Diagnoza zespołu ektopowej produkcji ACTH

Obecność zespołu ektopowej produkcji ACTH można podejrzewać na podstawie szybkiego wzrostu osłabienia mięśni i osobliwej hiperpigmentacji u pacjentów. Zespół ten rozwija się najczęściej między 50 a 60 rokiem życia z równą częstością u mężczyzn i kobiet, podczas gdy choroba Itsenko-Cushinga zaczyna się między 20 a 40 rokiem życia i u kobiet 3 razy częściej niż u mężczyzn. W większości przypadków kobiety chorują po porodzie. Zespół ektopowej produkcji ACTH spowodowany rakiem kostnokomórkowym występuje natomiast częściej u młodych mężczyzn palących papierosy. Zespół ektopowej produkcji ACTH rzadko obserwuje się u dzieci i osób starszych.

Rzadki przypadek zespołu ektopowej produkcji hormonu adrenokortykotropowego spowodowanego przez nephroblastoma został opisany u 5-letniej japońskiej dziewczynki. W ciągu 2 miesięcy u dziecka rozwinęła się cushingoidalna otyłość, okrągłość twarzy, ciemnienie skóry i odpowiedni do wieku rozwój seksualny. Ciśnienie krwi wzrosło do 190/130 mm Hg, zawartość potasu w osoczu wynosiła 3,9 mmol/l. W codziennym moczu wykryto znaczny wzrost 17-OCS i 17-CS. Dożylna pielografia wykazała nieprawidłową konfigurację lewej nerki, a selektywna arteriografia nerkowa ujawniła upośledzone krążenie krwi w jej dolnej części. Guz, nephroblastoma, został usunięty podczas operacji, a przerzutów nie wykryto. Guz syntetyzował „dużą” aktywność ACTH, beta-lipotropinę, beta-endorfinę i uwalnianie kortykotropiny. Po usunięciu guza nerki objawy hiperkortycyzmu ustąpiły, a funkcja nadnerczy powróciła do normy.

Diagnostykę zespołu ektopowej produkcji ACTH stawia się na podstawie objawów klinicznych choroby, oceny czynności układu podwzgórzowo-nadnerczowego oraz diagnostyki miejscowej guza ektopowego.

Objawy kliniczne hiperkortycyzmu, typowe dla guza ektopowego, to brak otyłości, wyraźne osłabienie mięśni, hiperpigmentacja skóry, obrzęk twarzy, kończyn, objawy zatrucia nowotworowego. W przypadkach rozwoju zespołu ektopowej produkcji ACTH z typowymi objawami hiperkortycyzmu choroba rozwija się przez kilka miesięcy i ma ciężki przebieg. U niektórych pacjentów choroba może rozwijać się powoli, jak w przypadku pochodzenia przysadkowego. Te warianty przebiegu klinicznego zespołu ektopowego wydzielania ACTH są związane z rodzajem wydzielania nowotworów, ponieważ guzy ektopowe mogą wydzielać formy ACTH o większej i mniejszej aktywności niż ACTH.

Funkcja nadnerczy w zespole ektopowego wydzielania hormonu adrenokortykotropowego charakteryzuje się znacznym wzrostem zawartości 17-OCS i 17-KS w moczu, bardzo wysokim poziomem kortyzolu w osoczu i zwiększonym tempem wydzielania kortyzolu i kortykosteronu w porównaniu z innymi postaciami hiperkortyzmu. Jeśli w chorobie Itsenko-Cushinga tempo wydzielania kortyzolu waha się wokół 100 mg/dzień, to w guzach ektopowych wynosi 200-300 mg/dzień.

Zawartość ACTH w osoczu jest ważnym wskaźnikiem diagnozy zespołu ektopowego. Jego poziom zwykle wzrasta od 100 do 1000 pg/ml i wyżej. Prawie 1/3 pacjentów z zespołem ektopowego wydzielania ACTH może mieć taki sam wzrost poziomu tego hormonu, jak w chorobie Itsenko-Cushinga.

W diagnostyce zespołu ektopowej produkcji ACTH istotne znaczenie ma wzrost stężenia kortykotropiny powyżej 200 pg/ml oraz wyniki selektywnego oznaczania stężenia hormonu adrenokortykotropowego w różnych żyłach. Ważną rolę w diagnostyce zespołu ektopowej produkcji ACTH odgrywa stosunek stężenia ACTH uzyskanego przez cewnikowanie zatoki skroniowej dolnej do jednocześnie oznaczanego poziomu hormonu w żyle obwodowej. Wskaźnik ten w guzach ektopowych wynosi 1,5 i mniej, podczas gdy w chorobie Itsenko-Cushinga waha się od 2,2 do 16,7. Autorzy uważają, że wykorzystanie wskaźnika ACTH uzyskanego w zatoce skroniowej dolnej jest bardziej wiarygodne niż w żyle szyjnej.

Do miejscowej diagnostyki guzów ektopowych stosuje się wsteczne cewnikowanie żyły głównej dolnej i górnej, a krew pobiera się oddzielnie z prawego i lewego nadnercza. Badania zawartości ACTH w tych próbkach umożliwiają wykrycie guza ektopowego.

Zespół ektopowego wydzielania ACTH spowodowany guzem rdzenia nadnerczy wykryto poprzez oznaczenie zawartości ACTH we krwi żylnej pobranej przez wsteczne cewnikowanie żyły głównej dolnej. Wykazano, że guz wydziela ACTH i MSH. Poziom ACTH w żyle wypływającej z prawego nadnercza był wyższy niż w lewym. Postawiono diagnozę: guz prawego nadnercza. Badanie histologiczne wykazało paragangliomę pochodzącą z rdzenia nadnerczy oraz przerost kory nadnerczy. Lokalizacja zespołu ektopowego wydzielania ACTH w śródpiersiu, tarczycy, trzustce i innych narządach jest możliwa poprzez oznaczenie ACTH we krwi pobranej przez drenaż układu żylnego płucnego i śledzionowego. W przypadku guzów ektopowych z towarzyszącym hiperkortyzmem, zazwyczaj nie występuje reakcja układu przysadkowo-nadnerczowego na wprowadzenie deksametazonu, metopironu i lizynowej wazopresyny. Wynika to z faktu, że guz autonomicznie wydziela ACTH, który z kolei stymuluje wydzielanie hormonów przez korę nadnerczy i powoduje jej przerost. Hiperkortyzolemia hamuje wydzielanie przysadkowego ACTH. Dlatego po wprowadzeniu egzogennych kortykosteroidów (deksametazonu) i stymulatorów ACTH (metopironu i lizynowej wazopresyny) wydzielanie hormonu adrenokortykotropowego u większości pacjentów z zespołem ektopowej produkcji ACTH nie jest aktywowane ani hamowane. Jednakże odnotowano szereg przypadków, w których u pacjentów z guzem ektopowym udało się obniżyć poziom ACTH we krwi i 17-OCS w moczu dzięki dożylnemu i doustnemu podaniu dużych dawek deksametazonu. U niektórych pacjentów obserwuje się odpowiedź na wprowadzenie metopironu. Pozytywną reakcję na deksametazon i metopiron obserwuje się, gdy guz ektopowy wydziela kortykoliberynę. Wynika to z dwóch powodów: zachowania relacji podwzgórzowo-przysadkowej i zdolności pierwotnych komórek guza do reagowania na metopiron, tj. na obniżenie poziomu kortyzolu w osoczu.

U pacjenta z rakiem jelita grubego wykryto produkcję kortykoliberyny, która z kolei stymulowała kortykotropy przysadki, co doprowadziło do zachowania zdolności przysadki do reagowania na spadek poziomu kortyzolu spowodowany podaniem metopironu. Autorzy sugerują również drugie wyjaśnienie pozytywnej reakcji pacjentów na ten lek. Czynnik uwalniający kortykotropinę wytwarzany przez guz ektopowy stymuluje w nim wydzielanie ACTH, co powoduje przerost nadnerczy. Hiperkortyzolemia całkowicie hamuje funkcję podwzgórzowo-przysadkową. Dlatego wzrost ACTH w odpowiedzi na metopiron występuje nie na poziomie przysadki, ale w guzie (w tym przypadku w raku jelita grubego). Przedstawiono hipotetyczny schemat możliwych relacji fizjologicznych w guzach ektopowych między układem podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowym a guzem, który produkuje CRH-ACTH. W tych warunkach hormony nowotworowe jednocześnie stymulują funkcję przysadki mózgowej i nadnerczy w organizmie pacjenta. Na ich funkcję wpływa zatem podwójna stymulacja - przysadkowa i guzowata ACTH. Nie wyklucza się zasady „sprzężenia zwrotnego” między guzem a nadnerczami. Trudność w diagnozowaniu zespołu ektopowej produkcji ACTH wynika również z faktu, że niektóre guzy charakteryzują się okresowym wydzielaniem kortykotropiny i kortykosteroidów. Mechanizm tego zjawiska nie został jeszcze w pełni zbadany, ale wiąże się z nierównomiernym rozwojem guza lub z krwotokiem występującym w guzach ektopowych. Odnotowano kilka przypadków okresowego wydzielania hormonów przez komórki rakowiaka płuc, grasicy i guz chromochłonny.

Możliwe, że cykliczność wydzielania obserwowana w guzach z ektopową produkcją ACTH wpływa na wyniki testów z deksametazonem i metopironem. Dlatego interpretacja uzyskanych danych jest czasami trudna, na przykład w przypadku paradoksalnego wzrostu kortykosteroidów, gdy przepisywany jest deksametazon.

Diagnostyka miejscowa guzów ektopowych jest skomplikowana. Oprócz selektywnego oznaczania ACTH, w tym celu stosuje się różne metody badań rentgenowskich i tomografię komputerową. Poszukiwania należy rozpocząć od badania klatki piersiowej jako obszaru najczęstszej lokalizacji guzów ektopowych. Badanie tomograficzne płuc stosuje się w celu określenia głównej grupy guzów klatki piersiowej (płuca i oskrzela). Często ogniska raka owsianokomórkowego tego narządu są bardzo małe, słabo i późno diagnozowane, często po usunięciu nadnerczy, 3-4 lata po wystąpieniu zespołu. Guzy śródpiersia (grasiczaki, chemodektomie) są zwykle widoczne na bocznych zdjęciach rentgenowskich lub wykrywane za pomocą tomografii komputerowej. Guzy tarczycy wykrywa się poprzez skanowanie ¹³¹¹ lub technetem jako obszary „zimne”. W połowie przypadków nowotworów zlokalizowanych w klatce piersiowej wykrywany jest rak płaskonabłonkowy płuc, drugą najczęstszą postacią są guzy grasicy, a następnie rakowiak oskrzeli.

Diagnoza i leczenie pacjentów z zespołem ektopowego ACTH wywołanym przez guz trzustki są trudne. Guz jest często przypadkowym znaleziskiem. Objawy choroby mają szereg cech. Tak więc u pacjenta z zespołem Itsenko-Cushinga i rakowiakiem trzustki z wieloma przerzutami rozwinęły się wyraźne objawy hiperkortyzmu przez kilka miesięcy, których jednym z objawów była zasadowica hipokaliemiczna, hiperpigmentacja skóry i postępujące osłabienie mięśni. Gwałtowny spadek zawartości potasu w surowicy krwi można wytłumaczyć wysokim tempem wydzielania kortyzolu (10 razy większym niż u zdrowych osób) i kortykosteronu (4 razy wyższym niż normalnie).

Diagnostyka różnicowa zespołu ektopowej produkcji ACTH. Objawy kliniczne hiperkortycyzmu są podobne w różnych etiologiach choroby - choroba Itsenko-Cushinga, guz nadnerczy - glukosteroma i zespół ektopowej produkcji ACTH. Po 45 latach można podejrzewać inne źródło hiperkortycyzmu, a nie chorobę Itsenko-Cushinga. Intensywna pigmentacja i wyraźna hipokaliemia prawie zawsze odpowiadają zespołowi ektopowej produkcji ACTH, chociaż u 10% pacjentów hiperpigmentacja występuje również w chorobie Itsenko-Cushinga. U pacjentów z guzem kory nadnerczy nigdy nie występuje. Ciężką hipokaliemię można znaleźć zarówno w chorobie Itsenko-Cushinga, jak i w glukosteroma u pacjentów o ciężkim przebiegu.

Kryteria diagnostyczne różnicowe hiperkortycyzmu

Wskaźniki	Choroba Itsenko-Cushinga	Kortykosteroma	Zespół ektopowej produkcji ACTH
Objawy kliniczne hiperkortycyzmu	Wyrażone	Wyrażone	Może nie być w pełni wyrażony
Wiek pacjentów	20-40 lat	20-50 lat	40-70 lat
Melasma	Słabo wyrażone, rzadkie	Nieobecny	Intensywny
Potas w osoczu	Normalny lub niski	Normalny lub niski	Znacznie zmniejszone
ACTH w osoczu	Do 200 pg/ml	Nie zdefiniowano	100-1000 pg/ml
Kortyzol w osoczu	Zwiększono o 2-3 razy	Zwiększono o 2-3 razy	Zwiększono o 3-5 razy
17-OCS w moczu	Zwiększono o 2-3 razy	Zwiększono o 2-3 razy	Zwiększono o 3-5 razy
Reakcja na deksametazon	Pozytywne czy negatywne	Negatywny	Pozytywne czy negatywne
Reakcja na metopyron	Pozytywne czy negatywne	Negatywny	Pozytywne czy negatywne

Dokładniejszym kryterium diagnostycznym jest oznaczenie ACTH w osoczu. W chorobie Itsenko-Cushinga poziom hormonu jest często podwyższony po południu i w nocy i z reguły nie wzrasta powyżej 200 pg/ml. U pacjentów z guzami kory nadnerczy ACTH nie jest wykrywane lub pozostaje w granicach normy. W zespole ektopowej produkcji ACTH poziomy hormonu adrenokortykotropowego u większości pacjentów wynoszą powyżej 200 pg/ml. W chorobie Itsenko-Cushinga znaczny wzrost ACTH wykrywa się w żyle szyjnej i zatoce skroniowej, natomiast w guzach ektopowych wykrycie wysokiego stężenia ACTH w żyle zależy od lokalizacji guza.

Zawartość kortyzolu w osoczu i moczu oraz 17-OCS w moczu jest równie podwyższona w chorobie Itsenko-Cushinga i glukosteromach, a znacznie wzrasta u pacjentów z zespołem ektopowej produkcji ACTH. Badania z deksametazonem i metopironem mają duże znaczenie dla diagnostyki różnicowej.

U większości pacjentów z chorobą Itsenko-Cushinga, gdy przepisuje się 2 mg deksametazonu 4 razy dziennie przez 2 dni, poziom 17-OCS w moczu dobowym zmniejsza się o ponad 50%, ale takiej reakcji nie obserwuje się u 10% pacjentów. W glukosteromach nie obserwuje się spadku zawartości 17-OCS po wprowadzeniu deksametazonu. U pacjentów z zespołem ektopowej produkcji ACTH reakcja na deksametazon, podobnie jak w guzach kory nadnerczy, jest ujemna, ale u niektórych może być dodatnia. Reakcja na metopiron u większości pacjentów z chorobą Itsenko-Cushinga jest dodatnia, ale u 13% pacjentów może być ujemna. W glukosteromach - zawsze ujemna, w guzach ektopowych z reguły ujemna, ale u niektórych pacjentów może być dodatnia.

Przyczyna hiperkortyzolemii nie jest łatwa do znalezienia we wszystkich przypadkach. Na przykład bardzo trudno jest odróżnić raka przysadki od zespołu ektopowego ACTH. JD Fachinie i wsp. obserwowali pacjenta ze złośliwym guzem przysadki, ale z danymi klinicznymi i laboratoryjnymi jak w zespole ektopowego ACTH. U mężczyzny w średnim wieku, na tle utraty wagi, stwierdzono podwyższone ciśnienie krwi, uogólnioną melasmę, zasadowicę hipokaliemiczną, hiperglikemię, znaczny wzrost wolnego kortyzolu w moczu i ACTH w osoczu. Poziom kortyzolu w osoczu i 17-OCS w moczu paradoksalnie wzrastał po wprowadzeniu deksametazonu i zmieniał się normalnie po przepisaniu metopironu. Zawartość ACTH w żyle szyjnej i obwodowej była taka sama. Pneumoencefalografia i angiografia tętnicy szyjnej ujawniły guz siodła tureckiego z naroślą nadsiodłową. Badanie histologiczne usuniętego guza ujawniło zdegranulowanego bazofilowego gruczolaka przysadki mózgowej z obrazem cytologicznym raka. Zatem w tym przypadku choroba Itsenko-Cushinga była spowodowana złośliwym guzem przysadki mózgowej.

Objawy były takie same jak w zespole ektopowej produkcji ACTH. Dane z pneumoencefalografii pozwoliły na postawienie prawidłowej diagnozy.

Nie mniej trudno jest odróżnić glukosteroma od zespołu ektopowej produkcji ACTH. DE Schteingart i wsp. opisali 41-letniego pacjenta z objawami klinicznymi zespołu Itsenko-Cushinga. Przyczyną hiperkortyzolemii był guz rdzenia nadnerczy wydzielający ACTH. Wykrycie przerostowych nadnerczy i określenie zawartości ACTH w żyłach odpływających z nadnerczy pozwoliło na ustalenie guza rdzenia nadnerczy.

Rozpoznanie różnicowe między chorobą Itsenko-Cushinga, glukosteromą i guzem ektopowym jest czasami niezwykle trudne. U niektórych pacjentów można je przeprowadzić wiele lat po adrenalektomii. W przypadku wszystkich postaci hiperkortyzolemii konieczne jest jak najwcześniejsze rozpoznanie, ponieważ hiperkortyzolemia stanowi duże zagrożenie dla organizmu. Guz ektopowy charakteryzuje się złośliwym przebiegiem i przerzutami. Późne rozpoznanie zespołu ektopowego ACTH ogranicza leczenie.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]