Klasyfikacja chorób mitochondrialnych

Nie ma jednolitej klasyfikacji chorób mitochondrialnych ze względu na niepewność co do udziału mutacji genomu jądrowego w ich etiologii i patogenezie. Istniejące klasyfikacje opierają się na dwóch zasadach: udziale zmutowanego białka w reakcjach fosforylacji oksydacyjnej oraz na tym, czy zmutowane białko jest kodowane przez DNA mitochondrialne czy jądrowe.

Biorąc pod uwagę dualizm kodowania białek mitochondrialnych procesów oddychania tkankowego i fosforylacji oksydacyjnej (jądrowej i czysto mitochondrialnej), wyróżnia się 3 grupy chorób dziedzicznych zgodnie z zasadą etiologiczną.

• Choroby mitochondrialne wywołane mutacjami genów DNA jądrowego:
  • wady podłoży transportowych;
  • wady użytkowe podłoży;
  • wady enzymów cyklu Krebsa;
  • zaburzenie fosforylacji oksydacyjnej;
  • zaburzenia łańcucha oddechowego; o wady importu białek.
• Choroby mitochondrialne, które są spowodowane mutacjami w DNA mitochondrialnym:
  • mutacje sporadyczne;
  • mutacje punktowe genów strukturalnych;
  • mutacje punktowe genów syntetycznych.
• Choroby mitochondrialne związane z zaburzeniem efektów sygnalizacji międzygenomowej:
  • wielokrotne delecje mitochondrialnego DNA, dziedziczone jednak w sposób autosomalny dominujący;
  • delecje (redukcja ilości) mitochondrialnego DNA, dziedziczone w sposób autosomalny recesywny.

Istnieją również nabyte choroby mitochondrialne związane z narażeniem na toksyny, leki i starzenie się.

Do tej pory patogeneza chorób mitochondrialnych została dość dobrze zbadana. W formie diagramu można ją przedstawić krok po kroku w następujący sposób: transport substratów, ich utlenianie, cykl Krebsa, funkcjonowanie łańcucha oddechowego, sprzężenie oddychania tkankowego i fosforylacja oksydacyjna. Transport substratu odbywa się za pomocą specjalnych białek transportowych - translokaz, które przenoszą kwasy dikarboksylowe, ATP, ADP, jony wapnia, glutaminian itp. Głównymi substratami mitochondriów są pirogronian i kwasy tłuszczowe, których transport zapewniają karnitynowa palmitoilotransferaza i karnityna.

Utlenianie substratów zachodzi przy udziale enzymów kompleksu dehydrogenazy pirogronianowej, składającego się z 3 enzymów: dehydrogenazy pirogronianowej, acetylotransferazy lipoanowej i dehydrogenazy lipoamidowej z utworzeniem acetylo-CoA, który wchodzi w skład cyklu Krebsa. Wykorzystanie kwasów tłuszczowych zachodzi etapami w procesie beta-oksydacji. Podczas tych reakcji powstałe elektrony są przenoszone do łańcucha oddechowego mitochondriów. Całkowity rozkład pirogronianu zachodzi w cyklu Krebsa, w wyniku czego powstają cząsteczki NAD i FAD, które przenoszą swoje elektrony do łańcucha oddechowego. Ten ostatni tworzy 5 kompleksów multienzymatycznych, z których 4 transportują elektrony, a piąty katalizuje syntezę ATP. Kompleks łańcucha oddechowego znajduje się pod podwójną kontrolą genomu jądrowego i mitochondrialnego.

Z punktu widzenia patogenezy można wyróżnić 3 główne grupy chorób mitochondrialnych.

• Choroby procesów fosforylacji oksydacyjnej.
• Choroby związane z beta-oksydacją kwasów tłuszczowych.
• Wady metabolizmu pirogronianu i cyklu Krebsa.

Z punktu widzenia głównego defektu biochemicznego, choroby mitochondrialne dzielimy na następujące grupy.

• Wady transportu substratu.
  • Niedobór monokarboksytranslokazy.
  • Zaburzenia transportu karnityny-acylokarnityny (pierwotny niedobór karnityny w mięśniach, ogólnoustrojowy niedobór karnityny, mieszane formy niedoboru karnityny, wtórny niedobór karnityny, niedobór palmitoilotransferazy karnitynowej 1 i 2, łączony niedobór karnityny i palmitoilotransferazy karnitynowej).
• Wady wykorzystania podłoża.
  • Wady utleniania pirogronianu:
    • niedobór dekarboksylazy pirogronianowej;
    • niedobór dihydrolipoyltransacetylazy;
    • niedobór dehydrogenazy dihydrolipoilowej;
    • niedobór dehydrogenazy pirogronianowej;
    • niedobór karboksylazy pirogronianowej;
    • niedobór acetylotransferazy karnityny.
• Wady metabolizmu wolnych kwasów tłuszczowych: wady beta-oksydacji kwasów tłuszczowych.
• Wady łańcucha oddechowego.
  • Wady kompleksu reduktazy NADH:KoQ (przy prawidłowym poziomie karnityny i przy niedoborze karnityny).
  • Wady kompleksu reduktazy cytochromu b i cl-KoQ (niedobór KoQ-10, niedobór białka Fe-S, niedobór cytochromu b, łączony niedobór cytochromów b i cl).
  • Niedobór cytochromu A, A3.
  • Niedobór cytochromu a, a3 i b.
• Wady w magazynowaniu i przesyłaniu energii.
  • Zaburzenia fosforylacji oksydacyjnej z hipermetabolizmem (choroba Lufta).
  • Zaburzenia fosforylacji oksydacyjnej bez hipermetabolizmu.
  • Niedobór mitochondrialnej ATPazy.
  • Niedobór translokazy nukleotydów adeninowych.

Obecnie przyjęta klasyfikacja opiera się na zasadzie etiologicznej, przy czym w każdej grupie identyfikuje się kilka podgrup chorób. Jest to najbardziej uzasadnione.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]