Choroby mitochondrialne

Choroby mitochondrialne to duża, heterogenna grupa chorób dziedzicznych i stanów patologicznych spowodowanych zaburzeniami w strukturze, funkcjach mitochondriów i oddychaniu tkankowym. Według zagranicznych badaczy częstość występowania tych chorób u noworodków wynosi 1:5000.

Kod ICD-10

Zaburzenia metaboliczne, klasa IV, E70-E90.

Badania nad naturą tych stanów patologicznych rozpoczęły się w 1962 r., kiedy grupa badaczy opisała 30-letniego pacjenta z hipermetabolizmem niezwiązanym z tarczycą, osłabieniem mięśni i wysoką podstawową przemianą materii. Zasugerowano, że zmiany te są związane z upośledzonymi procesami fosforylacji oksydacyjnej w mitochondriach tkanki mięśniowej. W 1988 r. inni naukowcy po raz pierwszy poinformowali o odkryciu mutacji w mitochondrialnym DNA (mtDNA) u pacjentów z miopatią i neuropatią wzrokową. Dziesięć lat później u małych dzieci stwierdzono mutacje w genach jądrowych kodujących kompleksy łańcucha oddechowego. W ten sposób ukształtował się nowy kierunek w strukturze chorób wieku dziecięcego - patologia mitochondrialna, miopatie mitochondrialne, encefalomiopatie mitochondrialne.

Mitochondria to wewnątrzkomórkowe organelle, które występują w postaci kilkuset kopii we wszystkich komórkach (oprócz erytrocytów) i produkują ATP. Długość mitochondriów wynosi 1,5 μm, szerokość 0,5 μm. Są one odnawiane w sposób ciągły w całym cyklu komórkowym. Organella ma 2 błony - zewnętrzną i wewnętrzną. Z błony wewnętrznej do wewnątrz odchodzą fałdy zwane grzebieniami. Przestrzeń wewnętrzna wypełniona jest macierzą - główną jednorodną lub drobnoziarnistą substancją komórki. Zawiera ona pierścieniową cząsteczkę DNA, swoiste RNA, granulki soli wapnia i magnezu. Na błonie wewnętrznej utrwalone są enzymy biorące udział w fosforylacji oksydacyjnej (kompleks cytochromów b, c, a i a3) i przenoszeniu elektronów. Jest to błona przetwarzająca energię, która przekształca energię chemiczną utleniania substratu w energię, która gromadzi się w postaci ATP, fosforanu kreatyny itp. Błona zewnętrzna zawiera enzymy biorące udział w transporcie i utlenianiu kwasów tłuszczowych. Mitochondria są zdolne do samoreprodukcji.

Główną funkcją mitochondriów jest tlenowe utlenianie biologiczne (oddychanie tkankowe z wykorzystaniem tlenu przez komórkę) - system wykorzystania energii substancji organicznych z jej stopniowym uwalnianiem w komórce. W procesie oddychania tkankowego następuje sekwencyjne przenoszenie jonów wodorowych (protonów) i elektronów poprzez różne związki (akceptory i donory) do tlenu.

W procesie katabolizmu aminokwasów powstają węglowodany, tłuszcze, glicerol, dwutlenek węgla, woda, acetylo-koenzym A, pirogronian, szczawiooctan, ketoglutaran, które następnie wchodzą w cykl Krebsa. Powstałe jony wodorowe są przyjmowane przez nukleotydy adeninowe - nukleotydy adeninowe (NAD ⁺ ) i flawinowe (FAD ⁺ ). Zredukowane koenzymy NADH i FADH są utleniane w łańcuchu oddechowym, który jest reprezentowany przez 5 kompleksów oddechowych.

W procesie transferu elektronów energia jest gromadzona w postaci ATP, fosforanu kreatyny i innych związków makroergicznych.

Łańcuch oddechowy reprezentowany jest przez 5 kompleksów białkowych, które realizują cały złożony proces utleniania biologicznego (Tabela 10-1):

• Kompleks 1 - reduktaza NADH-ubichinonu (kompleks ten składa się z 25 polipeptydów, synteza 6 z nich jest kodowana przez mtDNA);
• Kompleks 2 - oksydoreduktaza bursztynianowo-ubichinonu (składa się z 5-6 polipeptydów, w tym dehydrogenazy bursztynianowej, kodowanej wyłącznie przez mtDNA);
• Kompleks 3 - oksydoreduktaza cytochromu C (przenosi elektrony z koenzymu Q do kompleksu 4, składa się z 9-10 białek, synteza jednego z nich jest kodowana przez mtDNA);
• Kompleks 4 - oksydaza cytochromowa [składa się z 2 cytochromów (a i a3), kodowanych przez mtDNA];
• Kompleks 5 - mitochondrialna H ⁺ -ATPaza (składa się z 12-14 podjednostek, przeprowadza syntezę ATP).

Ponadto elektrony z 4 kwasów tłuszczowych ulegających beta oksydacji są przenoszone przez białko transportujące elektrony.

Inny ważny proces ma miejsce w mitochondriach - beta-oksydacja kwasów tłuszczowych, która prowadzi do powstania acetylo-CoA i estrów karnityny. W każdym cyklu utleniania kwasów tłuszczowych zachodzą 4 reakcje enzymatyczne.

Pierwszy etap zapewniają dehydrogenazy acylo-CoA (krótko-, średnio- i długołańcuchowe) i 2 przenośniki elektronów.

W 1963 roku ustalono, że mitochondria mają swój własny, unikalny genom, dziedziczony w linii matczynej. Jest on reprezentowany przez pojedynczy mały chromosom pierścieniowy o długości 16 569 pb, kodujący 2 rybosomalne RNA, 22 transferowe RNA i 13 podjednostek kompleksów enzymatycznych łańcucha transportu elektronów (siedem z nich należy do kompleksu 1, jeden do kompleksu 3, trzy do kompleksu 4, dwa do kompleksu 5). Większość białek mitochondrialnych biorących udział w procesach fosforylacji oksydacyjnej (około 70) jest kodowana przez jądrowe DNA, a tylko 2% (13 polipeptydów) jest syntetyzowanych w macierzy mitochondrialnej pod kontrolą genów strukturalnych.

Struktura i funkcjonowanie mtDNA różni się od genomu jądrowego. Po pierwsze, nie zawiera intronów, co zapewnia wysoką gęstość genów w porównaniu do DNA jądrowego. Po drugie, większość mRNA nie zawiera nieprzetłumaczonych sekwencji 5'-3'. Po trzecie, mtDNA ma pętlę D, która jest jego regionem regulacyjnym. Replikacja jest procesem dwuetapowym. Zidentyfikowano również różnice w kodzie genetycznym mtDNA od DNA jądrowego. Należy szczególnie zauważyć, że istnieje duża liczba kopii tego pierwszego. Każde mitochondrium zawiera od 2 do 10 kopii lub więcej. Biorąc pod uwagę fakt, że komórki mogą zawierać setki i tysiące mitochondriów, możliwe jest istnienie nawet 10 tysięcy kopii mtDNA. Jest on bardzo wrażliwy na mutacje. Obecnie zidentyfikowano 3 rodzaje takich zmian: mutacje punktowe białek kodujących geny mtDNA (mutacje mit), mutacje punktowe genów mtDNA-tRNA (mutacje sy/7) i duże przegrupowania mtDNA (mutacje p).

Zwykle cały genotyp komórkowy genomu mitochondrialnego jest identyczny (homoplazmia), ale gdy występują mutacje, część genomu pozostaje identyczna, podczas gdy druga część ulega zmianie. Zjawisko to nazywa się heteroplazmią. Manifestacja zmutowanego genu następuje, gdy liczba mutacji osiągnie pewien poziom krytyczny (próg), po którym następuje naruszenie komórkowych procesów bioenergetycznych. Wyjaśnia to, że przy minimalnych naruszeniach najpierw ucierpią najbardziej zależne od energii organy i tkanki (układ nerwowy, mózg, oczy, mięśnie).

Objawy chorób mitochondrialnych

Choroby mitochondrialne charakteryzują się wyraźną różnorodnością objawów klinicznych. Ponieważ układami najbardziej zależnymi od energii są układy mięśniowy i nerwowy, to one są dotknięte w pierwszej kolejności, dlatego rozwijają się najbardziej charakterystyczne objawy.

Objawy chorób mitochondrialnych

Klasyfikacja

Nie ma jednolitej klasyfikacji chorób mitochondrialnych ze względu na niepewność co do udziału mutacji genomu jądrowego w ich etiologii i patogenezie. Istniejące klasyfikacje opierają się na dwóch zasadach: udziale zmutowanego białka w reakcjach fosforylacji oksydacyjnej oraz na tym, czy zmutowane białko jest kodowane przez DNA mitochondrialne czy jądrowe.

Klasyfikacja chorób mitochondrialnych

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Diagnostyka chorób mitochondrialnych

Badania morfologiczne mają szczególne znaczenie w diagnostyce patologii mitochondrialnej. Ze względu na ich dużą wartość informacyjną często wymagane są biopsja tkanki mięśniowej i badanie histochemiczne uzyskanych biopsji. Ważne informacje można uzyskać, badając jednocześnie materiał za pomocą mikroskopii świetlnej i elektronowej.

Diagnostyka chorób mitochondrialnych

[ 9 ], [ 10 ]

Leczenie chorób mitochondrialnych

Do tej pory skuteczne leczenie chorób mitochondrialnych pozostaje nierozwiązanym problemem. Wynika to z kilku czynników: trudności we wczesnej diagnostyce, słabego zbadania poszczególnych ogniw w patogenezie chorób, rzadkości niektórych postaci patologii, ciężkości stanu pacjenta ze względu na wieloukładowy charakter uszkodzenia, co komplikuje ocenę leczenia, a także braku jednolitego spojrzenia na kryteria skuteczności terapii. Metody korekty lekowej opierają się na osiągniętej wiedzy na temat patogenezy poszczególnych postaci chorób mitochondrialnych.

Leczenie chorób mitochondrialnych