Cyklofosfan

Cyklofosfamid jest cytostatykiem należącym do chemicznej kategorii oksazafosforyn. Proces aktywacji cyklofosfamidu jest przeprowadzany przez enzymy mikrosomalne wewnątrz komórek wątroby, gdzie jest on przekształcany w element metaboliczny 4-hydroksycyklofosfamid.

Cytotoksyczne działanie leku opiera się w dużej mierze na interakcji kwasu deoksyrybonukleinowego z jego alkilującymi składnikami metabolicznymi. W rezultacie dochodzi do przerwania chemicznych wiązań poprzecznych między pasmami DNA. Prowadzi to do spowolnienia fazy G2 cyklu komórkowego. [ 1 ]

Wskazania Cyklofosfan

Stosuje się go w przypadku następujących schorzeń i patologii:

• rak płuc, jajników lub piersi, mięsak limfatyczny, chłoniak NHL i chłoniak Hodgkina, mięsak kostny, mięsak siateczkowaty, szpiczak mnogi, ostra białaczka limfoblastyczna (ALL), przewlekła białaczka limfocytowa, szpiczak śródbłonkowy, nerczak zarodkowy i nasieniak jądra;
• zapobieganie rozwojowi odrzutu przeszczepu;
• SLE, reumatoidalne zapalenie stawów, stwardnienie rozsiane i zespół nerczycowy (jako lek immunosupresyjny).

Formularz zwolnienia

Substancja lecznicza jest uwalniana w postaci liofilizatu do wstrzykiwań - wewnątrz fiolek 0,2 g. Pudełko zawiera 1 taką fiolkę.

Farmakokinetyka

Cyklofosfamid wchłania się niemal całkowicie w jelicie. Przy jednorazowym zastosowaniu leku w ciągu 24 godzin następuje znaczny spadek jego wskaźników i wartości jego pochodnych we krwi. [ 2 ]

Średni okres półtrwania wynosi 7 godzin (u dorosłych) i 4 godziny (u dzieci). Wydalanie cyklofosfamidu z jego elementami metabolicznymi odbywa się głównie przez nerki.

Dawkowanie i administracja

Terapia cyklofosfamidem może być prowadzona wyłącznie pod nadzorem doświadczonego onkologa. Wielkość dawki dobierana jest indywidualnie, lek podaje się w małej dawce przez lekarza prowadzącego - dożylnie za pomocą kroplomierz.

Poniższe schematy dawkowania są stosowane w monoterapii. W przypadku skojarzenia z innymi cytostatykami konieczne jest zmniejszenie dawkowania lub wydłużenie odstępu między zabiegami.

Wielkość dawek w monoterapii:

• przy stosowaniu terapii przerywanej konieczne jest podawanie 10-15 mg/kg leku w odstępach 2-5 dniowych;
• w przypadku leczenia ciągłego lek stosuje się codziennie w dawce 3-6 mg/kg;
• W leczeniu z przerwami, gdy stosuje się duże dawki, stosuje się dawki 20-40 mg/kg w odstępach 3-4 tygodniowych.

Stosuj Cyklofosfan podczas ciąży

Cyklofosfamid jest zabroniony w czasie ciąży. W przypadku ścisłych wskazań aborcja może zostać przepisana w pierwszym trymestrze.

Lek przenika do mleka kobiecego, dlatego w trakcie leczenia należy unikać karmienia piersią.

Przeciwwskazania

Do przeciwwskazań zalicza się:

• ciężka nietolerancja związana z cyklofosfamidem;
• ciężka dysfunkcja szpiku kostnego (szczególnie u osób, które poddały się radioterapii lub przyjmowały leki cytotoksyczne);
• zapalenie pęcherza;
• opóźnienie oddawania moczu;
• zakażenie w formie aktywnej.

Skutki uboczne Cyklofosfan

Główne skutki uboczne:

• Zakażenia zakaźne: często z poważnym zahamowaniem aktywności szpiku kostnego, rozwija się gorączka agranulocytowa, pojawiają się wtórne zakażenia podobne do zapalenia płuc, które następnie przechodzą w posocznicę. Rzadko takie zmiany prowadzą do śmierci;
• zaburzenia odporności: czasami występują objawy nietolerancji, które obejmują wysypkę, skurcz oskrzeli, dreszcze, tachykardię, gorączkę, uderzenia gorąca, duszność, obrzęk i gwałtowny spadek ciśnienia krwi. Izolowane objawy anafilaktoidalne mogą rozwinąć się w rozwój anafilaksji;
• Problemy z limfą i hematopoezą: W zależności od wielkości porcji mogą wystąpić różne rodzaje supresji szpiku kostnego: leukopenia, neutro- i trombocytopenia ze zwiększonym prawdopodobieństwem niedokrwistości i krwawienia. Należy wziąć pod uwagę, że przy poważnym zahamowaniu czynności szpiku kostnego występują wtórne zakażenia i gorączka agranulocytowa. W 1. i 2. tygodniu leczenia obserwuje się minimalną liczbę płytek krwi z leukocytami. Regeneracja szpiku kostnego następuje dość szybko, a skład krwi zwykle stabilizuje się w ciągu 20 dni. Rozwój niedokrwistości zauważa się dopiero po kilku kolejnych kursach terapeutycznych. Najpoważniejszego zahamowania aktywności szpiku kostnego można spodziewać się u osób, które przeszły chemioterapię lub radioterapię bezpośrednio przed zastosowaniem cyklofosfamidu, a także u osób z niewydolnością nerek;
• zaburzenia w funkcjonowaniu układu nerwowego: sporadycznie pojawiają się objawy neurotoksyczne, parestezje, polineuropatia, zaburzenia smaku, bóle neuropatyczne i drgawki;
• Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: najczęściej występują nudności i wymioty (są to objawy zależne od dawki). Czasami może wystąpić biegunka, anoreksja, zaparcia i stany zapalne błon śluzowych (od zapalenia jamy ustnej do owrzodzenia). Może wystąpić aktywne zapalenie trzustki, krwotoczne zapalenie okrężnicy i krwawienie z przewodu pokarmowego. Czasami mogą wystąpić zaburzenia czynności wątroby (zwiększone poziomy fosfatazy alkalicznej, aminotransferaz, GGT i bilirubiny). Obliterujące zapalenie żył naczyń wątrobowych obserwowano u niektórych pacjentów, którzy przyjmowali duże dawki cyklofosfamidu w połączeniu z busulfanem lub napromieniowaniem ciała podczas allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego. Czynnikami przyczyniającymi się są zaburzenia czynności wątroby i stosowanie substancji hepatotoksycznych w połączeniu z kursami chemioterapii w dużych dawkach. Encefalopatia wątrobowa jest obserwowana w odosobnionych przypadkach;
• Zaburzenia układu moczowo-płciowego: elementy metaboliczne leku, które przedostają się do moczu, prowadzą do zmian związanych z pęcherzem moczowym. Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego i mikrohematuria zależą od dawki i najczęściej rozwijają się podczas stosowania tego leku (w takich przypadkach należy przerwać jego stosowanie). Zapalenie pęcherza moczowego występuje często. Czasami obserwuje się krwawienie, stwardnienie lub obrzęk ścian pęcherza moczowego i zapalenie śródmiąższowe. Wprowadzenie dużych porcji czasami powoduje dysfunkcję nerek. Stosowanie uromiteksanu lub picie dużych ilości płynów może znacznie zmniejszyć częstość i nasilenie negatywnych objawów urotoksycznych. Istnieją informacje o występowaniu krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego prowadzącego do zgonu. Może rozwinąć się toksyczna nefropatia i niewydolność nerek w postaci czynnej lub przewlekłej. Rzadko obserwuje się zaburzenia spermatogenezy (oligo- i azoospermia) lub owulacji, obniżone poziomy estrogenów i rozwój braku miesiączki;
• zmiany związane z przepływem krwi: kardiotoksyczność rozwija się z następującymi objawami: pojawienie się słabych wahań ciśnienia krwi, zmian w odczytach EKG, arytmii i wtórnej kardiomiopatii z pogorszeniem funkcji lewej komory i rozwojem niewydolności serca. Objawy kliniczne kardiotoksyczności obejmują ataki dławicy piersiowej lub torakalgię. Pojedyncze wstrzyknięcie leku powoduje migotanie przedsionków lub komór, zapalenie osierdzia, zapalenie mięśnia sercowego, zawał, a nawet zatrzymanie akcji serca;
• zaburzenia oddechowe: najczęściej rozwijają się kaszel, skurcz oskrzeli i duszność. Czasami występuje zapalenie żył płucnych typu obliteracyjnego, zatorowość płucna, obrzęk lub nadciśnienie, zapalenie płuc lub śródmiąższowe zapalenie płuc. Istnieją dowody na rozwój zespołu RDS i ciężką niewydolność oddechową prowadzącą do zgonu;
• nowotwory łagodne i złośliwe: istnieje zwiększone prawdopodobieństwo wystąpienia nowotworów wtórnych i ich prekursorów. Zwiększa się ryzyko rozwoju raka układu moczowo-płciowego i chorób mielodysplastycznych, które niekiedy przeradzają się w aktywną białaczkę. Badania na zwierzętach wykazały, że stosowanie uromitexanu znacznie zmniejsza prawdopodobieństwo rozwoju raka pęcherza moczowego;
• zmiany w naskórku i objawy alergii: łysienie ogniskowe (może wystąpić całkowita łysina) jest odwracalne i występuje dość często. Istnieją doniesienia o zapaleniu skóry, zaburzeniach pigmentacji naskórka na stopach i dłoniach oraz erytrodyzestii. Rzadko występują SJS, TEN, wstrząs i gorączka;
• zaburzenia procesów metabolicznych i układu hormonalnego: sporadycznie obserwuje się odwodnienie, zespół Parhona, hiponatremię i normotensyjny hiperaldosteronizm;
• zaburzenia widzenia: może wystąpić zapalenie spojówek, pogorszenie ostrości wzroku i obrzęk powiek;
• zmiany dotyczące naczyń krwionośnych: zatorowość, niedokrwienie obwodowe, zespół hemolityczny i zespół DIC (chemioterapia lekowa zwiększa częstość występowania tych zaburzeń);
• Objawy układowe: gorączka, złe samopoczucie i osłabienie są niezwykle powszechne u osób z chorobą onkologiczną. Rzadko w miejscu wstrzyknięcia pojawia się rumień, stan zapalny lub zapalenie żył.

Podawanie w połączeniu z innymi lekami hamującymi procesy hematopoezy często wymaga dostosowania dawkowania. Konieczne jest korzystanie z odpowiednich tabel w celu zmiany porcji leków cytotoksycznych.

Przedawkować

Nie ma odtrutki na cyklofosfamid, dlatego należy go stosować ze szczególną ostrożnością. Lek jest wydalany podczas dializy. Zatrucie powoduje zależną od dawki depresję szpiku kostnego i leukopenię. Konieczne jest ścisłe monitorowanie wyników badań krwi, a także ogólnego stanu pacjenta. W przypadku wystąpienia trombocytopenii konieczne jest uzupełnienie utraty płytek krwi.

Interakcje z innymi lekami

Jednoczesne stosowanie z lekami przeciwcukrzycowymi nasila ich działanie terapeutyczne.

W połączeniu z pośrednimi lekami przeciwzakrzepowymi dochodzi do zaburzenia aktywności przeciwzakrzepowej krwi.

Jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu i allopurynolu nasila mielotoksyczność.

Jednoczesne stosowanie z cytarabiną, daunorubicyną i doksorubicyną może powodować działania kardiotoksyczne.

Jednoczesne stosowanie leków immunosupresyjnych zwiększa ryzyko wystąpienia nowotworów wtórnych i infekcji.

Jednoczesne stosowanie leku z lowastatyną zwiększa ryzyko martwicy mięśni, a także ostrej niewydolności nerek.

Warunki przechowywania

Cyklofosfamid należy przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Wskaźniki temperatury - nie wyższe niż 10 °C.

Okres przydatności do spożycia

Cyklofosfamid można stosować przez okres 36 miesięcy od daty produkcji substancji leczniczej.

Analogi

Analogami leku są Ribomustin, Endoxan i Leukeran z Alkeranem, a także Holoxan i Ifosfamid.

Recenzje

Cyklofosfamid ogólnie otrzymuje pozytywne opinie jako lek skuteczny w leczeniu układowego zapalenia naczyń.