Choroby mitochondrialne spowodowane upośledzonym utlenianiem kwasów tłuszczowych beta

Badania chorób mitochondrialnych wywołanych upośledzonym beta utlenianiem kwasów tłuszczowych o różnej długości łańcucha węglowego rozpoczęto w 1976 roku, kiedy naukowcy po raz pierwszy opisali pacjentów z niedoborem dehydrogenazy acylo-CoA średniołańcuchowych kwasów tłuszczowych i kwasicą glutarową typu II. Obecnie ta grupa chorób obejmuje co najmniej 12 niezależnych postaci nozologicznych, których pochodzenie wiąże się z genetycznie uwarunkowanymi zaburzeniami transportu transbłonowego kwasów tłuszczowych (niedobór karnityny układowej, niedobór palmitoilotransferaz karnitynowych I i II, translokazy acylokarnitynowo-karnitynowej) i ich późniejszego mitochondrialnego beta utleniania (niedobór dehydrogenaz acylo-CoA i 3-hydroksy-acylo-CoA kwasów tłuszczowych o różnej długości łańcucha węglowego, kwasicą glutarową typu II). Częstość występowania niedoboru dehydrogenazy acylo-CoA średniołańcuchowych kwasów tłuszczowych wynosi 1:8900 noworodków; częstość występowania innych postaci patologii nie została jeszcze ustalona.

Dane genetyczne i patogeneza. Choroby mają autosomalny recesywny typ dziedziczenia.

Patogeneza chorób metabolizmu kwasów tłuszczowych wiąże się z wyczerpywaniem się rezerw węglowodanów pod wpływem stresu metabolicznego (współistniejące choroby zakaźne, przeciążenie fizyczne lub emocjonalne, głodowanie, operacja). W takiej sytuacji lipidy stają się niezbędnym źródłem uzupełniania potrzeb energetycznych organizmu. Uaktywniają się wadliwe procesy transportu i beta-oksydacji kwasów tłuszczowych. W wyniku mobilizacji omega-oksydacji w płynach biologicznych gromadzą się kwasy dikarboksylowe, ich toksyczne pochodne oraz koniugaty karnityny - w efekcie rozwija się wtórny niedobór karnityny.

Objawy. Objawy kliniczne wszystkich chorób metabolizmu kwasów tłuszczowych są bardzo podobne. Choroby te charakteryzują się zazwyczaj przebiegiem przypominającym atak. Istnieją formy ciężkie (wczesne, uogólnione) i łagodne (późne, mięśniowe), wyróżniające się różnym stopniem niedoboru enzymu lub jego umiejscowieniem w tkankach.

Ciężka postać objawia się we wczesnym dzieciństwie, w tym w okresie noworodkowym. Głównymi objawami są wymioty, uogólnione drgawki toniczno-kloniczne lub skurcze niemowlęce, postępujący letarg, senność, ogólne niedociśnienie mięśniowe, zaburzenia świadomości aż do śpiączki, dysfunkcja serca (zaburzenia rytmu lub kardiomiopatia), powiększenie wątroby (zespół Reye'a). Chorobie towarzyszy śmiertelność (do 20%) i ryzyko nagłej śmierci niemowlęcej.

Łagodna forma zwykle pojawia się po raz pierwszy w wieku szkolnym i u nastolatków. Rozwijają się bóle mięśni, osłabienie, zmęczenie, niezdarność ruchowa i ciemny mocz (mioglobinuria).

Charakterystycznymi dodatkowymi objawami klinicznymi niedoboru 3-hydroksyacylo-CoA dehydrogenazy kwasów tłuszczowych o długim łańcuchu węglowym są neuropatia obwodowa i retinitis pigmentosa. U kobiet w ciąży, których dzieci prawdopodobnie mają defekt tego enzymu, przebieg ciąży jest często skomplikowany - rozwija się stłuszczenie wątroby, trombocytopenia i zwiększona aktywność transaminaz.

Wyniki badań laboratoryjnych. Nieprawidłowości biochemiczne obejmują: hipoglikemię hipoketotyczną, kwasicę metaboliczną, zwiększone stężenie kwasu mlekowego i amoniaku we krwi, zwiększoną aktywność aminotransferaz i fosfokinazy kreatynowej, niskie całkowite stężenie karnityny przy zwiększonym stężeniu jej form zestryfikowanych. Mocz zwykle wykazuje wysokie wydalanie kwasów dikarboksylowych o odpowiedniej długości łańcucha węglowego, ich hydroksylowanych pochodnych i acylokarnityn.

Diagnostykę różnicową należy przeprowadzić w przypadku encefalomiopatii mitochondrialnych, kwasic organicznych, kardiomiopatii innego pochodzenia, różnych typów padaczki oraz wymiotów acetonemicznych.

Leczenie. Główną metodą leczenia chorób transportu i utleniania kwasów tłuszczowych jest dietoterapia. Opiera się ona na dwóch zasadach: wyeliminowaniu postu (skróceniu odstępów między posiłkami) oraz wzbogaceniu diety o węglowodany przy jednoczesnym ostrym ograniczeniu spożycia lipidów. Dodatkowo, w leczeniu form patologii związanych z defektem transportu lub utleniania kwasów tłuszczowych o długim łańcuchu węglowym, zaleca się stosowanie specjalnych mieszanek triglicerydów średniołańcuchowych (przeciwwskazane w przypadku defektu dehydrogenaz acylo-CoA kwasów tłuszczowych o średnim i krótkim łańcuchu węglowym).

Do korekty farmakologicznej stosuje się lewokarnitynę (50-100 mg/kg masy ciała na dobę w zależności od wieku i ciężkości stanu pacjenta), glicynę (100-300 mg/dobę) i ryboflawinę (20 do 100 mg/dobę). W przypadku kryzysu metabolicznego wskazane jest dożylne podanie 10% roztworu glukozy w tempie 7-10 mg/kg na minutę, monitorując jednocześnie jego poziom we krwi. Podanie glukozy nie tylko uzupełnia niedobory tkankowe, ale także hamuje lipolizę i zmniejsza produkcję toksycznych pochodnych kwasów tłuszczowych.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]