Doustne leki obniżające poziom cukru

Doustne leki hipoglikemizujące dzielimy na dwie grupy w zależności od ich składu chemicznego i mechanizmu działania na organizm: sulfonamidy i biguanidy.

Doustne leki hipoglikemizujące sulfanilamidowe (SP) to pochodne sulfonylomocznika, które różnią się między sobą rodzajem dodatkowych związków wprowadzanych do głównej struktury. Charakterystykę pochodnych sulfonylomocznika stosowanych w praktyce medycznej podano w tabeli.

Mechanizm działania hipoglikemicznego sulfonamidów wiąże się ze stymulacją wydzielania endogennej insuliny, hamowaniem produkcji glukagonu i redukcją wnikania glukozy z wątroby do krwiobiegu, a także ze wzrostem wrażliwości tkanek zależnych od insuliny na endogenną insulinę ze względu na stymulację wiązania się z nią receptora lub zwiększenie jej postreceptorowego mechanizmu działania. Istnieją dowody na to, że przy jednoczesnym stosowaniu kilku sulfonamidów, wpływ na jeden lub drugi z wymienionych czynników patogenetycznych jest bardziej skuteczny. Wyjaśnia to stosowanie kombinacji różnych sulfonamidów w praktyce klinicznej. Większość sulfonamidów jest metabolizowana w wątrobie (z wyjątkiem chlorpropamidu) i wydalana przez nerki. Wydłużenie działania hipoglikemicznego inherentne dla niektórych sulfonamidów wynika albo z dodatkowego działania hipoglikemicznego ich metabolitów (acetoheksamid), albo z wiązania się z białkami osocza (chlorpropamid). Preparaty, które działają przez 6-8 godzin, są szybko metabolizowane w organizmie. Zasadniczo nowymi preparatami sulfanilamidowymi są gliklazyd i glurenorm. Gliklazyd, oprócz działania obniżającego poziom cukru, ma również działanie angioprotekcyjne, określone przez zmniejszenie gromadzenia się fibryny w aorcie, zmniejszenie agregacji płytek krwi i erytrocytów, a także działanie presyjne katecholamin na naczynia obwodowe, przyczyniając się do poprawy mikrokrążenia. Preparat jest metabolizowany w wątrobie i wydalany przez nerki. Glurenorm różni się od wszystkich preparatów sulfanilamidowych tym, że 95% jest wydalane przez jelita, a tylko 5% przez nerki.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Charakterystyka leków sulfanilamidowych

Nazwa		Zawartość leku w 1 tabletce, g	Maksymalna dawka dzienna, g	Czas działania, godz.	Kraj pochodzenia
Międzynarodowy	Handlowy
Leki pierwszej generacji
Tolbutamid	Butamid, orabet	0,5	3.0	6-12	Łotwa, Niemcy
Karbutamid	Bukarban, oranil	0,5	3.0	6-12	Węgry, Niemcy
Chloropropamid	Chlorpropamid, apochlorpropamid	0,1-0,25; 0,25	0,5	24	Polska, Kanada
Leki drugiej i trzeciej generacji
Glibenklamid	Antibet, dianti, apogliburyd, genglyb, gilemal, glibamid, glibenklamid Teva Glibenklamid	0,0025-0,005; 0,025-0,005; 0,005 0,005	0,02	8-12	Indie, Kanada, Węgry, Izrael, Rosja, Estonia, Austria, Niemcy, Chorwacja
Glipizyd	Glukoben Daonil, Maninil Euglukon Przeciwcukrzycowy Glibenez Glipizyd Minicukrzyca	0,005 0,00175 -0,0035; 0,00175 -0,0035; 0,005 0,005 0,005-0,01 0,005-0,01 0,005	0,02	6-8	Słowenia, Belgia, Włochy, Czechy, USA, Francja
Gliklazyd	Glucotrol XL Diabeton Medoclazide Predian, Glioral Gliclazide, Diabrezide	0,005-0,01 0,08	0,32	8-12	Francja, Cypr, Jugosławia, Belgia, USA
Glikwidon	Glurenorm	0,03	0,12	8-12	Niemcy
Glimipiryd	Amaryl	Od 0,001 do 0,006	0,008	16-24	Niemcy
Repaglinid	Nowonorma	0,0005; 0,001; 0,002	0,016	1-1,5	Dania

Nowy lek repaglinid (Novonorm) charakteryzuje się szybkim wchłanianiem i krótkim okresem działania hipoglikemicznego (1-1,5 godziny), co pozwala na jego stosowanie przed każdym posiłkiem w celu wyeliminowania hiperglikemii poposiłkowej. Należy zauważyć, że małe dawki leku mają wyraźny efekt terapeutyczny w początkowych łagodnych postaciach cukrzycy. Pacjenci z długotrwałą cukrzycą o umiarkowanym nasileniu wymagają znacznego zwiększenia dawki dobowej lub połączenia z innymi lekami sulfanilamidowymi.

Preparaty sulfanilamidowe, jak wspomniano wcześniej, są stosowane w leczeniu pacjentów z cukrzycą typu II, ale tylko w przypadkach, gdy terapia dietetyczna nie jest wystarczająco skuteczna. Przepisywanie preparatów sulfanilamidowych pacjentom z tej grupy zwykle powoduje spadek glikemii i wzrost tolerancji węglowodanów. Leczenie należy rozpocząć od dawek minimalnych, zwiększając je pod kontrolą profilu glikemicznego. Jeśli wybrany preparat sulfanilamidowy jest niewystarczająco skuteczny, można go zastąpić innym lub przepisać kompleks preparatów sulfanilamidowych, zawierający 2 lub 3 substancje lecznicze. Biorąc pod uwagę działanie angioprotekcyjne gliklazydu (diamicron, predian, diabetone), wskazane jest włączenie go jako jednego ze składników do zestawu preparatów sulfanilamidowych. Długo działający sulfanilamid, zwłaszcza chlorpropamid, należy przepisywać ostrożnie w nefropatii w stadium I oraz u pacjentów w podeszłym wieku i w wieku podeszłym ze względu na niemożność jego kumulacji i wynikającego z tego wystąpienia stanów hipoglikemicznych. W przypadku nefropatii cukrzycowej glurenorm stosuje się w monoterapii lub w skojarzeniu z insuliną, niezależnie od jej stadium.

Długotrwałe leczenie lekami sulfanilamidowymi (ponad 5 lat) powoduje zmniejszenie wrażliwości na nie (oporności) u 25-40% pacjentów, co jest spowodowane zmniejszonym wiązaniem leku sulfanilamidowego z receptorami tkanek wrażliwych na insulinę, zaburzeniem mechanizmu postreceptorowego lub zmniejszoną aktywnością komórek B trzustki. Proces destrukcyjny w komórkach B, któremu towarzyszy spadek wydzielania endogennej insuliny, ma najczęściej podłoże autoimmunologiczne i jest wykrywany u 10-20% pacjentów. Badania zawartości peptydu C we krwi 30 dorosłych pacjentów, którzy zostali przeniesieni na insulinę po kilku latach leczenia lekiem sulfanilamidowym, wykazały istotne obniżenie poziomu tego pierwszego u 10% pacjentów. W pozostałych przypadkach jego zawartość odpowiadała normie lub ją przekraczała, co umożliwiło ponowne przepisanie pacjentom doustnych leków hipoglikemizujących. W wielu przypadkach oporność na lek sulfanilamid ustępuje po 1-2 miesiącach leczenia insuliną, a wrażliwość na lek sulfanilamid zostaje całkowicie przywrócona. Jednak w niektórych przypadkach, zwłaszcza po zapaleniu wątroby, na tle ciężkiej hiperlipidemii, pomimo wysokiego poziomu peptydu C, nie jest możliwe zrekompensowanie przebiegu cukrzycy bez stosowania leków insulinowych. Dawkowanie leku sulfanilamid nie powinno przekraczać 3-4 tabletek dziennie w 2 dawkach (dla chlorpropamidu - nie więcej niż 2 tabletki), ponieważ zwiększenie ich dawki, bez poprawy działania hipoglikemizującego, jedynie zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych leków. Przede wszystkim, niepożądane działanie leku sulfanilamid wyraża się w występowaniu stanów hipoglikemicznych przy przedawkowaniu leku lub na tle nieterminowego spożycia pokarmu w połączeniu z aktywnością fizyczną lub spożyciem alkoholu; przy skojarzonym stosowaniu leku sulfanilamidowego z niektórymi lekami, które nasilają ich działanie hipoglikemizujące (kwas salicylowy, fenylobutazol, PAS, etionamid, sulfafenol). Stosowanie leków sulfanilamidowych może również powodować reakcje alergiczne lub toksyczne (swędzenie skóry, pokrzywka, obrzęk Quinckego, leukopenia, granulocytopenia, trombocytopenia, niedokrwistość niedobarwliwa), rzadziej - zjawiska dyspeptyczne (nudności, ból w okolicy nadbrzusza, wymioty). Czasami występuje zaburzenie czynności wątroby w postaci żółtaczki spowodowanej cholestazą. Na tle stosowania chloropropamidu prawdopodobne jest zatrzymanie płynów w wyniku nasilenia działania hormonu antydiuretycznego. Bezwzględnymi przeciwwskazaniami do stosowania leków sulfonamidowych są: kwasica ketonowa, ciąża, poród, laktacja, nefropatia cukrzycowa (z wyjątkiem glurenormu), choroby krwi przebiegające z leukopenią i trombocytopenią, zabiegi chirurgiczne w obrębie jamy brzusznej, ostra choroba wątroby.

Duże dawki leków sulfonamidowych oraz ich wielokrotne stosowanie w ciągu dnia przyczyniają się do powstania wtórnej oporności na te leki.

Eliminacja hiperglikemii postlimentarnej. Pomimo dostępności szerokiego zestawu leków sulfanilamidowych stosowanych w leczeniu cukrzycy, większość pacjentów doświadcza hiperglikemii postlimentarnej, która występuje 1-2 godziny po jedzeniu, co uniemożliwia dobrą kompensację cukrzycy.

Aby wyeliminować hiperglikemię poposiłkową stosuje się kilka metod:

1. zażywanie leku Novonorm;
2. przyjmowanie innych leków sulfonamidowych 1 godzinę przed posiłkiem w celu uzyskania odpowiednio wysokiego stężenia leku, które zbiega się w czasie ze wzrostem poziomu cukru we krwi;
3. przyjmowanie akarbozy (Glucobay) lub guaremu przed posiłkami, które blokują wchłanianie glukozy w jelitach;
4. stosowanie produktów bogatych w błonnik (w tym otrębów).

Biguanidy są pochodnymi guanidyny:

1. dimetylobiguanidy (glucophage, metformina, gliformina, diformina);
2. butylobiguanidy (adebit, silubin, buformin).

Czas działania tych substancji wynosi 6-8 godzin, a form opóźnionych - 10-12 godzin. Charakterystykę różnych preparatów biguanidowych przedstawiono w tabeli.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Charakterystyka biguanidów

Nazwa		Zawartość leku w 1 tabletce, mg	Maksymalna dawka dobowa, mg	Czas działania, godz.	Kraj pochodzenia
Międzynarodowy	Handlowy
Metformina Buformina	Gliformina Glikon, metformina Glucophage, metformina BMS, Siofor-500, Siofor-850 Debet Opóźnienie sylubinowe	250 500 500-850 50 100	3000 300	6-8 10-12 6-8 10-12	Rosja Francja, Niemcy, Kanada, Polska, USA Węgry Niemcy

Ich działanie hipoglikemiczne wynika ze zwiększonego wykorzystania glukozy przez tkankę mięśniową poprzez zwiększenie beztlenowej glikolizy w obecności endogennej lub egzogennej insuliny. W przeciwieństwie do sulfonamidów, biguanidy nie stymulują wydzielania insuliny, ale mają zdolność hamowania jej działania na poziomie receptora i postreceptora. Ponadto ich mechanizm działania jest związany z hamowaniem glukoneogenezy i uwalniania glukozy z wątroby, a częściowo ze zmniejszeniem wchłaniania glukozy w jelitach. Zwiększona beztlenowa glikoliza powoduje nadmierne gromadzenie się kwasu mlekowego, który jest końcowym produktem glikolizy, we krwi i tkankach. Zmniejszenie aktywności dehydrogenazy pirogronianowej zmniejsza szybkość przekształcania kwasu mlekowego w kwas pirogronowy i metabolizm tego ostatniego w cyklu Krebsa. Prowadzi to do gromadzenia się kwasu mlekowego i przesunięcia pH na stronę kwaśną, co z kolei powoduje lub nasila niedotlenienie tkanek. Grupa leków butylowych biguanidów ma mniejszą zdolność wywoływania kwasicy mleczanowej. Metformina i jej analogi praktycznie nie powodują gromadzenia się kwasu mlekowego. Biguanidy, oprócz działania hipoglikemizującego, mają działanie anorektyczne (sprzyjające utracie masy ciała do 4 kg rocznie), hipolipidemiczne i fibrynolityczne. Leczenie rozpoczyna się od małych dawek, zwiększając je w razie potrzeby w zależności od wskaźników glikemii i glukozurii. Biguanidy są często łączone z różnymi lekami sulfonamidowymi, jeśli te ostatnie są niewystarczające. Wskazaniem do stosowania biguanidów jest cukrzyca typu II w połączeniu z otyłością. Biorąc pod uwagę możliwość wystąpienia kwasicy mleczanowej, należy je stosować ostrożnie u pacjentów ze współistniejącymi zmianami w wątrobie, mięśniu sercowym, płucach i innych narządach, ponieważ choroby te są związane ze wzrostem stężenia kwasu mlekowego we krwi nawet bez stosowania biguanidów. We wszystkich przypadkach wskazane jest stosowanie wskaźnika mleczan/pirogronian przed przepisaniem biguanidów pacjentom z cukrzycą w przypadku patologii narządów wewnętrznych i rozpoczęcie leczenia tylko wtedy, gdy normy tego wskaźnika nie są przekroczone (12:1). Badania kliniczne metforminy i jej krajowego odpowiednika, gliforminy, przeprowadzone w Katedrze Endokrynologii Rosyjskiej Akademii Medycznej Kształcenia Podyplomowego (RMAPO), wykazały, że u pacjentów z cukrzycą nie występuje gromadzenie się kwasu mlekowego we krwi i wzrost wskaźnika mleczan/pirogronian. Podczas stosowania leków z grupy adebit, a także podczas leczenia wyłącznie sulfonamidami (u pacjentów z towarzyszącymi chorobami narządów wewnętrznych), u niektórych pacjentów obserwowano tendencję do wzrostu stosunku mleczan/pirogronian, co zostało wyeliminowane przez dodanie dipromonium, leku metabolicznego, który promuje aktywację dehydrogenazy pirogronianowej, w dawkach 0,08-0,12 g/dobę. Bezwzględnymi przeciwwskazaniami do stosowania biguanidów są: kwasica ketonowa, ciąża, laktacja, ostre choroby zapalne, interwencje chirurgiczne, nefropatia II-III stopnia,przewlekłe choroby z towarzyszącym niedotlenieniem tkanek. Efektem ubocznym biguanidów jest kwasica mleczanowa, reakcje alergiczne skóry, objawy dyspeptyczne (nudności, dyskomfort w jamie brzusznej i obfita biegunka), zaostrzenie polineuropatii cukrzycowej (z powodu zmniejszonego wchłaniania witaminy B12 w jelicie cienkim). Reakcje hipoglikemiczne występują rzadko.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]