Choroby mitochondrialne

Choroby mitochondrialne stanowią dużą heterogenną grupę chorób dziedzicznych i stanów patologicznych wywołanych przez zaburzenia strukturalne, funkcje mitochondrialne i oddychanie tkanek. Według zagranicznych naukowców zapadalność na te choroby u noworodków wynosi 1: 5000.

Kod ICD-10

Zaburzenia metaboliczne, klasa IV, E70-E90.

Badanie natury tych stanów patologicznych rozpoczęto w 1962 r., Kiedy grupa badaczy opisała pacjenta w wieku 30 lat z hipermetabolizmem beztarczycowym, osłabieniem mięśni i wysokim poziomem podstawowego metabolizmu. Zasugerowano, że zmiany te są związane z zaburzeniem procesów oksydacyjnej fosforylacji w mitochondriach tkanki mięśniowej. W 1988 r. Inni naukowcy po raz pierwszy zgłosili wykrycie mutacji w mitochondrialnym DNA (mtDNA) u pacjentów z miopatią i neuropatią optyczną. Po 10 latach stwierdzono mutacje genów jądrowych kodujących kompleksy łańcuchów oddechowych u małych dzieci. W ten sposób powstał nowy kierunek w strukturze chorób wieku dziecięcego: patologia mitochondrialna, miopatie mitochondrialne, mitochondrialne encefalomiopatie.

Mitochondria to wewnątrzkomórkowe organelle obecne w postaci kilkuset kopii we wszystkich komórkach (z wyjątkiem erytrocytów) i produkujące ATP. Długość mitochondriów wynosi 1,5 μm, szerokość 0,5 μm. Ich odnowienie następuje w sposób ciągły w całym cyklu komórkowym. Organellum ma 2 membrany - zewnętrzne i wewnętrzne. Od wewnętrznej fałdy wewnętrznej błony, zwanej Crista. Przestrzeń wewnętrzna wypełnia matrycę - główną jednorodną lub drobnoziarnistą substancję komórki. Zawiera okrągłą cząsteczkę DNA, specyficzne RNA, granulki soli wapnia i magnezu. Na błonie wewnętrznej utrwalono enzymy zaangażowane w fosforylację oksydacyjną (kompleksy cytochromu b, c, a i a3) i transfer elektronu. Jest to transformująca energię membrana, która przekształca energię chemiczną utleniania substratów w energię, która gromadzi się w postaci ATP, fosforanu kreatyny itp. Enzymy zaangażowane w transport i utlenianie kwasów tłuszczowych są skoncentrowane na zewnętrznej błonie. Mitochondria potrafią się rozmnażać.

Główną funkcją mitochondriów jest tlenowe utlenianie biologiczne (oddychanie tkanek za pomocą komórki tlenowej) - system wykorzystywania energii substancji organicznych wraz z fazowym uwalnianiem w komórce. W procesie oddychania tkankowego jony wodoru (protony) i elektrony są sekwencyjnie przekazywane przez różne związki (akceptory i dawcy) do tlenu.

W procesie katabolizmu aminokwasów, węglowodanów, tłuszczów, tworzą gliceryna dwutlenku węgla, wody, acetylo-CoA, szczawiooctan, pirogronian, ketoglutaran, która następnie wchodzi w cyklu Krebsa. Utworzone jony wodoru są akceptowane przez nukleotydy adeninowe nukleotydy-adenina (NAD ⁺ ) i flawinę (FAD ⁺ ). Przywrócone koenzymy NADH i FADH są utleniane w łańcuchu oddechowym, który jest reprezentowany przez 5 kompleksów oddechowych.

Podczas transferu elektronów energia magazynowana jest w postaci ATP, fosforanu kreatyny i innych związków makroergicznych.

Łańcuch oddechowy jest reprezentowany przez 5 kompleksów białkowych, które przeprowadzają cały złożony proces biologicznego utleniania (Tabela 10-1):

• Pierwszy kompleks to reduktaza NADH-ubichinon (ten kompleks składa się z 25 polipeptydów, z których synteza 6 jest kodowana przez mtDNA);
• Drugi kompleks - oksydoreduktaza bursztynian-ubichinon (składa się z 5-6 polipeptydów, w tym dehydrogenazy bursztynianowej, jest kodowana tylko przez mtDNA);
• Trzeci kompleks - oksydoreduktaza C cytochromu (przenosi elektrony z koenzymu Q do kompleksu 4, składa się z 9-10 białek, a synteza jednego z nich jest kodowana przez mtDNA);
• Czwarty kompleks - oksydaza cytochromu [składa się z 2 cytochromów (a i a3), kodowanych przez mtDNA];
• Piąty kompleks to mitochondrialna H ⁺ -ATPaza (składa się z podjednostek 12-14, przeprowadza syntezę ATP).

Ponadto elektrony 4 kwasów tłuszczowych przechodzących beta-oksydację przenoszą białko przenoszące elektrony.

Innym ważnym procesem w mitochondriach jest beta-utlenianie kwasów tłuszczowych, co powoduje tworzenie się acetylo-CoA i estrów karnitynowych. W każdym cyklu utleniania kwasów tłuszczowych występują 4 reakcje enzymatyczne.

Pierwszym etapem są dehydrogenazy acylo-CoA (krótko-, średnio- i długołańcuchowe) i 2 elektronowe nośniki.

W 1963 roku ustalono, że mitochondria mają swój własny, unikalny genom, odziedziczony po linii matczynej. Jest on przedstawiony tylko małą pierścieniową długość chromosomu 16569 par zasad, kodujący dwa rybosomalne RNA trna 22 i 13 podjednostki enzymów, kompleksy łańcucha elektronów transportowego (siedem z nich odnosi się do kompleksu 1, jeden - do kompleksu 3, trzecia - z kompleksem 4, dwa - do kompleksu 5). Większość mitochondrialnego utleniania białka zaangażowane w procesie fosforylacji (70), kodowane przez DNA jądrowego i tylko 2% (13 polipeptydy) są syntetyzowane w macierzy mitochondrialnej pod kontrolą genów strukturalnych.

Struktura i funkcja mtDNA różni się od genomu jądrowego. Po pierwsze, nie zawiera intronów, które zapewniają wysoką gęstość genów w porównaniu do DNA jądrowego. Po drugie, większość mRNA nie zawiera sekwencji 5'-3 'nie ulegający translacji. Po trzecie, mtDNA ma pętlę D, która jest jego regionem regulatorowym. Replikacja jest procesem dwuetapowym. Stwierdzono również różnice w kodzie genetycznym mtDNA z jądra. Szczególnie należy zauważyć, że istnieje duża liczba kopii pierwszego. Każde mitochondria zawiera od 2 do 10 kopii lub więcej. Biorąc pod uwagę fakt, że komórki mogą składać się z setek lub tysięcy mitochondriów, może istnieć do 10 tys. Kopii mtDNA. To jest bardzo wrażliwe na mutacje i zidentyfikowali trzy rodzaje modyfikacji: mutacji punktowych kodującą białko mtDNA geny (MIT mutacji) punktowe mutacje genów mtDNA tRNA (SY / 7 mutacji) i mtDNA największych zmian (s mutacje).

Zwykle cały komórkowy genotyp mitochondrialnego genomu jest identyczny (homoplazmat), jednak gdy pojawia się mutacja, część genomu pozostaje identyczna, a druga ulega zmianie. Zjawisko to nazywa się heteroplazmą. Manifestacja zmutowanego genu ma miejsce, gdy liczba mutacji osiąga pewien poziom krytyczny (próg), po którym następuje naruszenie procesów komórkowych bioenergetyki. To tłumaczy fakt, że przy minimalnych naruszeniach najbardziej cierpią narządy i tkanki najbardziej zależne od energii (układ nerwowy, mózg, oczy, mięśnie).

Objawy chorób mitochondrialnych

Choroby mitochondrialne charakteryzują się wyraźną różnorodnością objawów klinicznych. Ponieważ najbardziej niestabilne układy - układ mięśniowy i nerwowy, mają na nie największy wpływ, więc rozwijają się najbardziej charakterystyczne znaki.

Objawy chorób mitochondrialnych

Klasyfikacja

Pojedyncza klasyfikacja chorób mitochondrialnych nie istnieje z powodu niepewności wpływu mutacji genomu jądrowego na ich etiologię i patogenezę. Istniejące klasyfikacje oparte są na dwóch zasadach: udziału zmutowanego białka w oksydatywnych reakcjach fosforylacji i tego, czy zmutowane białko jest kodowane przez mitochondrialne lub jądrowe DNA.

Klasyfikacja chorób mitochondrialnych

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]

Rozpoznanie chorób mitochondrialnych

Szczególne znaczenie mają badania morfologiczne w diagnostyce patologii mitochondriów. Ze względu na dużą rolę informacyjną często konieczne jest wykonanie biopsji tkanki mięśniowej oraz badanie histochemiczne otrzymanych próbek biopsyjnych. Ważne informacje można uzyskać przez równoczesne badanie materiału za pomocą mikroskopu świetlnego i elektronowego.

Rozpoznanie chorób mitochondrialnych

[10], [11], [12]

Leczenie chorób mitochondrialnych

Do dziś skuteczne leczenie chorób mitochondrialnych pozostaje nierozwiązanym problemem. Wynika to z kilku czynników: trudność wczesnej diagnozy, słaba znajomość patogenezie niektórych chorób rzadkich form choroby, ciężkości stanu pacjentów z powodu wielosystemowej zaangażowania sprawia, że trudno jest oszacować leczenia, brak wspólnego widokiem na kryterium skuteczności terapii. Sposoby korekty leków opierają się na wiedzy uzyskanej na temat patogenezy poszczególnych postaci chorób mitochondrialnych.

Leczenie chorób mitochondrialnych