Choroba lekowa w problemie niepożądanych działań leków: aktualny stan wiedzy

W XX wieku skutki uboczne leków i choroby wywołane przez nie nadal stanowią najpilniejsze problemy medyczne i społeczne.

Według WHO działania niepożądane leków plasują się obecnie na piątym miejscu na świecie, po chorobach układu krążenia, onkologicznych, płucnych i urazach.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Przyczyny chorób wywołanych lekami

Przyczynami stałego, rocznego wzrostu liczby przypadków niepożądanych reakcji na leki i chorób wywołanych lekami są:

• naruszenie ekologii środowiska;
• obecność pestycydów, konserwantów, antybiotyków i środków hormonalnych w produktach spożywczych;
• czas trwania kuracji lekami (MP) w przypadku wielu chorób;
• polipragmazja (na tle stresu, urbanizacji, chemizacji przemysłu, rolnictwa i życia codziennego);
• samoleczenie;
• nieodpowiedzialność polityki państwa w kwestiach sprzedaży leków (bez recepty);
• boom farmakologiczny (wzrost produkcji leków markowych, generycznych, suplementów diety).

Boom farmaceutyczny potwierdzają dane dotyczące wykorzystania na rynku farmaceutycznym Ukrainy ponad 7 tys. leków w 15 tys. formach dawkowania, wyprodukowanych przez 76 krajów świata. Dane te potwierdzają wolumeny sprzedaży aptecznej leków produkcji krajowej i zagranicznej w pieniądzach, wartościach fizycznych i ekwiwalencie dolarowym.

Ze wszystkich objawów skutków ubocznych leków, według Ukraińskiego Centrum Badań nad PDLS, 73% stanowią reakcje alergiczne, 21% to skutki uboczne związane z działaniem farmakologicznym leków, a 6% to inne objawy. W dermatowenerologii najczęściej rejestrowanymi objawami skutków ubocznych leków są:

• prawdziwe reakcje alergiczne (polekowe i posurowicze) - 1-30%;
• reakcje toksyczno-alergiczne - 19%;
• reakcje pseudoalergiczne - 50-84%;
• farmakofobia - brak danych.

Pomimo długiej historii problemów skutków ubocznych leków i chorób polekowych, istnieje nadal wiele nierozwiązanych i dyskusyjnych kwestii: brak oficjalnych statystyk, brak jednolitego poglądu na ich terminologię i klasyfikację, brak zgodności krajowej terminologii prawdziwych reakcji alergicznych na leki z terminologią 10. rewizji ICD, kwestie diagnostyki skutków ubocznych leków i chorób polekowych, a w szczególności celowość wykonywania testów skórnych z lekami przed operacją i rozpoczęciem antybiotykoterapii, kwestie terapii chorób polekowych.

Obecnie oficjalne statystyki stanowią jedynie wierzchołek góry lodowej, gdyż praktycznie nie są prowadzone.

Nie ma powszechnie akceptowanej klasyfikacji działań niepożądanych leków. Główne podejścia (etiologiczne i kliniczno-opisowe), które były wcześniej stosowane przy tworzeniu klasyfikacji, nie miały zastosowania w tym przypadku, ponieważ wiadomo, że ten sam lek może powodować różne obrazy kliniczne i odwrotnie. Dlatego zasada patogenetyczna jest najczęściej stosowana jako podstawa obecnie istniejących klasyfikacji działań niepożądanych leków. Klasyfikacja, która najlepiej odpowiada współczesnym koncepcjom, to ta, która wyróżnia:

• skutek uboczny farmakologiczny;
• toksyczny skutek uboczny;
• efekt uboczny wywołany zaburzeniem układu odpornościowego;
• reakcje pseudoalergiczne na leki;
• działanie rakotwórcze;
• działanie mutagenne;
• działanie teratogenne;
• skutki uboczne wywołane masywną bakteriolizą lub zmianami w ekologii drobnoustrojów (reakcja Jarischa-Herxheimera, kandydoza, dysbakterioza);
• uzależnienie od narkotyków (uzależnienie od narkotyków i nadużywanie substancji psychoaktywnych, tolerancja, zespół odstawienia, reakcje psychogenne i psychofobia).

W praktyce klinicznej spośród wszystkich rodzajów skutków ubocznych farmakoterapii najbardziej rozpowszechnione są reakcje wywołane zaburzeniem układu odpornościowego organizmu, tzw. prawdziwe reakcje alergiczne. Jednak kwestia ich terminologii jest nadal dyskusyjna. Jeśli E. A. Arkin (1901), E. M. Tareyev (1955), E. Ya. Severova (1968), G. Majdrakov, P. Popkhristov (1973), N. M. Gracheva (1978) nazywali objawy prawdziwych reakcji alergicznych na leki „chorobą lekową”, uważając ją za analogię „choroby posurowiczej”, to inni badacze - alergia na leki, toksykodermia. Tymczasem, zgodnie z długoterminowymi obserwacjami klinicznymi i badaniami eksperymentalnymi prowadzonymi przez nasz instytut, istnieją podstawy, aby prawdziwe reakcje alergiczne na leki uważać nie za objaw lub zespół, ale za niezależną wieloczynnikową chorobę - jako drugą chorobę rozwijającą się na tle dowolnego procesu patologicznego i wielokrotnego podawania średnich dawek terapeutycznych leków, spowodowaną nie tyle przez farmakologiczne właściwości leku, co przez właściwości układu odpornościowego pacjenta oraz jego konstytucyjne i genetyczne predyspozycje. Wyniki badań wskazują, że wraz z rozwojem choroby polekowej w proces patologiczny zaangażowane są wszystkie układy organizmu, pomimo faktu, że klinicznie choroba może przebiegać z dominującym uszkodzeniem jednego z nich, najczęściej skóry. Dlatego choroba polekowa, obok klinicystów wszystkich specjalności, jest przedmiotem szczególnego zainteresowania przede wszystkim dermatologów.

Rozwój choroby polekowej opiera się na mechanizmach immunologicznych, które w pełni odpowiadają wzorcom wszelkich innych reakcji alergicznych na antygen. Dlatego w przebiegu choroby polekowej, jak w przebiegu każdego procesu alergicznego, wyróżnia się trzy stadia: immunologiczne, patochemiczne i patofizjologiczne (lub stadium objawów klinicznych). Cechy choroby polekowej ujawniają się tylko w stadium immunologicznym i polegają na tym, że na tym etapie lek z haptenu przekształca się w pełnoprawny antygen, do którego limfocyty p zaczynają produkować przeciwciała i uczulone limfocyty w dużych ilościach. Im więcej antygenu dostanie się do organizmu, tym większe staje się stężenie przeciwciał i uczulonych limfocytów. Pod względem morfologicznym i funkcjonalnym uczulone komórki nie różnią się od normalnych, a uczulona osoba jest praktycznie zdrowa, dopóki alergen nie dostanie się ponownie do jego organizmu i nie wystąpią reakcje antygen-przeciwciało, którym towarzyszy masowe uwalnianie mediatorów i zaburzenia patofizjologiczne.

Rozwój procesu alergicznego w chorobie polekowej przebiega zazwyczaj według czterech typów reakcji alergicznych. W tym przypadku IgE-zależna degranulacja jest inicjowana tylko przez specyficzne alergeny, które już w organizmie wiążą się z cząsteczkami IgE utrwalonymi na powierzchni bazofili i mastocytów dzięki specjalnemu receptorowi o wysokim powinowactwie do fragmentu Fc IgE. Z kolei wiązanie specyficznego alergenu z IgE tworzy sygnał przekazywany przez receptory i obejmujący biochemiczny mechanizm aktywacji zarówno fosfolipidów błonowych z produkcją inozytolu trifosforanu i diacyloglicerolu, jak i fosfokinazy z późniejszą fosforylacją różnych białek cytoplazmatycznych. Procesy te zmieniają stosunek cAMP i cGMP i prowadzą do wzrostu zawartości wapnia cytozolowego, co sprzyja przemieszczaniu się granulek bazofili na powierzchnię komórki. Błony granulek i błona komórkowa łączą się, a zawartość granulek jest uwalniana do przestrzeni pozakomórkowej. Podczas procesu degranulacji bazofilów krwi obwodowej i komórek tucznych, zbiegającego się z patochemicznym etapem reakcji alergicznej, mediatory (histamina, bradykinina, serotonina) i różne cytokiny są uwalniane w dużych ilościach. W zależności od lokalizacji kompleksów antygen-przeciwciało (komórki tuczne IgE lub bazofile krwi obwodowej) na konkretnym narządzie wstrząsowym, mogą rozwinąć się różne objawy kliniczne choroby polekowej.

W przeciwieństwie do choroby polekowej, reakcje pseudoalergiczne nie mają stadium immunologicznego, a zatem ich stadia patochemiczne i patofizjologiczne zachodzą bez udziału alergicznych przeciwciał IgE z nadmiernym uwalnianiem mediatorów, które zachodzi w sposób niespecyficzny. W patogenezie tego nadmiernego niespecyficznego uwalniania mediatorów w pseudoalergii uczestniczą trzy grupy mechanizmów: histamina; zaburzenia aktywacji układu dopełniacza; zaburzenia metabolizmu kwasu arachidonowego. W każdym konkretnym przypadku wiodącą rolę przypisuje się jednemu z tych mechanizmów. Pomimo różnic w patogenezie choroby polekowej i reakcji pseudoalergicznych, w stadium patochemicznym w obu przypadkach uwalniane są te same mediatory, co powoduje te same objawy kliniczne i sprawia, że ich różnicowanie jest niezwykle trudne.

W chorobie polekowej, oprócz zmian homeostazy immunologicznej, zaburzone są: regulacja neuroendokrynna, procesy peroksydacji lipidów i ochrona antyoksydacyjna. W ostatnich latach badano rolę połączenia obwodowego erytronu w patogenezie choroby polekowej, co pozwoliło na zidentyfikowanie wzrostu heterogeniczności populacji krążących erytrocytów z przewagą ich makroform, zmiany funkcji barierowych błon erytrocytów, redystrybucji gradientów potasowo-sodowych między osoczem a erytrocytami, objawiającej się utratą nadmiaru potasu i wzrostem wnikania jonów sodu do komórek i wskazującej na naruszenie funkcji transportu jonów erytrocytów. Jednocześnie ujawniono zależność wskaźników charakteryzujących właściwości fizykochemiczne erytrocytów od objawów klinicznych choroby polekowej. Analiza tych badań wskazuje, że erytrocyty są wrażliwym ogniwem w układzie obwodowym erytronu w mechanizmach rozwoju chorób polekowych i dlatego ich wskaźniki morfometryczne, a także stan funkcjonalny ich błon, mogą być uwzględnione w algorytmie badania pacjentów. Dane te stały się podstawą do opracowania metod biofizycznych do ekspresowej diagnostyki chorób polekowych opartych na pomiarze poziomów absorpcji ultradźwięków przez erytrocyty, a także ocenie szybkości sedymentacji erytrocytów w obecności podejrzewanych alergenów lekowych, które korzystnie wypadają w porównaniu z tradycyjnymi testami immunologicznymi, ponieważ są bardziej czułe i pozwalają na przeprowadzenie diagnostyki w ciągu 20-30 minut.

Rola zespołu zatrucia endogennego została ustalona w patogenezie chorób polekowych, o czym świadczy wysoki poziom peptydów średniocząsteczkowych, a także pojawienie się frakcji A z podfrakcjami Al, A2, A3, nieobecnymi u osób praktycznie zdrowych, podczas ich analizy chromatograficznej. Struktura genów, które kontrolują mechanizmy odpowiedzi farmakologicznej i odpowiadają za syntezę immunoglobulin E oraz rozwój sensytyzacji, zmienia się. Jednocześnie korzystne warunki do rozwoju sensytyzacji występują głównie u osób ze szczególnym fenotypem układów enzymatycznych, na przykład ze zmniejszoną aktywnością wątrobowej acetylotransferazy lub enzymu dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej erytrocytów, dlatego teraz, bardziej niż kiedykolwiek, niezwykle ważne jest badanie fenotypu w patogenezie chorób polekowych - zewnętrznych manifestacji genotypu, czyli zespołu objawów u osób, które są podatne na rozwój reakcji alergicznych na leki.

Różnorodność typów immunologicznych w chorobach polekowych wyraża się w polimorfizmie objawów klinicznych – zmiany uogólnione (wieloukładowe) (wstrząs anafilaktyczny i stany anafilaktoidalne, choroba posurowicza i choroby surowiczopodobne, limfadenopatie, gorączka polekowa)

• z dominującymi zmianami skórnymi:
• często spotykane (takie jak pokrzywka i obrzęk Quinckego, łupież różowy Giberta, wyprysk, różne wysypki),
• rzadziej (takie jak rumień wielopostaciowy wysiękowy, wysypki pęcherzykowe przypominające zapalenie skóry Dühringa, zapalenie naczyń, zapalenie skórno-mięśniowe), rzadko (zespół Lyella, zespół Stevensa-Johnsona);
• z dominującym uszkodzeniem poszczególnych narządów (płuc, serca, wątroby, nerek, przewodu pokarmowego);
• z dominującym uszkodzeniem narządów krwiotwórczych (małopłytkowość, eozynofilia, niedokrwistość hemolityczna, agranulocytoza);
• z dominującym uszkodzeniem układu nerwowego (zapalenie mózgu i rdzenia, zapalenie nerwów obwodowych).

Wciąż jednak nie ma jednolitego poglądu na temat klasyfikacji klinicznej chorób wywołanych lekami.

Brak w ICD-10 terminu łączącego objawy prawdziwych reakcji alergicznych na leki wskazuje, po pierwsze, na rozbieżność między terminologią międzynarodową i naszą, a po drugie, nie pozwala na prowadzenie statystyk, a zmusza nas do badania częstości występowania działań niepożądanych farmakoterapii głównie na podstawie liczby zgłoszeń.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Diagnoza choroby wywołanej lekami

Przy charakterystycznym wywiadzie alergologicznym i typowych objawach klinicznych, rozpoznanie choroby polekowej nie sprawia trudności. Rozpoznanie jest potwierdzane szybko i łatwo, gdy istnieje tymczasowy związek między przyjmowaniem leków a rozwojem procesu alergicznego, cyklicznością procesu i jego dość szybką remisją po odstawieniu źle tolerowanego leku. Tymczasem trudności w różnicowaniu choroby polekowej i choroby podstawowej, z powodu której powikłania jest ona często przyjmowana, nie są rzadkie, ponieważ objawy skórne choroby polekowej wykazują duże podobieństwo do obrazu klinicznego wielu prawdziwych dermatoz, niektórych chorób zakaźnych, a także reakcji toksycznych i pseudoalergicznych.

Biorąc pod uwagę powyższe, w diagnostyce chorób polekowych stosuje się metodę krok po kroku:

• ocena danych z historii alergii i kryteriów klinicznych dotyczących chorób wywołanych przez leki;
• ocena wyników badań klinicznych i laboratoryjnych;
• ocena swoistego badania immunologicznego w celu identyfikacji czynnika etiologicznego procesu alergicznego;
• diagnostyka różnicowa prawdziwych i pseudoalergicznych reakcji na leki;
• diagnostyka różnicowa chorób wywołanych lekami i reakcji toksycznych;
• diagnostyka różnicowa chorób polekowych i niektórych chorób zakaźnych (odra, szkarlatyna, różyczka, ospa wietrzna, kiła wtórna wczesna świeża i nawrotowa);
• diagnostyka różnicowa chorób polekowych i prawdziwych dermatoz;
• diagnostyka różnicowa chorób polekowych i reakcji psychogennych (psychofobii).

Rozpoznanie prawdziwych i pseudoalergicznych reakcji opiera się przede wszystkim na subiektywnych kryteriach ich odmienności (w pseudoalergii, zgodnie z wywiadem alergologicznym, nie ma okresu uczulenia; czas trwania pseudoalergicznych reakcji jest krótkotrwały; nie ma powtarzających się reakcji przy stosowaniu chemicznie podobnych leków). Z obiektywnych kryteriów diagnostyki różnicowej można polegać jedynie na wynikach swoistych testów immunologicznych w probówce, które w pseudoalergicznych reakcjach na leki są zazwyczaj ujemne.

Toksyczne skutki uboczne leków objawiają się:

• przedawkowanie leków; kumulacja leku z powodu upośledzonego wydalania spowodowanego niewydolnością wątroby i nerek; wykrycie enzymopatii, które charakteryzują się spowolnieniem metabolizmu terapeutycznych dawek leków.
• Pozytywny wynik śródskórnego testu z roztworem soli fizjologicznej świadczy o psychofobii.
• Najwięcej kontrowersji pojawia się przy ustalaniu rozpoznania etiologicznego choroby wywołanej lekami.
• Z reguły diagnostykę etiologiczną chorób polekowych przeprowadza się na podstawie:
• testy prowokacyjne (test podjęzykowy, test nosowy, testy skórne);
• specyficzne testy immunologiczne i biofizyczne.

Spośród testów prowokacyjnych testy podjęzykowe, donosowe i spojówkowe są stosunkowo rzadko wykonywane, chociaż nie opisano przypadków powikłań alergicznych. Tradycyjnie częściej stosuje się stopniową klasyfikację za pomocą kropli, aplikacji, blizny i testów śródskórnych, których wartość diagnostyczna pozostaje dyskusyjna od kilku dziesięcioleci. Wraz z przeciwnikami stosowania testów skórnych w celu prognozowania i diagnostyki chorób polekowych, nawet ci, którzy polegają na ich klasyfikacji, przyznają się do ich niecelowości, związanej z zagrożeniem dla życia pacjenta i niską zawartością informacji z powodu rozwoju fałszywie dodatnich i fałszywie ujemnych reakcji. Tymczasem w ostatnich latach wydano projekt nowego rozporządzenia w sprawie poprawy diagnostyki chorób polekowych, w którym nacisk diagnostyki nadal kładzie się na testy skórne.

Najczęstszymi przyczynami fałszywie dodatnich reakcji testów skórnych są: zwiększona wrażliwość naczyń włosowatych skóry na podrażnienie mechaniczne; niespecyficzne działanie drażniące alergenów spowodowane ich niewłaściwym przygotowaniem (alergen powinien być izotoniczny i mieć odczyn obojętny); trudności w dawkowaniu podanego alergenu; nadwrażliwość na środki konserwujące (fenol, gliceryna, tiomersal); reakcje metaloalergiczne (dodatnie reakcje w określonej porze roku na alergeny, na które pacjenci nie reagują w innych porach roku); obecność wspólnych grup alergenów między niektórymi alergenami; stosowanie niestandardowych roztworów do rozcieńczania leków.

Do znanych przyczyn występowania fałszywie negatywnych reakcji zalicza się: brak niezbędnego alergenu leczniczego; utratę właściwości alergizujących produktu leczniczego na skutek jego długotrwałego i niewłaściwego przechowywania lub w procesie rozcieńczania, gdyż nie ma jeszcze standaryzowanych alergenów leczniczych; brak lub zmniejszona wrażliwość skóry pacjenta spowodowana:

• brak przeciwciał uczulających skórę;
• wczesny etap rozwoju nadwrażliwości;
• wyczerpywanie się rezerw przeciwciał w trakcie lub po zaostrzeniu choroby;
• zmniejszona reaktywność skóry związana z zaburzeniami ukrwienia, obrzękiem, odwodnieniem, narażeniem na promieniowanie ultrafioletowe i podeszłym wiekiem;
• przyjmowane przez pacjenta bezpośrednio przed testem przeciwhistaminowym.

Ważnym czynnikiem ograniczającym stosowanie testów skórnych z lekami jest ich względna wartość diagnostyczna, gdyż rejestracja ich wyników dodatnich w pewnym stopniu wskazuje na obecność alergii, a ujemnych w żaden sposób nie wskazuje na brak stanu alergicznego u pacjenta. Fakt ten można wytłumaczyć tym, że po pierwsze, większość leków to hapteny - niekompletne alergeny, które stają się kompletne dopiero po związaniu się z albuminami surowicy krwi. Dlatego nie zawsze udaje się odtworzyć na skórze reakcję adekwatną do tej, jaka zachodzi w organizmie pacjenta. Po drugie, prawie wszystkie leki ulegają w organizmie szeregowi przemian metabolicznych, a uczulenie rozwija się z reguły nie na sam lek, ale na jego metabolity, co również można określić jako negatywną reakcję na badany lek.

Oprócz niskiej wartości informacyjnej i względnej wartości diagnostycznej, istnieje wiele innych przeciwwskazań do wykonania testów skórnych, a do głównych z nich należą: ostra faza jakiejkolwiek choroby alergicznej; wstrząs anafilaktyczny w wywiadzie, zespół Lyella, zespół Stevensa-Johnsona; ostre współistniejące choroby zakaźne; zaostrzenie współistniejących przewlekłych chorób; stany dekompensacji w chorobach serca, wątroby, nerek; choroby krwi, choroby onkologiczne, układowe i autoimmunologiczne; zespół drgawkowy, choroby nerwowe i psychiczne; gruźlica i konwersja próby tuberkulinowej; tyreotoksykoza; ciężka cukrzyca; ciąża, karmienie piersią, pierwsze 2-3 dni cyklu menstruacyjnego; wiek poniżej trzech lat; okres leczenia lekami przeciwhistaminowymi, stabilizatorami błonowymi, hormonami, lekami rozszerzającymi oskrzela.

Jednym z ważnych punktów ograniczających stosowanie testów skórnych jest niemożność przewidzenia rozwoju działań niepożądanych niemediowanych przez immunoglobulinę E. Przeprowadzanie testów skórnych jest skomplikowane przez nieprzydatność do nich nierozpuszczalnych leków, a także przez czas ich przeprowadzania w przypadku etapowania, zwłaszcza biorąc pod uwagę, że test w dowolnej modyfikacji można wykonać tylko z jednym lekiem dziennie, a jego wartość diagnostyczna jest ograniczona do krótkiego okresu czasu. Oczywiste jest, że biorąc pod uwagę wszystkie niedociągnięcia testów skórnych z lekami, nie zostały one uwzględnione w standardach diagnostycznych, tj. na liście obowiązkowych metod badania pacjentów z ostrymi reakcjami toksyczno-alergicznymi na leki, zalecanych przez Instytut Immunologii Ministerstwa Zdrowia Federacji Rosyjskiej i Rosyjskie Stowarzyszenie Alergologów i Immunologów Klinicznych. Tymczasem w licznych publikacjach nie tylko z przeszłości, ale i z ostatnich lat, w tym w dokumentach ustawodawczych Ukrainy, testy skórne są nadal zalecane zarówno w celu ustalenia diagnozy etiologicznej choroby polekowej, jak i w celu jej przewidywania przed rozpoczęciem leczenia, zwłaszcza przed podaniem antybiotykoterapii iniekcyjnej. Tak więc, zgodnie z rozporządzeniem Ministerstwa Zdrowia i Akademii Nauk Medycznych Ukrainy z dnia 02.04.2002 r. nr 127 „W sprawie środków organizacyjnych dla wdrożenia nowoczesnych technologii w diagnostyce i leczeniu chorób alergicznych” oraz załączonym do niego załącznikiem nr 2 w formie Instrukcji dotyczących procedury przeprowadzania diagnostyki alergii na leki we wszystkich placówkach medycznych i profilaktycznych, przy przepisywaniu leczenia pacjentom stosującym antybiotyki wstrzykiwane i środki znieczulające, uregulowano obowiązkowe testy skórne w celu zapobiegania powikłaniom farmakoterapii. Zgodnie z instrukcją antybiotyk rozcieńcza się certyfikowanym roztworem tak, aby 1 ml zawierał 1000 U odpowiedniego antybiotyku. Test skórny wykonuje się na przedramieniu, po przetarciu skóry 70% roztworem alkoholu etylowego i odsunięciu się o 10 cm od zgięcia łokciowego, z przerwą 2 cm między testami i jednocześnie z nie więcej niż 3-4 preparatami leczniczymi, a także równolegle z kontrolami dodatnimi (0,01% roztwór histaminy) i ujemnymi (płyn rozcieńczający). Zaleca się wykonywanie głównie testu punktowego, który w przeciwieństwie do testu skaryfikacji jest bardziej ujednolicony, specyficzny, estetyczny, ekonomiczny, mniej niebezpieczny i traumatyczny. W celu dalszego zwiększenia zawartości informacyjnej testu skórnego zaleca się wykonanie testu punktowego rotacyjnego, którego istotą jest to, że po nakłuciu skóry specjalny lancet jest mocowany do 3 sekund, a następnie swobodnie obracany o 180 stopni w jednym kierunku i 180 stopni w drugim. Reakcję rejestruje się po 20 minutach (przy reakcji ujemnej - brak przekrwienia, przy reakcji wątpliwej - przekrwienie 1-2 mm,przy odczynach dodatnich - 3-7 mm, przy odczynach dodatnich - 8-12 mm, w przypadku odczynów hiperergicznych - 13 mm i więcej).

W Instrukcji postępowania w diagnostyce alergii na leki, oprócz dyskusyjnego charakteru kwestii zasadności stosowania w tym celu testów skórnych z lekami, pojawia się wiele innych kontrowersyjnych punktów dotyczących technologii ich wykonywania. Tak więc, zgodnie z instrukcją, test prowokacji skórnej można wykonać w przypadku reakcji alergicznej typu reaginowego, natomiast w przypadku reakcji typu cytotoksycznego i immunokompleksowego wskazane są badania laboratoryjne, a w przypadku reakcji nadwrażliwości opóźnionej - badania laboratoryjne i testy aplikacyjne. Jednak, jak pokazują obserwacje kliniczne, przed rozpoczęciem terapii antybiotykowej iniekcyjnej po prostu nie da się przewidzieć z góry rodzaju reakcji alergicznej u pacjenta z nieobciążonym wywiadem alergologicznym, jeśli reakcja ta rozwinie się nagle.

Nie mniej kontrowersyjne jest wskazanie o możliwości wykonania testów skórnych jednocześnie z 3-4 lekami, gdyż istnieją w tej kwestii rozbieżne opinie, według których test skórny można wykonać tylko z jednym lekiem tego samego dnia.

Wątpliwe jest, czy możliwe jest zrealizowanie postulatu instrukcji, że testy skórne z lekami powinny być wykonywane pod nadzorem alergologa lub lekarzy, którzy przeszli specjalne szkolenie alergologiczne, w tym środki zapewniające opiekę reanimacyjną pacjentom z anafilaksją. Na Ukrainie jest ograniczona liczba takich specjalistów, reprezentowanych wyłącznie przez lekarzy miejskich i regionalnych gabinetów alergologicznych i szpitali, dlatego testy skórne z lekami we wszystkich placówkach medycznych i profilaktycznych, zgodnie z dokumentami regulacyjnymi, będą wykonywane, tak jak dotychczas, przez niewykwalifikowanych pracowników medycznych. W rzeczywistości dokument regulacyjny dotyczący organizacji służby alergologicznej na Ukrainie nie ma podstaw ekonomicznych do jego realizacji, ponieważ biorąc pod uwagę sytuację ekonomiczną w kraju, obecnie równie nierealne jest kształcenie specjalistów kompetentnych w alergologii dla wszystkich placówek medycznych, jak i wyposażenie tych placówek w instrumenty i standaryzowane zestawy leków do diagnostyki przesiewowej.

Biorąc pod uwagę wszystkie niedociągnięcia i przeciwwskazania do testów skórnych, a także coroczny wzrost reakcji alergicznych i pseudoalergicznych na leki, celowość ich stosowania z antybiotykami przed rozpoczęciem antybiotykoterapii iniekcyjnej jest wątpliwa, zarówno u pacjentów z powszechnymi dermatozami z powikłaną ropną chorobą skóry, jak i u pacjentów z chorobami przenoszonymi drogą płciową, w ostrym lub podostrym okresie ich choroby. Tymczasem, pomimo wszystkich przeciwwskazań i zagrożeń testów skórnych, a także ich niskiej zawartości informacyjnej, dokumenty ustawodawcze dotyczące służby dermatowenerologicznej nadal nalegają na celowość ich stosowania przed rozpoczęciem antybiotykoterapii, o czym świadczy projekt nowego rozporządzenia opublikowanego przez Ministerstwo Zdrowia i Narodową Akademię Nauk Medycznych Ukrainy w sprawie poprawy diagnostyki chorób polekowych, w którym nacisk nadal kładzie się na testy skórne.

Naszym zdaniem, ponieważ testy skórne z lekami mają wiele przeciwwskazań i ograniczeń, a także są niebezpieczne dla życia pacjentów i często obarczone możliwością uzyskania wyników fałszywie dodatnich i fałszywie ujemnych, bardziej celowe jest stosowanie specyficznych testów immunologicznych podczas przeprowadzania diagnostyki etiologicznej. Stosunek do nich, jak i do testów skórnych, jest nie mniej kontrowersyjny ze względu na ich wady: czas realizacji; brak standaryzowanych diagnostycznych alergenów leków; trudności w pozyskaniu niezbędnej bazy materiałowej (wiwarium, laboratorium radioimmunologiczne, mikroskop fluorescencyjny, analizator immunoenzymatyczny, systemy testowe itp.). Ponadto należy wziąć pod uwagę, że nadal nie ma standaryzowanych diagnostycznych alergenów leków, w wyniku czego konieczna jest praca z alergenami charakteryzującymi się różnymi parametrami fizykochemicznymi, dla których nie zawsze można dobrać optymalne stężenia, a także ich rozpuszczalniki. Dlatego w ostatnich latach opracowano biofizyczne metody szybkiej diagnostyki chorób polekowych, które pozwalają na przeprowadzenie diagnostyki etiologicznej w ciągu 20–30 minut, podczas gdy niemal wszystkie specyficzne testy immunologiczne wymagają dłuższego czasu wykonania.

Spośród takich biofizycznych metod diagnostyki ekspresowej etiologicznej chorób polekowych, opracowanych w Państwowej Instytucie „Instytut Dermatologii i Wenerologii Narodowej Akademii Nauk Medycznych Ukrainy”, na podstawie oceny należy wyróżnić:

• maksymalna intensywność ultrasłabej luminescencji surowicy krwi wstępnie inkubowanej z podejrzewanym alergenem leku i indukowanej nadtlenkiem wodoru;
• szybkość występowania hemolizy erytrocytów w obecności podejrzewanych alergenów lekowych;
• szybkość OB w obecności podejrzewanych alergenów lekowych;
• poziom absorpcji ultradźwięków w erytrocytach poddanych wstępnej inkubacji z podejrzewanym alergenem leku.

Ponadto w instytucie opracowano urządzenia diagnostyczne do szybkiej diagnostyki etiologicznej, które pozwalają na ocenę: szybkości sedymentacji erytrocytów (we współpracy z Narodowym Uniwersytetem Technicznym Elektroniki Radioelektronicznej), poziomu absorpcji ultradźwięków przez erytrocyty poddane wstępnej inkubacji z podejrzewanym alergenem leku (we współpracy z Charkowskim Zakładem Instrumentów Medycznych imienia T.G. Szewczenki).

Zautomatyzowane systemy informacyjne (AIS), opracowane wspólnie z Charkowskim Uniwersytetem Politechnicznym i Charkowskim Instytutem Elektroniki Radiowej, stanowią dużą pomoc we wczesnej diagnostyce chorób polekowych. Pozwalają one na: identyfikację grup ryzyka; ilościowe określenie stopnia ryzyka wystąpienia alergodermatoz u każdej badanej osoby; ocenę stanu psychoemocjonalnego pracowników i pracowników przedsiębiorstw; przeprowadzenie zautomatyzowanej selekcji zawodowej kandydatów do pracy; prowadzenie ewidencji chorób alergicznych związanych z pracą i zawodowych; analizę skuteczności środków zapobiegawczych; udzielanie zaleceń dotyczących wyboru indywidualnego kompleksu zapobiegawczego w zależności od stanu homeostazy immunologicznej oraz zdolności adaptacyjnych i kompensacyjnych organizmu.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Leczenie chorób wywołanych lekami

Leczenie zapalenia oskrzeli wywołanego lekami jest trudne ze względu na częste uczulenie nawet na kortykosteroidy i leki przeciwhistaminowe. Opiera się na danych o mechanizmach patogenetycznych i bierze pod uwagę stan danej osoby. Leczenie zapalenia oskrzeli wywołanego lekami odbywa się w dwóch etapach. W pierwszym etapie leczenia podejmuje się działania mające na celu wyprowadzenie pacjenta ze stanu ostrego, w którym najskuteczniejszą metodą jest usunięcie z organizmu i środowiska leku, na który pacjent jest uczulony, a także wykluczenie jego dalszego stosowania, co nie zawsze jest wykonalne. Głównymi lekami na ostre objawy zapalenia oskrzeli wywołanego lekami w nowoczesnych warunkach nadal są kortykosteroidy. Ważne miejsce w terapii zajmują leki przeciwhistaminowe i działania mające na celu normalizację równowagi wodno-elektrolitowo-białkowej poprzez wprowadzanie roztworów detoksykujących (roztwór izotoniczny, reopoliglucyna, hemodez) i leków moczopędnych (lasix, furosemid itp.). Jednocześnie brak nowoczesnych wstrzykiwalnych leków odczulających utrudnia zapewnienie intensywnej terapii pacjentom z wstrząsem anafilaktycznym.

Ważne miejsce w leczeniu choroby polekowej z ostrymi objawami klinicznymi zajmuje terapia zewnętrzna. Oprócz balsamów powszechnie stosuje się maści i kremy kortykosteroidowe, których skuteczność zależy nie tylko od aktywnego kortykosteroidu, ale także od jego podłoża. Na szczególną uwagę zasługują kremy Advantan, Elokom, Celestoderm B, a w przypadku infekcji - Celestoderm z Garamycyną, Diprogent.

Drugi etap leczenia rozpoczyna się na etapie remisji, podczas którego przeprowadza się pełen zakres działań mających na celu zmianę reaktywności pacjenta i zapobieganie przyszłym nawrotom. W przypadku polisensytyzacji na leki, która często łączy się z alergiami pokarmowymi, bakteryjnymi, pyłkowymi, słonecznymi i na zimno, wskazana jest terapia niespecyficzna, w której stosuje się tradycyjne środki odczulające (kortykosteroidy i leki przeciwhistaminowe, wapń, sód itp.). Spośród leków przeciwhistaminowych preferowane są leki drugiej generacji (claritin, semprex, histalong) lub trzeciej generacji (telfast, histafen, xyzal), które mają wysokie powinowactwo i siłę wiązania do receptorów HI, co wraz z brakiem działania uspokajającego pozwala na stosowanie leków raz dziennie, przez długi czas, bez zastępowania ich innym alternatywnym lekiem przeciwhistaminowym. W przypadku pacjentów z historią nawracających chorób polekowych, lekiem pierwszego wyboru są obecnie leki przeciwhistaminowe trzeciej generacji: Telfast, Gistafen, Xyzal, które nie mają skutków ubocznych leków drugiej generacji, czyli wpływu na ośrodkowy układ nerwowy i układ sercowo-naczyniowy.

Z powodzeniem stosuje się enterosorpcję (węgiel aktywowany, sorbogel, poliphepan, enterodeza itp.).

W oparciu o dane dotyczące neurohumoralnej regulacji procesów immunogenezy stosuje się leki o działaniu blokującym receptory adrenergiczne – krajowe blokery adrenergiczne – piroksan i butyroksan, które działają wybiórczo na neurony adrenergiczne skupione w podwzgórzu.

Biorąc pod uwagę rolę autonomicznego układu nerwowego w mechanizmach rozwoju chorób wywołanych lekami, skuteczne jest przepisywanie kvateronu (dawka dzienna 0,04-0,06 g), który ma normalizujący wpływ na dysfunkcję autonomicznego układu nerwowego dzięki blokadzie receptorów H-cholinergicznych zwojów autonomicznych. Skuteczne są leki antyoksydacyjne (witaminy A, E, C itp.), akupunktura i jej odmiana - terapia qigong. Wykazano szersze zastosowanie innych nielekowych i fizjoterapeutycznych metod leczenia, takich jak elektrosen, terapia mikrofalowa nadnerczy, magnetoterapia, terapia ultradźwiękowa, terapia UHF, elektroforeza lekowa, psychoterapia, hipnoza, klimatoterapia, hipotermia itp.

Spośród nowych metod leczenia chorób wywołanych lekami opracowanych w instytucie należy wymienić następujące:

• metoda kompleksowo-sekwencyjna, polegająca na sekwencyjnym oddziaływaniu zespołu leków na różne poziomy integracji organizmu, począwszy od wyższych części ośrodkowego układu nerwowego, a skończywszy na narządach immunogenezy;
• metoda leczenia pacjentów z dermatozami alergicznymi o skomplikowanym wywiadzie alergologicznym, polegająca na podawaniu ultradźwięków do obszaru projekcyjnego nadnerczy, która wyróżnia się tym, że dodatkowo codziennie przez 10 minut podaje się do grasicy zmienne pole magnetyczne o natężeniu 1-2 W/cm2, w trybie stałym, natomiast ultradźwięki podaje się co drugi dzień, przy użyciu emitera o średnicy 4 cm, techniki labilnej, trybu impulsowego, natężenia 0,4 W/cm2, czas trwania zabiegu wynosi 5 minut z każdej strony do momentu uzyskania remisji klinicznej;
• metoda leczenia pacjentów z alergią na leki, obejmująca przepisywanie kompleksu środków farmakologicznych i oddziaływań fizjoterapeutycznych, która wyróżnia się tym, że w przypadku prawdziwej alergii konflikt immunologiczny normalizuje się, przepisując magnetoterapię metodą przezmózgową i ultradźwięki do obszaru projekcji grasicy, które są przeplatane co drugi dzień z mikrofalową terapią do obszaru szyjnych węzłów współczulnych i ultradźwiękami do obszaru projekcji śledziony, a w przypadku pseudoalergii koryguje się relacje korowo-podwzgórzowo-przysadkowe i funkcję wątroby, przepisując magnetoterapię do strefy kołnierza i ultradźwięki do obszaru projekcji wątroby, poziom histaminy - za pomocą leków przeciwhistaminowych, poziom nienasyconych kwasów tłuszczowych - za pomocą antagonistów wapnia, a aktywność dopełniacza - za pomocą inhibitorów proteolizy, powtarzając schematy leczenia aż do wystąpienia remisji klinicznej;
• metoda leczenia chorych na dermatozy alergiczne ze skomplikowanym wywiadem alergologicznym, polegająca na podawaniu ultradźwięków do okolicy projekcyjnej nadnerczy, która wyróżnia się tym, że dodatkowo wykonuje się napromieniowanie laserem nadłonowym przez 15 minut przy mocy lasera 5-15 W, naprzemiennie co drugi dzień, a także podaje się do grasicy codziennie przez 10 minut zmienne pole magnetyczne o natężeniu 1-2 W w trybie stałym, aż do uzyskania remisji klinicznej;
• metoda leczenia dermatoz o skomplikowanym wywiadzie alergologicznym, obejmująca środki farmakologiczne, wyróżniająca się tym, że dodatkowo co drugi dzień przepisuje się elektrosonforezę z piroksanem (przy współistniejącym nadciśnieniu) lub butyroksanem (przy współistniejącym niedociśnieniu i prawidłowym ciśnieniu tętniczym), a w dni wolne od zajęć - terapię mikrofalową na projekcję nadnerczy;
• metoda leczenia dermatoz o skomplikowanym wywiadzie alergologicznym, obejmująca środki farmakologiczne, która wyróżnia się tym, że dodatkowo przepisuje się wysokoczęstotliwościową elektroterapię na projekcję nadnerczy, która jest przeplatana elektrosnem, zaś w dni elektrosnu dodatkowo przepisuje się ultradźwiękową fonoforezę octanu tokoferolu na projekcję wątroby;
• metoda leczenia dermatoz o obciążonym wywiadzie alergicznym, obejmująca środki farmakologiczne, która wyróżnia się tym, że dodatkowo przepisuje się miejscową hipotermię, naprzemiennie z oddziaływaniami niskotemperaturowymi na 3-4 BAP-y o działaniu ogólnym i segmentarno-odruchowym, przy czym temperaturę ekspozycji w trakcie terapii obniża się z +20 do -5 stopni Celsjusza, a czas ekspozycji wydłuża się z 1 do 10 minut.

Jeśli chodzi o zastosowanie nowych technologii w leczeniu polekowej choroby wielonadwrażliwościowej w fazie remisji, aplikator korekcji rezonansowej obciążeń informacyjno-wymiennych „AIRES” można uznać za środek z wyboru, jeśli organizm jest uważany za narząd, który odbiera i przekazuje ciągły przepływ informacji, a polekowa choroba jest wynikiem braku informacji.

Rozpatrując chorobę polekową jako rozpad mechanizmów obronnych i adaptacyjnych oraz naruszenie adaptacji (maladaptację), któremu towarzyszą zmiany strukturalne i funkcjonalne na wszystkich poziomach, a przede wszystkim zaburzenia układu neuroendokrynnego i odpornościowego, które stanowią patogenetyczne podłoże rozwoju choroby, w ostatnich latach wzrosło zainteresowanie problemem immunoterapii, tj. przepisywaniem pacjentom kompleksu leków, które aktywnie wpływają na reaktywność immunologiczną organizmu w zależności od stwierdzonych zaburzeń w tym lub innym ogniwie układu odpornościowego.

Jeżeli chorobę polekową traktujemy jako przewlekły, nawracający proces i związany z nim stres, wywołany zaburzeniem adaptacji, to pociąga ona za sobą pojawienie się zmian fizycznych i psychicznych z rozwojem objawów charakterystycznych dla zespołu przewlekłego zmęczenia z objawami astenicznymi, obniżającymi jakość życia chorych i wymagającymi działań rehabilitacyjnych, podczas których wskazane jest preferowanie metod bezlekowych lub ich skojarzenie z lekami odczulającymi.

Podsumowując powyższe, należy zauważyć, że wraz z sukcesami w problemie chorób polekowych, istnieje wiele nierozwiązanych kwestii. Tak więc kwestia pracy z Międzynarodową Medyczną Statystyczną Klasyfikacją Chorób, Dziesiąta Rewizja (ICD-10) pozostaje otwarta. Brak oficjalnych statystyk dotyczących rozpowszechnienia chorób polekowych, co uniemożliwia analizę ich dynamiki według regionów, komplikuje wdrażanie środków zapobiegawczych, przeciwnawrotowych i rehabilitacyjnych wśród pacjentów i grup ryzyka. Trudności w różnicowaniu diagnostyki chorób polekowych i prawdziwych dermatoz (pokrzywka, zapalenie naczyń, egzema itp.), niektórych chorób zakaźnych (szkarlatyna, odra, różyczka, świerzb, nawracająca kiła itp.), psychogennych i pseudoalergicznych reakcji na leki, stwarzają sytuację, w której praktykującemu lekarzowi trudno jest postawić prawidłową diagnozę, w związku z czym pacjenci z chorobami polekowymi są często rejestrowani pod innymi diagnozami. Sytuację pogarsza fakt, że nawet jeśli na podstawie wywiadu alergologicznego i danych klinicznych istnieje podejrzenie, że u pacjenta rozwija się choroba polekowa, większość lekarzy nie jest w stanie potwierdzić rozpoznania klinicznego wynikami swoistych badań immunologicznych, ponieważ wiele placówek medycznych po prostu nie zajmuje się diagnostyką etiologiczną.

Wśród kwestii kontrowersyjnych można wskazać brak jednolitego poglądu na terminologię i klasyfikację chorób polekowych, a także celowość lub brak wykonywania testów skórnych z lekami przed operacją i rozpoczęciem antybiotykoterapii. Nie mniej kontrowersyjne są kwestie konsensusu wśród dermatologów i alergologów w sprawie postępowania z pacjentami z chorobami polekowymi i innymi dermatozami alergicznymi. Wiadomo, że funkcjonalną odpowiedzialnością alergologów jest identyfikacja czynnika etiologicznego alergii i leczenie ich głównie konkretnymi alergenami. Jednak długoterminowe obserwacje pokazują, że specyficzne leczenie chorób polekowych i dermatoz alergicznych jest obecnie praktycznie niestosowane. Specyficzna diagnostyka w celu zidentyfikowania leku odpowiedzialnego za rozwój stanu alergicznego jest ważna, ale nadal pomocnicza. Wiodącą rolę w diagnostyce chorób polekowych, obok danych wywiadu alergologicznego, odgrywa obraz kliniczny. Dlatego w przypadku pacjentów z chorobą polekową z przewagą objawów skórnych, które rejestruje się najczęściej, wiodącym specjalistą jest dermatolog, ponieważ tylko on jest w stanie przeprowadzić diagnostykę różnicową objawów klinicznych przypominających jakąkolwiek prawdziwą dermatozy. Alergolog, nawet wykwalifikowany, ale niemający wiedzy z zakresu dermatologii, może błędnie zinterpretować objawy kliniczne i uznać chorobę skóry lub zakaźną za chorobę polekową.

Prof. EN Soloshenko. Choroby polekowe w problemie skutków ubocznych leków: stan obecny // International Medical Journal - No. 3 - 2012