Dysgenezja gonad

Patologię spowodowaną defektami chromosomowymi, której towarzyszy nieprawidłowy rozwój gonad w okresie embrionalnym, nazywa się dysgenezją gonad. Zaburzenie powstaje w okresie embrionalnym i mogą mu towarzyszyć pewne zaburzenia somatyczne.

Dysgenezja gonad to zaburzenie chromosomalne polegające na utracie jednego chromosomu X lub jego fragmentu, co powoduje rozwój problemów z gruczołami płciowymi. Typowym zaburzeniem jest nieprawidłowe powstawanie jąder lub jajników. [1]

Epidemiologia

Najczęstszym zaburzeniem czynności jajników jest dysgenezja gonad, którą można zaobserwować u pacjentek z prymitywnymi jajnikami, szczególnie u pacjentek z zespołem Turnera. Patologię tę rozpoznaje się w około 1-2 przypadkach wśród trzech tysięcy urodzonych dziewczynek, co jest związane z grupą chromosomów 45X. Zespołowi często towarzyszą typy mozaikowe – np. 45X/46XX czy 45X/46XY, a także kariotypy z nieprawidłowym chromosomem X (częściowy podział jednego ramienia Xdel[Xp-] lub Xdel[Xq-] lub chromosom X).

Pacjenci z delecją krótkiego ramienia chromosomu X mają fenotypowy wygląd podobny do zespołu Turnera, ale są płodni. Delecji długiego ramienia chromosomu X towarzyszy normalna budowa ciała na tle dysfunkcji jajników.

Około 5% pacjentów, u których zdiagnozowano zespół Turnera, ma monosomię X. U pozostałych występują formy mozaikowe. Obecność genu SRY wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wirylizmu i nowotworów gonad. Pacjenci z zespołem Turnera często mają dysgerminoma i gonadoblastoma.

W ponad połowie przypadków dysgenezję gonad rozpoznaje się w 12. roku życia lub później, a u 20% pacjentów po 16. roku życia.

Dysgenezję gonad najczęściej diagnozuje się u osób z krajów Europy Wschodniej i Zachodniej. Częstość występowania jest znacznie niższa w Afryce ze względu na pewien determinizm rasowy, geograficzny i środowiskowy.

Przyczyny dysgenezja gonad

Przyczyny rozwoju dysgenezji gonad nie są w pełni poznane. Zagadnienie to jest wciąż przedmiotem badań genetyków i ginekologów na całym świecie. Według już znanych informacji choroba może rozwijać się poprzez takie mechanizmy:

• Samoistne zaburzenie genowe, które następuje pod wpływem niekorzystnych czynników zewnętrznych lub wewnętrznych.
• Nieprawidłowość genetyczna spowodowana wadliwymi czynnikami po stronie jednego z rodziców.

Przyjrzyjmy się powyższym powodom bardziej szczegółowo.

Badanie nieprawidłowości genów przeprowadzono przy użyciu biomateriału rodzicielskiego i uzyskano następujące wyniki:

• Prawie 5% samic ma mutacje w jajach. W takich sytuacjach zapłodnienie skutkuje genetycznie uwarunkowaną nieprawidłowością w rozwoju narządów płciowych przyszłego dziecka, która występuje w 98% przypadków.
• U 7-8% mężczyzn występuje tendencja do rozwoju wad genetycznych. Ryzyko jest większe u mężczyzn z astenozoospermią lub teratozoospermią: u 20% tych pacjentów występuje defekt genetyczny w gametach, przy zachowaniu płodności.

Dysgenezie gonad, spowodowanej anomaliami genetycznymi, może towarzyszyć niepełnosprawność intelektualna i to w ciężkiej postaci.

Jeśli chodzi o przypadkowe lub indukowane wady rozwojowe, występują one najczęściej i mogą być powiązane z takimi czynnikami jak:

• Nadużywanie palenia w okresie rozrodczym (główną patologiczną rolę odgrywa tlenek węgla, tlenek azotu i nitrozoaminy, które w około 13-14% przypadków prowadzą do pojawienia się zaburzeń u przyszłego dziecka);
• używanie napojów zawierających alkohol w czasie ciąży;
• niekorzystne warunki środowiskowe, narażenie na duże dawki promieni jonizujących, co prowadzi do powstawania wolnych rodników, które uszkadzają miejsca chromosomalne i zakłócają równowagę materiału genetycznego (dzieje się to w 2-10% przypadków);
• Spożywanie żywności zawierającej azotany, zarówno organiczne, jak i nieorganiczne (owoce i warzywa traktowane nawozami azotanowymi w celu zwiększenia plonów);
• Długotrwały i/lub głęboki stres, któremu towarzyszy nadmiar kortykosteroidów i katecholamin we krwi.

Specyficzny mechanizm negatywnego wpływu niekorzystnych czynników na rozwój dysgenezji gonad i innych patologii embrionalnych nie jest w pełni poznany.

Czynniki ryzyka

Czynniki ryzyka obejmują takie czynniki, jak:

• niezadowalająca historia położnicza, długotrwała toksyczność i inne problemy zdrowotne przyszłej matki;
• wirusowe, bakteryjne, grzybicze choroby zakaźne w okresie ciąży;
• ciężkie zatrucie.

Czynniki te są ważne głównie w pierwszym trymestrze ciąży. Podczas formowania się przyszłego dziecka ryzyko dysgenezji jest nieco zmniejszone, całkowicie zanikając około 4-5 miesięcy ciąży. Wykryj wpływ takich czynników - zadanie położnika-ginekologa. Zapobieganie niekorzystnym powikłaniom należy prowadzić już w okresie planowania poczęcia, przy zaangażowaniu genetyka.

Patogeneza

Powstawanie patologii dysgenezji gonad rozpoczyna się na etapie embriogenezy, a główne cechy płciowe kończą się w 5-6 tygodniu ciąży. Przez cały okres pierwszego trymestru istnieje ryzyko wystąpienia nieprawidłowości fenotypowych u przyszłego dziecka.

Do prawidłowego uformowania się gruczołów potrzebne są 2 chromosomy: XX lub XY, w zależności od jajnika lub jądra. Pojawienie się dysgenezji najczęściej utożsamia się z nieprawidłowością w chromosomie X. Różnicowanie gruczołowe nie kończy się; może powstać kilka odmian choroby.

W dysgenezji gonad gruczoły płciowe są w pełni rozwinięte, częściej żeńskie, co stanowi różnicę w porównaniu z prawdziwą formą hermafrodytyzmu. Pełne gonady są całkowicie nieobecne w około 20% przypadków, co wiąże się z niepłodnością.

Około połowa pacjentów ma kariotyp 45X, jedna czwarta pacjentów ma mozaikowość bez zmian strukturalnych (46XX/45X), a kolejna czwarta ma zmiany strukturalne na chromosomie X, zarówno z mozaiką, jak i bez niej.

Odchylenie 45X wynika z utraty chromosomu podczas gametogenezy u matki lub ojca lub z błędnej mitozy podczas wczesnego podziału zapłodnionej komórki diploidalnej.

Niski wzrost i inne nieprawidłowości somatyczne są wynikiem utraty materiału genetycznego na krótkim ramieniu chromosomu X.

Tworzenie się mas gonadalnych następuje w przypadku utraty materiału genetycznego na długim lub krótkim ramieniu chromosomu X. U pacjentów z mozaikowatością lub zmianami w chromosomie X nieprawidłowości fenotypowe mogą mieć różny stopień nasilenia.

Patogeneza osteoporozy towarzyszącej dysgenezji gonad nie jest w pełni poznana. Prawdopodobnie zaburzenie to jest bezpośrednią konsekwencją braku materiału genetycznego na chromosomie X, co powoduje wytwarzanie przez osteoblasty nieregularnej macierzy. Podobną przyczynę potwierdza mapowanie chromosomu X. Dodatkowymi czynnikami są zaburzenia hormonalne. Poziom estrogenów niezbędny do dojrzewania nie jest osiągany, wzrost korowej warstwy kości jest hamowany, zaburzona jest struktura części beleczkowej. Ponadto układ hormonu wzrostu - insulinopodobny czynnik wzrostu w okresie dojrzewania nie jest aktywowany u pacjentów.

Objawy dysgenezja gonad

Symptomatologia choroby ma swoje własne różnice, w zależności od rodzaju dysgenezji gonad.

Typowa forma charakteryzuje się takimi cechami jak:

• niski wzrost, w zdecydowanej większości przypadków nie przekraczający 1,55 m;
• brak cyklu miesięcznego, brak dojrzewania jako takiego, brak zdolności rozrodczych;
• Pojawienie się samoistnego miesięcznego krwawienia na tle minimalnej rezerwy jajnikowej;
• niedostateczne umiejscowienie uszu;
• „Mongolskie powieki”.
• nierozróżnialność kolorów (ślepota barw);
• słaby rozwój paznokci;
• zmiany w aorcie, zwężenie aorty.

W czystym wariancie dysgenezji często nie stwierdza się wyraźnych zmian patologicznych, ale występuje niedorozwój układu płciowego i gruczołowego. Pacjenci mają wysokie ryzyko rozwoju patologii nowotworowych narządów płciowych - w szczególności dysgerminoma, gonadoblastoma, które powstają z pozostałości struktur komórkowych okresu embrionalnego. Procesy nowotworowe tego typu są szczególnie agresywne, trudne w leczeniu, charakteryzują się radioodpornością, przez co szanse na wyleczenie są nikłe. Pierwszą oznaką powikłań jest zespół wirila (wypadanie włosów u mężczyzn, szorstkość głosu itp.).

Mieszana postać dysgenezji gonad objawia się takimi objawami jak:

• karłowatość;
• dziecięce narządy płciowe;
• brak cyklu miesięcznego;
• zaburzenia układu sercowo-naczyniowego (często - wady serca);
• zaburzenia konfiguracji klatki piersiowej (nie u wszystkich pacjentów).

Wariant mieszany występuje stosunkowo rzadko, a symptomatologia jest niespecyficzna. [2]

Pierwsze znaki

Za typowe objawy kliniczne dysgenezji gonad uważa się:

• Obrzęk limfatyczny stóp, dłoni, górnej części ciała i szyi u noworodków;
• brak wzrostu;
• krępa budowa;
• powiększone beczkowate piersi, szeroko rozstawione gruczoły sutkowe (często z cofniętymi sutkami);
• późne powstawanie wtórnych cech płciowych i początek cyklu miesiączkowego;
• hipoplazja zewnętrznych narządów płciowych przy normalnej wielkości łechtaczki;
• wyraźna hipoplazja macicy, wydłużenie i zwężenie pochwy;
• krótka szyja i niska granica wzrostu włosów;
• charakterystyczny typ twarzy („starość”);
• nieprawidłowy rozwój żuchwy, łukowate podniebienie, deformacja zębów;
• przebarwienia powiek;
• opadanie powieki górnej, zez, naskórek;
• wyraźne poprzeczne fałdy szyjne;
• Schorzenia układu mięśniowo-szkieletowego (skrzywienie kręgosłupa, osteoporoza);
• patologie sercowo-naczyniowe, moczowo-płciowe.

Gradacja

Zróżnicowanie płciowe to określony porządek etapów i procesów. Płeć chromosomalna, która powstaje podczas zapłodnienia, determinuje płeć gonadalną, która determinuje rozwój płci fenotypowej, zgodnie z którą powstaje męski lub żeński układ moczowo-płciowy. Niepowodzenia na którymkolwiek etapie embriogenezy pociągają za sobą zaburzenie różnicowania płciowego.

W pierwszym etapie następuje tworzenie płci chromosomalnej. Następnie, aż do około 40 dnia ciąży, zarodki rozwijają się według tego samego scenariusza, tworząc niezróżnicowane gonady.

W drugim etapie niezróżnicowane gonady przekształcają się w jajniki lub jądra. Dalszy rozwój płci fenotypowej prowadzi do powstania męskiego i żeńskiego układu moczowo-płciowego. Narządy płciowe wewnętrzne powstają z przewodów Müllera i Wolffa, które na początku rozwoju embrionalnego znajdują się blisko siebie. Zewnętrzne narządy płciowe i cewka moczowa u różnych płci powstają ze wspólnego elementu, czyli zatoki moczowo-płciowej, guzka narządów płciowych, fałd i obrzęków.

Kształtowanie się fenotypu męskiego następuje pod wpływem hormonów: substancji hamujących przewody Müllera oraz testosteronu, produktu wydzielania jąder embrionalnych. W przypadku braku jąder płeć fenotypowa rozwija się wzdłuż linii żeńskiej.

Formularze

Znane są cztery typy dysgenezji gonad:

• Typowa dysgenezja (zespół Szereszewskiego-Turnera) to wyraźna wada, całkowite niedorozwój seksualny. Narządy macicy i jajowody są słabo rozwinięte. Gonady mają wygląd cienkich pasm łączących, co wskazuje na kariotyp 45X. Wysokość pacjentów nie przekracza 1,5 metra, występują wady w uzębieniu, zez, „fałd mongolski”. Budowa ciała jest krępa, ze skróconą szyją pokrytą fałdami skórnymi. Charakterystyczne są niedowaga, obrzęki kończyn, deformacja czaszki i łokcia, naruszenia konfiguracji uszu i klatki piersiowej, asymetria i depresja sutków. Na ciele można zaobserwować przebarwienia, wystające łopatki. Często pacjenci mają zaburzenia układu sercowo-naczyniowego, mięśniowo-szkieletowego i moczowego. Drugorzędne cechy płciowe są nieobecne. Wykrywa się spadek lub brak chromatyny płciowej. Dla niemowląt „twarz starca” jest uważana za charakterystyczny znak.
• Łagodna dysgenezja jest spowodowana mozaikowością genetyczną 45X/46XX. Wielkość defektu chromosomowego determinuje intensywność symptomatologii i jej bliskość do objawów zespołu Shereshevsky'ego-Turnera. Przewaga prawidłowego zestawu chromosomów ułatwia uzyskanie obrazu klinicznego. Pacjenci częściej mają normalny wzrost, rozwój cech płciowych jest możliwy na tle normalnego cyklu miesięcznego. Jednak rozwój narządów płciowych jest niekompletny.
• Czysta dysgenezja gonad spowodowana jest kariotypem 46XX lub 46XY (dysgenezja całkowita, zespół Swyera) i charakteryzuje się przewagą cech kobiecych o eunuchoidalnej budowie ciała (szerokie piersi na tle zwężonej miednicy). Wzrost jest średni lub nawet wysoki, nie wykrywa się różnic między płciami, ale występuje infantylność seksualna bez wyraźnych naruszeń anatomii narządów. Gruczoły rozrodcze mają postać włóknistych przewodów z obecnością odpowiednich komórek rozrodczych. Zespół często łączy się ze zwiększonym ryzykiem powstania nowotworu w gonadach, w wyniku czego usuwane są gruczoły. Patologia staje się znana nie wcześniej niż w okresie dojrzewania: gruczoły sutkowe są małe lub wyglądają jak małe foki. Zauważono hipoplazję płciową, niskie wypadanie włosów. Mogą wystąpić skąpe wydzieliny, takie jak miesiączka.
• Typową manifestacją hermafrodytyzmu jest mieszana dysgenezja. Istnieje kariotyp 45X/46XY, który jest reprezentowany zarówno przez fenotyp męski, jak i żeński. Występuje wadliwa zmiana gonosomów z wieloskalowym tworzeniem genetycznego fenotypu komórek płciowych. W przypadku całkowitego braku lub braku aktywności chromosomów Y, X obserwuje się tworzenie niezróżnicowanej tkanki pchnięć gonad. Objawy patologiczne są wykrywane natychmiast po urodzeniu dziecka. Narządy płciowe zewnętrzne są mieszane: na tle przerośniętej łechtaczki występują powiększone wargi sromowe typu mosznowego, a w okresie dojrzewania dominują objawy męskie (zespół Verilnego), takie jak zarost, chropowatość głosu. Gruczoły piersiowe są słabo rozwinięte, występuje hipoplazja macicy i jajowodów. Patologia może przypominać typową dysgenezję, ale rzadko obserwuje się wady narządów wewnętrznych.

Tak duża różnorodność form dysgenezji wynika z negatywnego wpływu niektórych czynników podczas tworzenia genetycznych struktur fenotypowych, które determinują tożsamość płciową lub rozwój grupy gruczołów układu płciowego. Wadliwe tkanki gonadalne obumierają i przekształcają się w elementy tkanki łącznej, niezdolne do wytwarzania i rozwoju męskich komórek rozrodczych. [3]

Komplikacje i konsekwencje

Zaburzenia wzrostu szkieletu obserwuje się w ponad 95% przypadków dysgenezji gonad. Opóźnienie wzrostu rozpoczyna się w okresie wewnątrzmacicznym, ale staje się najbardziej zauważalne po 10-12 roku życia.

Cechą charakterystyczną jest brak rozwoju pokwitania, chociaż w przypadku mozaikowej zmienności kariotypu obserwuje się czasami częściowe dojrzewanie, a w izolowanych sytuacjach istnieje możliwość niezależnej ciąży.

Obrzęk limfatyczny kończyn, który występuje bezpośrednio u noworodków, ustępuje w ciągu kilku dni lub miesięcy. Ale nawet w starszym wieku obrzęk może pojawić się ponownie przy pewnych obciążeniach (bieganie, hipotermia). Dzieje się tak na skutek nieprawidłowego rozwoju układu limfatycznego. W ciężkich przypadkach może być wymagana pomoc chirurga: pacjenci poddawani są angioplastyce.

U 30% pacjentów z dysgenezją gonad wady serca (częściej lewostronne) rozpoznawane są na skutek nieprawidłowego ukształtowania układu limfatycznego. Najczęstsze patologie to koarktacja aorty, dwupłatkowa zastawka aorty, poszerzenie korzenia aorty. W przypadku terminowej diagnozy często zaleca się operację, aby zapobiec poważnym powikłaniom. W stosunkowo łagodnych przypadkach obserwuje się dysfunkcję serca: podwyższone ciśnienie krwi, wypadanie zastawki mitralnej.

Często obserwuje się utratę słuchu w narządach słuchowych. Neurosensoryczny lub przewodzeniowy ubytek słuchu rozwija się często w dzieciństwie i u dorosłych powyżej 35 roku życia. Problemy ze słuchem w dzieciństwie często prowadzą do słabego rozwoju psychomotorycznego: upośledzone są umiejętności mówienia i inteligencja.

Uszkodzenie nerek stwierdza się u około połowy pacjentów z dysgenezją gonad. Nieregularny kształt narządów, ich fuzja, hipoplazja, nietypowa lokalizacja - wszystkie te wady z czasem mogą prowadzić do wysokiego ciśnienia krwi, przyczyniać się do zakaźnych chorób układu moczowego.

Inną ważną konsekwencją dysgenezji gonad są zaburzenia psychiczne i behawioralne wywołane zewnętrznymi i innymi cechami pacjentów. Często chory już w młodym wieku jest izolowany od rówieśników, przez co doświadcza trudności w socjalizacji. [4]

Implikacje dla pacjentów z dysgenezją XX gonad:

• z powodu upośledzonej produkcji estrogenów gruczoły piersiowe nie rozwijają się, macica nie funkcjonuje, a cykl miesięczny nie występuje przed leczeniem estrogenami;
• progesteron nie jest wytwarzany, cykl miesięczny jest niestabilny do czasu zastosowania leczenia progestagenem;
• na tle niezdolności gonad do wytwarzania jaj kobieta nie może sama zajść w ciążę.

Diagnostyka dysgenezja gonad

Diagnostykę przeprowadza ginekolog we współpracy z genetykiem medycznym: proces diagnostyczny nie jest zazwyczaj bardzo trudny. Specjaliści wizualnie oceniają rozwój narządu ruchu, zewnętrznych narządów płciowych, układu gruczołowego, a dodatkowo przeprowadzają badania genetyczne. Wykonaj badanie ultrasonograficzne narządów miednicy i nerek, oceń pracę serca za pomocą elektrokardiografii. Badanie laparoskopowe gonad, biopsja, pomiar poziomu chromatyny i jakości tła hormonalnego.

We wczesnym dzieciństwie dysgenezję gonad rozpoznaje się po obrzęku limfatycznym dłoni i stóp, fałdach szyjnych, niskiej linii włosów, nadmiernych fałdach skórnych potylicznych, piersiach tarczycy z szeroko rozstawionymi sutkami oraz niedowadze urodzeniowej. Ponadto pacjenci mają typowo ukształtowaną twarz ze zmniejszoną szczęką, nakątnikiem, niewymiarowymi lub nieregularnymi uszami, opadającymi powiekami i tzw. „rybim pyskiem”. U jednego na dwóch pacjentów występuje skrócenie IV kości śródręcza, a u jednego na 4-5 pacjentów występuje koarktacja aorty.

Powiązane zaburzenia obejmują wady rozwojowe nerek, przebarwienia, hipoplazję paznokci, upośledzenie słuchu, patologie autoimmunologiczne i niedoczynność tarczycy.

Jeszcze kilka lat temu wykonywano testy chromatyny płciowej w celu oceny zaburzeń chromosomu X. Są to specyficzne komórki Bara, które powstają w wyniku inaktywacji jednego z chromosomów X. Pacjenci z zestawem chromosomów 45X zostali skierowani do serii z ujemnym wynikiem chromatyny. Jednak tylko połowa pacjentów z dysgenezją gonad (osoby z kariotypem 45X, wyraźną mozaikowością i zaburzeniami strukturalnymi) może zostać skierowana do tej samej serii. Dlatego dla dokładności diagnostycznej taka analiza musi koniecznie zostać uzupełniona badaniem kariotypu.

Poziom hormonu folikulotropowego w surowicy, który jest podwyższony we wczesnym dzieciństwie, następnie obniża się do wartości prawidłowych, a po 9. roku życia wzrasta do wartości charakterystycznych dla kastratów. Jednocześnie wzrasta poziom hormonu luteinizującego w surowicy i spada poziom estradiolu. U około 2% pacjentek ze zmiennością 45X i u 12% pacjentek z mozaiką jajniki mają wystarczającą liczbę pęcherzyków, aby wywołać okresowe krwawienie miesiączkowe. A przy minimalnych zmianach pacjentki czasami zachodzą w ciążę, chociaż ich okres rozrodczy jest zwykle krótki.

Diagnostyka instrumentalna jest najczęściej reprezentowana przez radiografię, ultradźwięki, elektrokardiografię.

Zmiany w boku kręgosłupa można monitorować radiologicznie:

• niewymiarowy pierwszy kręg szyjny;
• nieprawidłowości trzonów kręgowych;
• skolioza.

Niektórzy pacjenci z dysgenezją gonad mają również wrodzoną dysplazję stawu biodrowego. W niektórych przypadkach występują nieprawidłowości w rozwoju zębów, które wymagają pomocy ortodonty.

Istnieje sporo informacji na temat powstawania osteopenii czy osteoporozy u osób z dysgenezją gonad. U pacjentów częściej dochodzi do złamań kości, zwłaszcza nadgarstka, kręgosłupa i szyjki kości udowej. Zmiany w aparacie kostnym zachodzą we wczesnym dzieciństwie: dotyczy to głównie warstwy korowej, co zachodzi na tle powolnych śródkostnych procesów metabolicznych. W wieku dorosłym metabolizm śródkostny znacznie wzrasta.

Diagnostyka różnicowa

Należy rozróżnić typową dysgenezję gonad:

• z mieszanego wariantu patologii, gdy po jednej stronie znajduje się jądro, a po drugiej stronie masa gonadalna;
• z czystego wariantu dysgenezji, gdy po obu stronach znajdują się przewody gonadalne na tle prawidłowego kariotypu, odpowiedniego wzrostu i pierwotnego braku miesiączki;
• z zespołem Noonana, patologią autosomalną dominującą z fałdowaniem skóry szyi, niskim wzrostem, wrodzonymi wadami serca, koślawą skrzywieniem przedramion i innymi wrodzonymi anomaliami na tle prawidłowych gonad i kariotypu.

Diagnozę przeprowadza się bezpośrednio po urodzeniu lub w okresie dojrzewania, gdy brak miesiączki wykryje się na tle wrodzonych wad rozwojowych.

Zespół Noonana jest patologią o fenotypowych cechach dysgenezji gonad i prawidłowego typowania chromosomowego. Zespół ten jest dziedziczony w sposób autosomalny dominujący lub występuje w wyniku ekspresji nieprawidłowego genu zlokalizowanego na długim ramieniu dwunastego chromosomu.

Cechy różnicowania i diagnostyki czystej dysgenezji gonad i zespołu Noonana podsumowano w poniższej tabeli:

Objaw	Dysgenezja gonad	Zespół Noonana
Wygląd	Typowe dla dysgenezji gonad.	Przypomina pojawienie się dysgenezji gonad
Wady serca	Przeważnie lewostronne wady serca, zwężenie aorty	Wady prawostronne serca, zwężenie tętnicy płucnej
Rozwój intelektualny	Częściej normalne	Zaburzony u prawie jednego na dwóch pacjentów
Wysokość urodzenia	Poniżej średniej	Norma
Ostateczny wzrost	Poniżej średniej	Poniżej normy u jednego na dwóch pacjentów
Gonady	Dysgenezja gonad	Norma
Płeć	Kobieta	Mężczyzna i kobieta
Kariotyp	Nastąpiła zmiana	Norma

Leczenie dysgenezja gonad

W oczekiwanym okresie dojrzewania należy rozpocząć zastępczą terapię estrogenową, która jest niezbędna do stymulacji rozwoju gruczołów sutkowych, zewnętrznych i wewnętrznych narządów płciowych. W pierwszym roku podawania estradiolu rozwój układu mięśniowo-szkieletowego jest w przybliżeniu dwukrotnie większy, ale w większości przypadków wzrost nie osiąga wartości absolutnej.

Nowotwory gonad są rzadkie u pacjentów ze zmiennością 45X, w przeciwieństwie do pacjentów z mozaicyzmem chromosomu Y. Biorąc to pod uwagę, we wszystkich przypadkach zespołu męskiego zaleca się usunięcie mas gonadalnych.

Główne cele leczenia:

• wzrost wyników wzrostu;
• instalacja regularnej miesiączki, powstawanie wtórnych cech płciowych;
• terapia współistniejących patologii, korekcja wad rozwojowych;
• zapobieganie zaburzeniom układu kostnego (w szczególności osteoporozie).

Obecnie do normalizacji wzrostu wykorzystuje się rekombinowany hormon wzrostu otrzymywany technologią rDNA. W naszym kraju często stosuje się takie leki jak Norditropin, Genotropin, Humatrop, Saizen, Rastan. Nowoczesny schemat terapii korekcji wzrostu jest następujący: codziennie wieczorem wstrzykuje się podskórnie lek w dawce 0,05 mg na kilogram dziennie. Leczenie kończy się, gdy wiek kostny pacjenta wynosi 15 lat, na tle spadku wzrostu do 2 cm rocznie. Długotrwałe leczenie stymulujące wzrost w okresie dojrzewania prowadzi do poprawy końcowego wzrostu. Terapię monitoruje endokrynolog dziecięcy, z powtarzaną kontrolą co 6 miesięcy.

W celu naśladowania prawidłowego rozwoju seksualnego zaleca się estrogenową terapię zastępczą. Zwykle rozwój gruczołów sutkowych rozpoczyna się w wieku około 10 lat, po czym rozpoczyna się pierwsza miesięczna reakcja. Przed przepisaniem terapii estrogenowej ocenia się hormony gonadotropowe, aby upewnić się, że samoistne dojrzewanie nie jest możliwe. W przypadku podwyższonego poziomu gonadotropin rozpoczyna się terapię estrogenową.

Przy prawidłowych wartościach LH i FSH należy wykonać USG macicy i przydatków. Leczenie prowadzone jest z uwzględnieniem zależnego od dawki wpływu estrogenów na dojrzewanie kośćca: małe dawki stymulują wzrost kośćca, a wysokie go hamują. Stwierdzono, że substytucyjne stosowanie estradiolu od 12. roku życia nie ma niekorzystnego wpływu na ostateczny wzrost pacjentów na tle leczenia hormonem wzrostu. Dopuszcza się stosowanie preparatów doustnych, środków przezskórnych (plastry, żele itp.). Dawka początkowa może wynosić jedną dziesiątą lub jedną ósmą dawki estradiolu stosowanej u dorosłych, a następnie zwiększać ją w ciągu 24 miesięcy.

Po dwóch latach należy przejść na dawki równoważne dla dziewcząt: 2 mg/dzień estradiolu, 0,1 mg w wersji przezskórnej, 2,5 mg/miesiąc dipropionianu estradiolu w postaci zastrzyków v/m. Progesteron zostaje podłączony po 2 latach od rozpoczęcia przyjmowania estrogenów, przed wystąpieniem miesiączki.

Stosowanie syntetycznych środków antykoncepcyjnych jest niepożądane.

W wieku dorosłym imitując prawidłową czynność jajników przepisuje się zastępcze preparaty estrogenowe i progesteronowe. Zaleca się stosowanie estrogenów sprzężonych lub naturalnych:

• Premarin w dawce 0,625-1,25 mg na dzień;
• Estrofen w dawce 2 mg dziennie.

Leki zawierające progesteron stosuje się jako uzupełnienie od 15. do 25. dnia leczenia cyklicznego:

• Octan medroksyprogesteronu 5 do 10 mg na dobę;
• Noretyndron 1-2 mg dziennie.

Dozwolone jest przepisywanie środków łączonych, które zawierają naturalne estrogeny i gestageny (Divina, Cycloprogynova), zgodnie ze schematem cyklicznym.

Odradza się stosowanie syntetycznych leków zawierających estrogeny lub środków antykoncepcyjnych zawierających etynyloestradiol. Zaprzestać stosowania estrogenów i progestyn w wieku oczekiwanej normy menopauzy (od 50. roku życia) lub kontynuować przyjmowanie wyłącznie estrogenów, aby zapobiec osteoporozie. Wapń (1000-1200 mg dziennie) przyjmuje się profilaktycznie w tym samym celu.

Hormonalnej terapii zastępczej w dysgenezji gonad często towarzyszą niepożądane skutki uboczne, takie jak:

• ból w okolicy piersi;
• nudności, zwiększony apetyt, ból brzucha;
• zmiany w ilości śluzu szyjkowego;
• uczucie zmęczenia, ogólne osłabienie;
• skurcze mięśni kończyn;
• przyrost masy ciała, obrzęk;
• zwiększone ryzyko zakrzepicy.

Jednak pomimo możliwych skutków ubocznych, stosowanie leków zastępczych w leczeniu dysgenezji gonad jest koniecznością terapeutyczną, popieraną przez międzynarodowych ekspertów medycznych. [5]

Leczenie fizjoterapeutyczne

Fizjoterapia nie jest ostatecznym sposobem leczenia dysgenezji gonad. Jednak to leczenie wspomagające pomaga poprawić samopoczucie pacjentów i zwiększa skuteczność innych metod leczenia.

• Punkty akupunktury nei-guan, da-ling, tung-li, meng-men, sony-yiqiao.
• Aeroterapia – kąpiele powietrzne o temperaturze powietrza co najmniej 18°C.
• Hydroterapia (polewanie, masowanie, deszczownice, iglaste, kontrastowe, kąpiele szałwiowe).
• Balneoterapia (kąpiele z dwutlenkiem węgla, perełkami, tlenem, radonem, jodobromem).
• Elektroforeza wewnątrznosowa magnezu, litu, bromu.

Magnetoterapia w strefie kołnierza jest zalecana w celu przyspieszenia krążenia krwi, normalizacji ciśnienia w naczyniach, poprawy pracy układu przysadkowo-podwzgórzowego. Procedury powtarza się codziennie przez 12-15 dni.

Ponadto zaleca się fizjoterapię i masaż w celu poprawy trofiki i przewodnictwa nerwowego, wzmacniając układ mięśniowo-szkieletowy. Ćwiczony jest masaż ogólny, ugniatanie kończyn i stref wzrostu, masaż strefy obojczyka i mięśni kręgosłupa.

Leczenie ziołowe

Fitoestrogeny to naturalne substancje zawarte w różnych ziołach, które mają właściwości estrogenne. Głównymi źródłami takich naturalnych estrogenów jest soja i produkty na bazie soi. Fitoestrogeny mają strukturalne podobieństwo do estradiolu i wiążą się z receptorami estrogenowymi.

Kolejną grupą substancji przydatnych w dysgenezji gonad są fitohormony. Są to składniki roślin leczniczych, które nie mają właściwości estrogennych, ale wykazują korzystny wpływ na jakość cyklu miesięcznego. Fitohormony są obecne w takich ziołach jak cimicifuga, malbrosia, raconticin i tak dalej. Istnieje wiele preparatów aptecznych, których skład reprezentują wyłącznie składniki roślinne:

• Climadinon (zawiera 20 mg ekstraktu cimicifuga, przyjmowana 1 tabletka dwa razy dziennie);
• Remens (reprezentowany przez pięć składników roślinnych, przyjmowany 30 kropli dwa razy dziennie);
• Mastodinon (reprezentowany przez ekstrakty z tsimitsifuga, bazylisty łodygowego, fiołka alpejskiego, gorzkiego groudannika, barwnego casatnika, lilii tygrysiej i jest przyjmowany 30 kropli dwa razy dziennie).

Wśród środków ludowych szczególnie popularne są:

• Napar z białej jemioły przygotowuje się z 2 łyżeczek. rozdrobniony surowiec i 250 ml wrzącej wody. Nalegaj pod pokrywką przez dwadzieścia cztery godziny. Otrzymany środek przyjmuj w ciągu dnia, podzielony na trzy porcje, po posiłkach.
• Nalewkę z torebki pasterskiej przygotowuje się z proporcji 1 części rośliny na 10 części wódki. Lekarstwo nalega na 14 dni, należy przyjmować 35 kropli trzy razy dziennie.
• Napar Aralia Manchurian przygotowuje się z 1 łyżeczki. rozdrobniony surowiec rośliny i 1 litr wrzącej wody. Napar podaje się przez dziesięć minut, weź 1 łyżkę. l. do pięciu razy dziennie.

Leczenie chirurgiczne

Laparoskopię wykonuje się w celu uwidocznienia gonad i podjęcia decyzji, czy konieczna jest gonadektomia.

Gonadektomię wykonuje się w przypadku stwierdzenia niedojrzałej tkanki w gonadach. Jeżeli w gonadzie zrazikowo-jajnikowej znajduje się dojrzała tkanka jajnikowa, przeprowadza się separację z zachowaniem składnika jajnikowego. Techniczna strona interwencji chirurgicznej zależy od struktury gonady. W razie potrzeby wykonywana jest plastyka feminizująca.

Jednak nie zawsze chirurdzy muszą decydować się na częściową resekcję jajowodu na podstawie śródoperacyjnego rozpoznania histologicznego, zachowania gruczołów specyficznych dla płci i usunięcia niezróżnicowanych obszarów gonad. Gonadektomia jest znacznie częściej wykonywana ze względu na zwiększone ryzyko nowotworu gonad jajnikowo-jądrowych. Według statystyk procesy złośliwe w postaci dysgerminoma, nasieniaków, gonadoblastoma rozpoznaje się u prawie 3% pacjentów.

Zapobieganie

Ponieważ przyczyny dysgenezji gonad nie zostały w pełni wyjaśnione, eksperci nie opracowali jeszcze jasnego schematu zapobiegania tej chorobie. Jak dotąd nie istnieje specyficzna profilaktyka. Lekarze zalecają przestrzeganie następujących ogólnych zasad:

• Przyszli rodzice powinni powstrzymać się od picia alkoholu, palenia, a tym bardziej od zażywania narkotyków.
• Przyszła mama powinna zwracać uwagę na odżywianie. Konieczne jest preferowanie naturalnej, świeżej, pożywnej żywności, bez dodatków chemicznych. Optymalnie, jeśli jadłospis zostanie ułożony przez specjalistę dietetyka.
• Konieczne jest poświęcenie wystarczającej ilości czasu na aktywność fizyczną (1-2 godziny dziennie, angażującą wszystkie grupy mięśni).
• W czasie ciąży ważne jest, aby kobiety unikały kontaktu z substancjami chemicznymi i promieniowaniem. Jeżeli aktywność zawodowa wiąże się z czynnikami ryzyka, konieczna jest zmiana pracy jeszcze przed planowaniem ciąży.
• Kobieta w ciąży powinna unikać infekcji wirusowych, bakteryjnych i grzybiczych.
• Jeśli to możliwe, należy unikać sytuacji stresujących i psychoemocjonalnych.
• Już na etapie planowania ciąży należy udać się do genetyka, aby ocenić prawdopodobieństwo wystąpienia wad u płodu.

Prognoza

Terminowa diagnoza, pełny cykl badań z późniejszym nadzorem lekarskim, kompleksowe leczenie wszystkimi dostępnymi i zalecanymi lekami pozwala pacjentom z dysgenezją gonad prowadzić niemal pełne i aktywne życie, bez problemów domowych, psychologicznych i społecznych.

Ogólne rokowanie na całe życie uważa się za zadowalające, jeśli u pacjenta nie występują poważne wady rozwojowe układu sercowo-naczyniowego.

Wzrost liczby pacjentów, nawet przy leczeniu hormonem wzrostu, jest często krótszy niż średnia populacji. Oczekiwana długość życia może być również krótsza, ale przy regularnym nadzorze lekarskim i środkach zapobiegawczych oczekiwana długość życia znacznie się wydłuża.

Na jakość prognozy bezpośredni wpływ mają:

• moment rozpoczęcia leczenia;
• Adekwatność dawek hormonalnej terapii zastępczej;
• właściwy dobór leków;
• Stosowanie się pacjentów do zaleceń lekarzy.

Dzięki wczesnej rehabilitacji pacjentka z dysgenezją gonad może mieć normalnie uformowaną macicę, gruczoły piersiowe i miesiączkę. Naturalna niezależna ciąża jest rzadka: zalecane są technologie wspomaganego rozrodu.

Wykorzystana literatura

Endokrynologia rozrodu. Poradnik dla lekarzy. AV Dreval, 2014

Endokrynologia podstawowa i kliniczna. Księga 2 – David Gardner, Dolores Schobeck