahamowanie hematopoezy ma charakter idiosynkratyczny i występuje u 1 na 10 000–125 000 pacjentów. Karbamazepina może powodować wysypkę - w takiej sytuacji wielu lekarzy odstawia lek. Hiponatremia czasami występuje podczas leczenia karbamazepiną, co jest związane z jej działaniem antydiuretycznym. Częstość występowania hiponatremii waha się od 6 do 31%, przy czym ryzyko jej wystąpienia jest wyższe u osób starszych.

Karbamazepina ma działanie teratogenne, a stosowanie jej w pierwszym trymestrze ciąży zwiększa ryzyko wystąpienia wad cewy nerwowej, hipoplazji płytki paznokciowej, wad twarzoczaszki i opóźnień rozwojowych.

Karbamazepina wchodzi w interakcje z wieloma innymi lekami ze względu na swoją zdolność do indukowania cytochromu P450 (CYP3F4). Szczególną uwagę należy zwrócić na fakt, że karbamazepina może zmniejszać skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych.

Przed przepisaniem karbamazepiny pacjent powinien zostać zbadany, w tym wykonać kliniczne badanie krwi (z oznaczeniem liczby płytek krwi) i ocenić czynność wątroby. U kobiet z nienaruszoną funkcją rozrodczą konieczne jest wykonanie testu ciążowego. Leczenie zwykle rozpoczyna się od dawki 200-400 mg/dobę, podawanej w 2-3 dawkach. Czasami jednak leczenie rozpoczyna się od dawki nasycającej (nasycającej) 20 mg/kg. W okresie miareczkowania stężenie leku w surowicy należy mierzyć co 12 godzin. Terapeutyczne stężenie w osoczu wynosi zwykle od 4 do 12 μg/ml (jednak wartości te są wynikiem ekstrapolacji danych uzyskanych u pacjentów z padaczką). Terapeutyczna dawka karbamazepiny zwykle waha się od 1000 do 2000 mg/dobę. Ponieważ nie ma wyraźnej zależności między odpowiedzią na leczenie a stężeniem leku w surowicy, dawkę należy dobrać na podstawie uzyskanego efektu, a nie zamierzonego stężenia leku w surowicy. Ze względu na autoindukcję metabolizmu, zwiększenie dawki (czasem podwojenie) może być wymagane po 3-5 tygodniach. Karbamazepina jest dostępna w postaci tabletek do żucia 100 mg, standardowych tabletek 200 mg i tabletek o przedłużonym uwalnianiu 100, 200 i 400 mg, a także zawiesiny o stężeniu 100 mg/5 ml.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Inne leki stosowane w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej

Klozapina (Clozaril, Leponex, Azaleptin) i olanzapina (Zyprexa) to atypowe leki przeciwpsychotyczne, które okazały się skuteczne w ostrej manii. Jednak konieczność cotygodniowego badania morfologii krwi (z powodu ryzyka agranulocytozy) i potencjalne działania niepożądane ograniczają stosowanie klozapiny i jest ona zarezerwowana dla opornych na leczenie przypadków BPD. W przeciwieństwie do klozapiny, olanzapina nie wymaga cotygodniowego badania morfologii krwi i ma korzystniejszy profil działań niepożądanych. Monoterapia olanzapiną jest obecnie oceniana w badaniach kontrolowanych placebo w ostrej manii. Terapeutyczna dawka olanzapiny w ostrej manii wynosi zwykle 10–20 mg, całą dawkę można przyjąć jako pojedynczą dawkę przed snem.

Lamotrygina (Lamictal) i gabapentyna (Neurontin) to dwa leki przeciwdrgawkowe nowej generacji, które mogą być skuteczne w leczeniu manii, chociaż nie przeprowadzono jeszcze kontrolowanych badań. Leczenie tymi lekami nie wymaga monitorowania ich stężeń w surowicy. Gabapentyna jest stosowana w leczeniu padaczki od 1993 roku. Chociaż jest strukturalnie podobna do kwasu γ-aminomasłowego, mechanizm jej działania nie jest w pełni poznany. Gabapentyna ma przybliżoną biodostępność wynoszącą 60%, chociaż zmniejsza się ona przy wyższych dawkach. Tylko niewielka część leku wiąże się z białkami osocza (<3%). Okres półtrwania wynosi 5-7 godzin. Gabapentyna jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. Najczęstsze działania niepożądane gabapentyny obejmują senność, zawroty głowy, niestabilność, oczopląs, drżenie i podwójne widzenie. Początkowa dawka gabapentyny wynosi 300 mg/dobę, następnie jest zwiększana o 300 mg co 3-5 dni. Dawka terapeutyczna w leczeniu BPAR wynosi zwykle 900-3200 mg/dobę. Gabapentyna nie wydaje się wchodzić w interakcje z kwasem walproinowym ani karbamazepiną.

Ulamotrygina, stosowana w leczeniu padaczki od 1994 r., również wykazuje aktywność normotymiczną. Podobnie jak gabapentyna, lamotrygina ma korzystne spektrum działań niepożądanych, ale obecnie nie ma wystarczających danych na temat jej skuteczności w chorobie afektywnej dwubiegunowej. Lamotrygina działa poprzez hamowanie kanałów sodowych zależnych od napięcia. Ponadto jest słabym antagonistą receptorów 5-HT3. Biodostępność lamotryginy wynosi 98% i nie zależy od spożycia pokarmu. Stężenia w surowicy osiągają maksimum po 1,4-4,8 godzinach po podaniu doustnym. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi lamotryginy są zawroty głowy, ból głowy, podwójne widzenie, chwiejność i nudności. Możliwe są również wymioty, zaburzenia akomodacji, senność i wysypka. Pojawienie się wysypki wymaga szczególnej uwagi, ponieważ może być zwiastunem rozwoju zespołu Stevensa-Johnsona, a rzadziej toksycznej nekrolizy naskórka, która może być śmiertelna.

Lamotrygina może wchodzić w interakcje z kwasem walproinowym i karbamazepiną. W terapii motorycznej początkowa dawka lamotryginy wynosi 25-50 mg/dobę, a następnie zwiększa się ją o 25-50 mg co 1-2 tygodnie. Dawka terapeutyczna, która zależy od efektu klinicznego, waha się od 100 do 400 mg/dobę. Dawki przekraczające 50 mg/dobę przepisuje się w kilku dawkach. W przypadku skojarzenia z kwasem walproinowym początkowa dawka lamotryginy powinna być niższa - 12,5 mg/dobę, a następnie stopniowo zwiększana. Ponieważ kwas walproinowy spowalnia metabolizm lamotryginy, szybkie zwiększenie dawki lamotryginy w tym przypadku częściej powoduje wysypkę. Jednak przy jednoczesnym stosowaniu karbamazepiny, która przyspiesza metabolizm lamotryginy, dawkę tej ostatniej należy zwiększać szybciej.

Antagonisty wapnia są również stosowane w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej, chociaż ich rola nie jest do końca jasna. Największe doświadczenie uzyskano z werapamilem. Nimodipina może być przydatna u pacjentów z ultrakrótkimi cyklami.

Klonazepam (Antelepsin) to silnie działająca benzodiazepina stosowana w ostrej manii zarówno w monoterapii, jak i jako lek wspomagający (na początku leczenia). W kontrolowanych badaniach klonazepam był skuteczniejszy niż placebo i lit, porównywalny z haloperidolem, ale gorszy od lorazepamu. Jednak całkowita liczba pacjentów objętych tymi badaniami była niezwykle mała. Mając do dyspozycji szeroki arsenał środków normotymicznych, lekarze obecnie częściej stosują benzodiazepiny w celu wzmocnienia działania innych leków przeciwmaniakalnych niż w monoterapii.

Depresja w chorobie afektywnej dwubiegunowej

Leczenie depresji w chorobie afektywnej dwubiegunowej nie zostało zbadane tak dobrze, jak leczenie manii, pomimo faktu, że epizody depresyjne i mieszane często prowadzą do znacznego niedostosowania pacjenta. Ponadto skuteczność leczenia depresji w chorobie afektywnej dwubiegunowej jest dość trudna do oceny ze względu na częste spontaniczne remisje, częste przechodzenie w manię i jednoczesne przyjmowanie kilku leków, co jest obecnie raczej regułą niż wyjątkiem. Podejście do leczenia depresji u pacjenta z BPD zależy od jej nasilenia i terapii otrzymanej w momencie rozwinięcia się fazy depresyjnej. Przede wszystkim konieczne jest wznowienie przyjmowania leku normotymicznego lub zwiększenie jego dawki do górnej granicy zakresu terapeutycznego (jeśli jest dobrze tolerowany).

Jeśli podczas przyjmowania litu rozwinie się epizod depresyjny, konieczne jest zmierzenie stężenia leku w osoczu i zbadanie funkcji tarczycy, aby wykluczyć niedoczynność tarczycy, która może być spowodowana przez lit. Przepisywanie litu jako leku przeciwdepresyjnego na chorobę afektywną dwubiegunową jest skuteczne w około 30% przypadków — kwas walproinowy i karbamazepina powodują poprawę u mniej więcej takiego samego odsetka pacjentów. Leki przeciwdepresyjne są również skuteczne w fazie depresyjnej BPAR. W badaniach kontrolowanych placebo z podwójnie ślepą próbą leki przeciwdepresyjne powodowały poprawę u 48–86% pacjentów. Imipramina, dezypramina, moklobemid, bupropion, tranylcypromina i fluoksetyna skutecznie zmniejszały objawy depresji u pacjentów z BPAR.

Jednakże wykazano, że stosowanie leków przeciwdepresyjnych w BD ogranicza możliwość wywołania manii. Retrospektywny przegląd wyników badań klinicznych wykazał, że przejście z fazy depresyjnej do maniakalnej wystąpiło u 3,7% pacjentów przyjmujących sertralinę lub paroksetynę, 4,2% pacjentów przyjmujących placebo i 11,2% pacjentów przyjmujących TCA. W badaniach rejestracyjnych SSRI w leczeniu ciężkiej depresji, zaburzeń obsesyjno-kompulsywnych i zaburzeń paniki, indukcję manii obserwowano w 1% przypadków.

U niektórych pacjentów leki przeciwdepresyjne skracają cykle choroby afektywnej dwubiegunowej. Wihr (1988) ocenił działanie leków przeciwdepresyjnych u 51 pacjentów z krótkimi cyklami i 19 pacjentów z długimi cyklami, z których zdecydowaną większość stanowiły kobiety. U 73% pacjentów z krótkimi cyklami pierwszy epizod hipomanii lub manii wystąpił podczas leczenia przeciwdepresyjnego, podczas gdy u pacjentów z długimi cyklami taki związek zaobserwowano tylko w 26% przypadków. U około połowy (51%) pacjentów z krótkimi cyklami cykle przyspieszają podczas leczenia przeciwdepresyjnego i zwalniają po jego odstawieniu. TCA częściej wywołują przejście w manię i są mniej skuteczne niż SSRI lub inhibitory MAO. Niedawne kontrolowane badanie z podwójnie ślepą próbą wykazało skuteczność paroksetyny, przepisywanej na tle suboptymalnych poziomów litu, w depresji u pacjentów z BPD. Jednocześnie u pacjentów z optymalnymi poziomami litu w osoczu dodanie parkosetyny nie doprowadziło do zwiększenia działania przeciwdepresyjnego.

Tak więc stosowanie leków przeciwdepresyjnych w leczeniu depresji w chorobie afektywnej dwubiegunowej wiąże się z ryzykiem wystąpienia manii lub hipomanii, a także możliwym przyspieszeniem zmiany cykli. W związku z tym, po pierwsze, gdy rozwija się depresja, w chorobie afektywnej dwubiegunowej należy zoptymalizować terapię lekami normotymicznymi, a także ocenić funkcję tarczycy. Jeśli te środki okażą się nieskuteczne, można zastosować leki przeciwdepresyjne lub ECT. SSRI i bupropion rzadziej wywołują manię lub hipomanię niż inhibitory MAO i TLPD. Prowadzenie specjalnych wykresów, które przedstawiają dynamikę cykli i skuteczność środków leczniczych, pozwala na skuteczniejsze leczenie tej choroby, która towarzyszy większości pacjentów przez całe ich pozostałe życie.

[ 10 ], [ 11 ]

Algorytmy leczenia ostrej manii

Skuteczność leczenia ostrej manii zależy od prawidłowej diagnozy choroby afektywnej dwubiegunowej (co jest szczególnie trudne w manii III stopnia), dynamiki cykli (krótkie lub długie cykle), rodzaju manii (klasyczna lub mieszana). Prawidłowy wybór leczenia wymaga uwzględnienia wszystkich tych czynników.

Skuteczne leczenie znacząco poprawia jakość życia pacjenta z poważną depresją lub chorobą afektywną dwubiegunową. Niniejszy rozdział skupia się na leczeniu farmakologicznym tych schorzeń, ale dla większości pacjentów optymalne jest połączenie terapii farmakologicznej i psychoterapii. Na przykład psychoterapia może mieć na celu normalizację relacji pacjenta z innymi i stworzenie nastroju do ścisłego przestrzegania zaleceń lekarza.

Chociaż lekarze dysponują obecnie wieloma skutecznymi środkami do leczenia zaburzeń afektywnych, psychofarmakologiczna metoda leczenia pojawiła się w ich arsenale stosunkowo niedawno. Przez tysiące lat współczucie dla pacjenta, komunikacja z nim, opieka były głównymi narzędziami w rękach lekarza. A dziś, pomimo faktu, że farmakoterapia może uratować życie pacjenta z zaburzeniami afektywnymi, jest tylko jednym ze składników całego systemu leczenia.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]