Dysgenezja gonad

Patologia spowodowana defektami chromosomowymi, której towarzyszy nieprawidłowy rozwój gonad w okresie embrionalnym, nazywana jest dysgenezją gonad. Zaburzenie to powstaje w okresie embrionalnym i może towarzyszyć pewnym zaburzeniom somatycznym.

Dysgeneza gonad jest zaburzeniem chromosomowym polegającym na utracie jednego chromosomu X lub jego fragmentu, co powoduje rozwój problemów z gruczołami płciowymi. Typowym zaburzeniem jest nieprawidłowe formowanie się jąder lub jajników. [ 1 ]

Epidemiologia

Najczęstszą niewydolnością wydolności jajników jest dysgenezja gonad, którą można zaobserwować u pacjentek z szczątkowymi jajnikami, szczególnie u pacjentek z zespołem Turnera. Patologię tę rozpoznaje się w około 1-2 przypadkach na trzy tysiące urodzonych dziewczynek, co jest związane z grupą chromosomową 45X. Zespół ten często wiąże się z typami mozaikowymi - na przykład 45X/46XX lub 45X/46XY, a także z kariotypami z nieprawidłowym chromosomem X (częściowy podział jednego ramienia Xdel[Xp-] lub Xdel[Xq-] lub chromosomu X).

Pacjenci z delecją krótkiego ramienia chromosomu X mają wygląd fenotypowy podobny do zespołu Turnera, ale są płodni. Delecji długiego ramienia chromosomu X towarzyszy normalna budowa ciała na tle dysfunkcji jajników.

Około 5% pacjentów ze zdiagnozowanym zespołem Turnera ma monosomię X. Pozostali mają formy mozaikowe. Obecność genu SRY pociąga za sobą zwiększone ryzyko wirylizmu i nowotworów gonad. U pacjentów z zespołem Turnera często występują dysgerminomy i gonadoblastomy.

W ponad połowie przypadków dysgenezję gonad rozpoznaje się w wieku 12 lat lub później, a u 20% pacjentów po ukończeniu 16 lat.

Dysgenezę gonad najczęściej diagnozuje się u osób z krajów Europy Wschodniej i Zachodniej. Częstość występowania jest znacznie niższa w Afryce ze względu na pewne uwarunkowania rasowe, geograficzne i środowiskowe.

Przyczyny dysgenezja gonad

Przyczyny rozwoju dysgenezji gonad nie są w pełni zrozumiałe. Kwestia ta jest wciąż badana przez genetyków i ginekologów na całym świecie. Według już znanych informacji, choroba może rozwijać się poprzez takie mechanizmy:

• Spontaniczna choroba genetyczna, która powstaje pod wpływem niekorzystnych czynników zewnętrznych lub wewnętrznych.
• Nieprawidłowość genetyczna spowodowana wadliwymi czynnikami po stronie jednego z rodziców.

Przyjrzyjmy się powyższym powodom bardziej szczegółowo.

Badanie nieprawidłowości genetycznych przeprowadzono na materiale biologicznym rodzicielskim, co dało następujące wyniki:

• Prawie 5% osobników płci żeńskiej ma mutacje w swoich jajeczkach. W takich sytuacjach zapłodnienie skutkuje genetycznie uwarunkowaną nieprawidłowością w rozwoju narządów płciowych przyszłego dziecka, co zdarza się w 98% przypadków.
• U 7-8% mężczyzn występuje tendencja do rozwoju defektów genetycznych. Ryzyko jest wyższe u mężczyzn z astenozoospermią lub teratozoospermią: u 20% tych pacjentów występuje defekt genetyczny w gametach, podczas gdy płodność jest zachowana.

Dysgenezja gonad, spowodowana anomaliami genetycznymi, może wiązać się z niepełnosprawnością intelektualną, występującą w ciężkiej postaci.

Jeśli chodzi o wady rozwojowe przypadkowe lub wywołane, zdarzają się one najczęściej i mogą być związane z następującymi czynnikami:

• Nadużywanie palenia tytoniu w okresie rozrodczym (główną rolę patologiczną odgrywają tlenek węgla, tlenek azotu i nitrozoaminy, które w ok. 13-14% przypadków prowadzą do pojawienia się zaburzeń u przyszłego dziecka);
• Spożywanie napojów zawierających alkohol w czasie ciąży;
• Niekorzystne warunki środowiskowe, narażenie na wysokie dawki promieni jonizujących, co prowadzi do powstawania wolnych rodników, które uszkadzają miejsca chromosomalne i zaburzają równowagę materiału genetycznego (dzieje się tak w 2-10% przypadków);
• Spożywanie żywności zawierającej azotany, zarówno organicznej, jak i nieorganicznej (owoce i warzywa traktowane nawozami azotowymi w celu zwiększenia plonów);
• Długotrwały i/lub głęboki stres, któremu towarzyszy nadmiar kortykosteroidów i katecholamin we krwi.

Konkretny mechanizm negatywnego wpływu niekorzystnych czynników na rozwój dysgenezji gonad i innych patologii zarodka nie jest w pełni poznany.

Czynniki ryzyka

Czynniki ryzyka obejmują takie czynniki jak:

• Niezadowalający przebieg położniczy, przedłużająca się zatrucie i inne problemy zdrowotne przyszłej matki;
• Choroby zakaźne o podłożu wirusowym, bakteryjnym i grzybiczym występujące w okresie ciąży;
• Ciężkie zatrucie.

Czynniki te są ważne głównie w pierwszym trymestrze. Podczas kształtowania się przyszłego dziecka ryzyko dysgenezji jest nieco zmniejszone, całkowicie zanikając około 4-5 miesiąca ciąży. Wykrycie wpływu takich czynników - zadanie położnika-ginekologa. Zapobieganie niekorzystnym powikłaniom powinno być przeprowadzone w okresie planowania poczęcia, z udziałem genetyka.

Patogeneza

Kształtowanie się patologii dysgenezji gonad rozpoczyna się na etapie embriogenezy, a główne cechy płciowe kończą swoje kształtowanie do 5-6 tygodnia ciąży. Przez cały okres pierwszego trymestru istnieje ryzyko wystąpienia nieprawidłowości fenotypowych u przyszłego dziecka.

Aby gruczoły mogły się prawidłowo uformować, potrzebne są 2 chromosomy: XX lub XY, w zależności od jajnika lub jądra. Pojawienie się dysgenezji najczęściej utożsamia się z nieprawidłowością w chromosomie X. Różnicowanie gruczołowe nie kończy się; mogą powstać różne odmiany choroby.

W dysgenezji gonadowej gruczoły płciowe są w pełni rozwinięte, częściej żeńskie, co stanowi różnicę w stosunku do prawdziwej formy hermafrodytyzmu. Pełne gonady są całkowicie nieobecne w około 20% przypadków, co wiąże się z niepłodnością.

U około połowy pacjentów występuje kariotyp 45X, u jednej czwartej mozaicyzm bez zmian strukturalnych (46XX/45X), a u kolejnej jednej czwartej występują zmiany strukturalne na chromosomie X, zarówno z mozaicyzmem, jak i bez.

Mutacja 45X powstaje w wyniku utraty chromosomu podczas gametogenezy u matki lub ojca, bądź w wyniku błędnej mitozy na wczesnym etapie podziału zapłodnionej komórki diploidalnej.

Niski wzrost i inne nieprawidłowości somatyczne są wynikiem utraty materiału genetycznego w krótkim ramieniu chromosomu X.

Do powstawania mas gonadowych dochodzi, gdy traci się materiał genetyczny na długim lub krótkim ramieniu chromosomu X. U pacjentów z mozaicyzmem lub zmianami w chromosomie X, nieprawidłowości fenotypowe mogą mieć różny stopień nasilenia.

Patogeneza osteoporozy współistniejącej z dysgenezją gonad nie jest w pełni poznana. Przypuszczalnie zaburzenie jest bezpośrednią konsekwencją braku materiału genetycznego na chromosomie X, co powoduje produkcję nieregularnej macierzy przez osteoblasty. Podobną przyczynę podstawową potwierdza mapowanie chromosomu X. Dodatkowymi czynnikami stają się zaburzenia hormonalne. Nie zostaje osiągnięty poziom estrogenu niezbędny do dojrzewania, zahamowany jest wzrost warstwy korowej kości, zaburzona jest struktura części beleczkowej. Ponadto układ hormon wzrostu - insulinopodobny czynnik wzrostu w okresie dojrzewania nie jest aktywowany u pacjentów.

Objawy dysgenezja gonad

Symptomatologia choroby różni się w zależności od rodzaju dysgenezji gonad.

Typowa forma charakteryzuje się następującymi cechami:

• Niski wzrost, w zdecydowanej większości przypadków nie przekraczający 1,55 m;
• Brak cyklu miesięcznego, brak dojrzewania płciowego, brak zdolności rozrodczych;
• Pojawienie się samoistnych krwawień miesięcznych przy minimalnej rezerwie jajnikowej;
• Subtelne umiejscowienie uszu;
• „Powieki mongolskie”.
• Niemożność rozróżniania kolorów (ślepota barw);
• Słaby rozwój paznokci;
• Zmiany aorty, zwężenie aorty.

W czystej odmianie dysgenezji często nie stwierdza się żadnych widocznych zmian patologicznych, ale występuje niedorozwój układu płciowego i gruczołowego. U pacjentów występuje wysokie ryzyko rozwoju patologii nowotworowych narządów płciowych - w szczególności dysgerminoma, gonadoblastoma, które powstają z resztkowych struktur komórkowych okresu embrionalnego. Procesy nowotworowe tego rodzaju są szczególnie agresywne, trudne do leczenia, mają oporność na promieniowanie, więc szanse na wyleczenie są niewielkie. Pierwszym objawem powikłań jest zespół wirylizmu (utrata włosów u mężczyzn, szorstkość głosu itp.).

Mieszana postać dysgenezji gonad objawia się takimi objawami jak:

• Zahamowanie wzrostu;
• Narządy płciowe niemowlęce;
• Brak cyklu miesięcznego;
• Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego (często wady serca);
• Zaburzenia konfiguracji klatki piersiowej (nie u wszystkich pacjentów).

Wariant mieszany jest stosunkowo rzadki, a symptomatologia nie jest specyficzna. [ 2 ]

Pierwsze znaki

Za typowe objawy kliniczne dysgenezji gonad uważa się:

• Obrzęk limfatyczny stóp, rąk, górnej części ciała i szyi u noworodków;
• Brak wzrostu;
• krępa budowa ciała;
• Powiększone, beczkowate piersi, szeroko rozstawione gruczoły piersiowe (często z wciągniętymi brodawkami);
• Późne wykształcenie się drugorzędnych cech płciowych i początek cyklu menstruacyjnego;
• Hipoplazja zewnętrznych narządów płciowych przy prawidłowej wielkości łechtaczki;
• Wyraźna hipoplazja macicy, wydłużenie i zwężenie pochwy;
• Granica krótkiej szyi i niskiego wzrostu włosów;
• Charakterystyczny typ twarzy („starość”);
• Niedorozwój żuchwy, wysklepione podniebienie, deformacja zębów;
• Nadmierna pigmentacja powiek;
• Opadanie górnej powieki, zez, zez nakątny;
• Wyraźnie zaznaczone fałdy poprzeczne szyi;
• Schorzenia układu mięśniowo-szkieletowego (skrzywienia kręgosłupa, osteoporoza);
• Patologie układu sercowo-naczyniowego i moczowo-płciowego.

Gradacja

Różnicowanie płciowe to określony porządek stadiów i procesów. Płeć chromosomalna, która powstaje podczas zapłodnienia, determinuje płeć gonadalną, która determinuje rozwój płci fenotypowej, zgodnie z którą powstaje męski lub żeński układ moczowo-płciowy. Niepowodzenia na którymkolwiek z etapów embriogenezy pociągają za sobą zaburzenie różnicowania płciowego.

W pierwszym etapie następuje formowanie się płci chromosomowej. Następnie, aż do około 40. dnia ciąży, zarodki rozwijają się według tego samego scenariusza z formowaniem niezróżnicowanych gonad.

W drugim etapie niezróżnicowane gonady przekształcają się w jajniki lub jądra. Dalszy rozwój fenotypowy płci prowadzi do powstania męskiego i żeńskiego układu moczowo-płciowego. Tworzenie wewnętrznych narządów płciowych następuje z przewodów Müllera i Wolffa, które znajdują się blisko siebie na wczesnym etapie rozwoju embrionalnego. Zewnętrzne narządy płciowe i cewka moczowa u różnych płci powstają ze wspólnego elementu, zatoki moczowo-płciowej, guzka płciowego, fałdów i obrzęków.

Kształtowanie się fenotypu męskiego następuje pod wpływem hormonów: substancji hamujących przewody Müllera i testosteronu, produktu wydzielania jąder embrionalnych. W przypadku braku jąder płeć fenotypowa rozwija się wzdłuż linii żeńskiej.

Formularze

Znane są cztery typy dysgenezji gonad:

• Typowa dysgenezja (zespół Shereshevsky-Turnera) to wyraźny defekt, całkowite niedorozwój płciowy. Narząd macicy i jajowody są słabo rozwinięte. Gonady mają wygląd cienkich łączących się pasm, co wskazuje na kariotyp 45X. Wzrost pacjentów nie przekracza 1,5 metra, występują wady w uzębieniu, zez, „fałd mongolski”. Budowa ciała jest krępa, ze skróconą szyją pokrytą fałdami skórnymi. Charakterystyczna jest niedowaga, obrzęk kończyn, deformacja czaszki i łokci, zaburzenia konfiguracji uszu i klatki piersiowej, asymetria i zagłębienie sutków. Na ciele można zaobserwować przebarwienia, wystające łopatki. Często u pacjentów występują zaburzenia układu sercowo-naczyniowego, mięśniowo-szkieletowego, moczowego. Drugorzędne cechy płciowe są nieobecne. Wykrywa się spadek lub brak chromatyny płciowej. U niemowląt „twarz staruszka” uważana jest za cechę charakterystyczną.
• Łagodna dysgenezja jest spowodowana mozaikowatością genetyczną 45X/46XX. Wielkość defektu chromosomowego determinuje intensywność symptomatologii i jej bliskość do objawów zespołu Shereshevsky-Turnera. Przewaga prawidłowego zestawu chromosomów ułatwia obraz kliniczny. Pacjenci częściej mają prawidłowy wzrost, rozwój cech płciowych jest możliwy na tle prawidłowego cyklu miesięcznego. Jednak rozwój narządów płciowych jest niepełny.
• Czysta dysgenezja gonad jest spowodowana kariotypem 46XX lub 46XY (całkowita dysgenezja, zespół Swyera) i charakteryzuje się przewagą cech żeńskich z budową eunuchoidalną (szerokie piersi na tle zwężonej miednicy). Wzrost jest średni lub nawet wysoki, nie stwierdza się różnic płciowych, ale występuje dziecięca seksualność bez wyraźnych naruszeń anatomii narządów. Gruczoły rozrodcze pojawiają się jako włókniste pasma, z obecnością odpowiednich komórek rozrodczych. Zespół często łączy się ze zwiększonym ryzykiem powstawania guzów w gonadach, w wyniku czego gruczoły są usuwane. Patologia staje się znana nie wcześniej niż w okresie dojrzewania: gruczoły piersiowe są małe lub mają wygląd małych fok. Zauważa się hipoplazję płciową, niewielką utratę włosów. Może występować skąpa wydzielina przypominająca menstruację.
• Mieszana dysgenezja jest typowym objawem hermafrodytyzmu. Występuje kariotyp 45X/46XY, który jest reprezentowany zarówno przez fenotyp męski, jak i żeński. Występuje wadliwa zmiana gonosomów z wieloskalowym powstawaniem genetycznego fenotypu komórek płciowych. W przypadku całkowitego braku lub nieaktywności chromosomów Y, X obserwuje się powstawanie niezróżnicowanej tkanki wypustek gonadowych. Objawy patologiczne wykrywa się bezpośrednio po urodzeniu dziecka. Zewnętrzne narządy płciowe są mieszane: na tle przerośniętego łechtaczki występują powiększone wargi sromowe typu mosznowego, a w okresie dojrzewania przeważają objawy męskie (zespół Verilnego), takie jak owłosienie twarzy, szorstka barwa głosu. Gruczoły piersiowe są słabo rozwinięte, występuje hipoplazja macicy i jajowodów. Patologia może przypominać typową dysgenezję, ale wady narządów wewnętrznych są rzadko obserwowane.

Tak szeroka różnorodność form dysgenezji jest wynikiem negatywnego wpływu pewnych czynników podczas kształtowania się genetycznych struktur fenotypowych, które determinują tożsamość płciową lub rozwój grupy gruczołowej układu płciowego. Wadliwe tkanki gonadowe obumierają i przekształcają się w elementy tkanki łącznej niezdolne do wytwarzania męskich komórek rozrodczych i rozwoju. [ 3 ]

Komplikacje i konsekwencje

Zaburzenia wzrostu szkieletu obserwuje się w ponad 95% przypadków dysgenezji gonad. Opóźnienie wzrostu rozpoczyna się w okresie wewnątrzmacicznym, ale staje się najbardziej zauważalne po 10-12 roku życia.

Charakterystyczny jest brak dojrzewania płciowego, choć w przypadkach mozaikowej zmienności kariotypu czasami obserwuje się częściowe dojrzewanie, a w odosobnionych sytuacjach istnieje możliwość niezależnej ciąży.

Obrzęk limfatyczny kończyn, który występuje bezpośrednio u noworodków, znika w ciągu kilku dni lub miesięcy. Jednak nawet w starszym wieku obrzęk może pojawić się ponownie przy pewnych obciążeniach (bieganie, hipotermia). Wynika to z nieprawidłowego rozwoju układu limfatycznego. W ciężkich przypadkach może być konieczna pomoc chirurga: pacjenci przechodzą angioplastykę.

U 30% pacjentów z dysgenezją gonad rozpoznaje się wady serca (częściej lewostronne) z powodu nieprawidłowego ukształtowania układu limfatycznego. Najczęstszymi patologiami są koarktacja aorty, dwupłatkowa zastawka aorty, poszerzenie korzenia. Przy wczesnej diagnozie często zaleca się operację, aby zapobiec poważnym powikłaniom. W stosunkowo łagodnych przypadkach obserwuje się dysfunkcję serca: podwyższone ciśnienie krwi, wypadanie płatka zastawki mitralnej.

Utrata słuchu jest często obserwowana w narządach słuchowych. Neurosensoryczna lub przewodzeniowa utrata słuchu rozwija się często w dzieciństwie i u dorosłych powyżej 35 roku życia. Problemy ze słuchem w dzieciństwie często prowadzą do słabego rozwoju psychomotorycznego: upośledzone są umiejętności mówienia i inteligencja.

Uszkodzenie nerek występuje u około połowy pacjentów z dysgenezją gonad. Nieregularny kształt narządów, ich zrośnięcie, hipoplazja, nietypowa lokalizacja - wszystkie te wady z czasem mogą prowadzić do wysokiego ciśnienia krwi, przyczyniać się do chorób zakaźnych układu moczowego.

Innym ważnym następstwem dysgenezji gonad są zaburzenia psychologiczne i behawioralne, wywoływane przez zewnętrzne i inne cechy pacjentów. Często osoba chora jest izolowana od rówieśników już w młodym wieku, przez co doświadcza trudności w socjalizacji. [ 4 ]

Implikacje dla pacjentów z dysgenezją XX gonad:

• Wskutek zaburzonej produkcji estrogenu, przed rozpoczęciem leczenia estrogenem gruczoły piersiowe nie rozwijają się, macica nie funkcjonuje, a cykl miesięczny nie występuje;
• Progesteron nie jest produkowany, cykl miesięczny jest niestabilny do momentu podania leczenia progesteronem;
• Ze względu na niezdolność gonad do produkcji komórek jajowych, kobieta nie może samodzielnie zajść w ciążę.

Diagnostyka dysgenezja gonad

Badania diagnostyczne wykonuje ginekolog we współpracy z genetykiem medycznym: proces diagnostyczny zazwyczaj nie jest bardzo trudny. Specjaliści wizualnie oceniają rozwój układu mięśniowo-szkieletowego, zewnętrznych narządów płciowych, układu gruczołowego, a dodatkowo przeprowadzają badania genetyczne. Wykonują badanie ultrasonograficzne narządów miednicy mniejszej i nerek, oceniają pracę serca za pomocą elektrokardiografii. Badanie laparoskopowe gonad, biopsja, pomiar poziomu chromatyny i jakości tła hormonalnego.

We wczesnym dzieciństwie dysgenezję gonad rozpoznaje się po obecności obrzęku limfatycznego rąk i stóp, fałdów szyjnych, niskiej linii włosów, nadmiernych fałdów skórnych potylicznych, piersi tarczycy z szeroko rozstawionymi sutkami i niedowagą urodzeniową. Ponadto pacjenci mają typowo ukształtowaną twarz ze zmniejszoną żuchwą, nakątnym kącikiem oka, uszami o zbyt małych lub nieregularnych kształtach, opadającymi powiekami i tzw. „rybimi ustami”. U jednego na dwóch pacjentów występuje skrócenie IV kości śródręcza, a u jednego na 4–5 pacjentów występuje koarktacja aorty.

Do współistniejących schorzeń zalicza się wady rozwojowe nerek, nadmierną pigmentację, hipoplazję paznokci, upośledzenie słuchu, patologie autoimmunologiczne i niedoczynność tarczycy.

Do kilku lat temu przeprowadzano testy chromatyny płciowej w celu oceny zaburzeń chromosomu X. Są to specyficzne komórki Bara, które są produktem inaktywacji jednego z chromosomów X. Pacjentów z zestawem chromosomów 45X kierowano do serii chromatyno-ujemnej. Jednak tylko połowa pacjentów z dysgenezją gonad (osoby z kariotypem 45X, wyraźnym mozaicyzmem i zaburzeniami strukturalnymi) może zostać skierowana do tej samej serii. Dlatego dla dokładności diagnostycznej taka analiza musi być koniecznie uzupełniona badaniem kariotypu.

Poziom hormonu folikulotropowego w surowicy, który jest podwyższony we wczesnym dzieciństwie, następnie spada do wartości prawidłowych, a po 9 roku życia wzrasta do wartości charakterystycznych dla kastrowanych. Jednocześnie wzrasta poziom hormonu luteinizującego w surowicy, a spada poziom estradiolu. U około 2% pacjentek z wariacją 45X i 12% pacjentek z mozaicyzmem jajniki mają wystarczająco dużo pęcherzyków, aby wytwarzać okresowe krwawienia miesiączkowe. A przy minimalnych zmianach pacjentki czasami zachodzą w ciążę, chociaż ich okres rozrodczy jest zwykle krótki.

Diagnostyka instrumentalna najczęściej reprezentowana jest przez radiografię, ultrasonografię, elektrokardiografię.

Zmiany w odcinku lędźwiowym kręgosłupa można monitorować radiologicznie:

• Niedostatecznie duży pierwszy kręg szyjny;
• Nieprawidłowości trzonów kręgowych;
• Skolioza.

Niektórzy pacjenci z dysgenezją gonad mają również wrodzoną dysplazję stawu biodrowego. W niektórych przypadkach występują nieprawidłowości wzrostu zębów, które wymagają pomocy ortodonty.

Istnieje wiele informacji na temat powstawania osteopenii lub osteoporozy u osób z dysgenezją gonad. U pacjentów występuje zwiększona częstość złamań kości, zwłaszcza nadgarstka, kręgosłupa i szyjki kości udowej. Zmiany w aparacie kostnym występują we wczesnym dzieciństwie: najczęściej dotyczy to warstwy korowej, co zachodzi na tle powolnych wewnątrzkostnych procesów metabolicznych. W wieku dorosłym wewnątrzkostny metabolizm znacznie wzrasta.

Diagnostyka różnicowa

Należy odróżnić typowe dysgenezje gonad:

• Z odmiany mieszanej patologii, gdy po jednej stronie znajduje się jądro, a po drugiej stronie masa gonadowa;
• Z czystej odmiany dysgenezji, gdy na tle prawidłowego kariotypu, prawidłowego wzrostu i pierwotnego braku miesiączki stwierdza się obecność gonad po obu stronach;
• Zespół Noonana, autosomalna dominująca patologia z fałdami skórnymi na szyi, niskim wzrostem, wrodzonymi wadami serca, koślawym skrzywieniem przedramion i innymi wrodzonymi anomaliami na tle prawidłowych gonad i kariotypu.

Diagnozę przeprowadza się tuż po urodzeniu lub w okresie dojrzewania, gdy brak miesiączki zostanie wykryty na tle wrodzonych wad rozwojowych.

Zespół Noonana to patologia z cechami fenotypowymi dysgenezji gonad i prawidłowym typem chromosomowym. Zespół dziedziczy się w sposób autosomalny dominujący lub występuje z powodu ekspresji nieprawidłowego genu zlokalizowanego na długim ramieniu dwunastego chromosomu.

Cechy różnicowania i diagnostyki czystej dysgenezji gonad i zespołu Noonana podsumowano w poniższej tabeli:

Objaw	Dysgenezja gonad	Zespół Noonana
Wygląd	Typowe dla dysgenezji gonad.	Przypomina wygląd dysgenezji gonad
Wady serca	Głównie wady serca lewostronne, zwężenie aorty	Wady serca po prawej stronie, zwężenie tętnicy płucnej
Rozwój intelektualny	Częściej normalne	Zaburzenia u prawie jednego na dwóch pacjentów
Wzrost przy urodzeniu	Poniżej normy	Norma
Wzrost końcowy	Poniżej normy	Poniżej normy u jednego na dwóch pacjentów
Gonady	Dysgenezja gonad	Norma
Płeć	Kobieta	Mężczyzna i kobieta
Kariotyp	Zaszła zmiana	Norma

Leczenie dysgenezja gonad

W oczekiwanym okresie dojrzewania rozpoczyna się substytucyjna terapia estrogenowa, która jest konieczna do stymulacji rozwoju gruczołów piersiowych, zewnętrznych i wewnętrznych narządów płciowych. W pierwszym roku podawania estradiolu rozwój układu mięśniowo-szkieletowego ulega w przybliżeniu podwojeniu, ale wzrost w większości przypadków nie osiąga normy absolutnej.

Nowotwory gonad są rzadkie u pacjentów z wariantem 45X, w przeciwieństwie do pacjentów z mozaikowością chromosomu Y. Biorąc to pod uwagę, usunięcie mas gonad jest zalecane we wszystkich przypadkach zespołu męskiego.

Główne cele leczenia:

• Wzrost wydajności wzrostu;
• Ustanowienie regularnego cyklu menstruacyjnego, wykształcenie się drugorzędnych cech płciowych;
• Terapia patologii współistniejących, korekcja wad rozwojowych;
• Profilaktyka chorób układu kostnego (w szczególności osteoporozy).

Obecnie do normalizacji wzrostu stosuje się rekombinowany hormon wzrostu uzyskany technologią rDNA. W naszym kraju często stosuje się takie leki jak Norditropin, Genotropin, Humatrop, Saizen, Rastan. Nowoczesny schemat terapii w celu korekty wzrostu wygląda następująco: codziennie wieczorem podskórnie wstrzykuje się lek w dawce 0,05 mg na kilogram masy ciała na dobę. Leczenie kończy się, gdy wiek kostny pacjenta wynosi 15 lat, na tle spadku wzrostu do 2 cm rocznie. Przedłużone leczenie stymulujące wzrost w okresie dojrzewania prowadzi do poprawy wzrostu końcowego. Terapia jest monitorowana przez endokrynologa dziecięcego, z powtarzanym monitorowaniem co pół roku.

Leczenie zastępcze estrogenem jest przepisywane w celu naśladowania odpowiedniego rozwoju seksualnego w jak największym stopniu. Zazwyczaj rozwój gruczołów sutkowych rozpoczyna się w wieku około 10 lat, po czym rozpoczyna się pierwsza miesięczna odpowiedź. Przed przepisaniem terapii estrogenowej ocenia się hormony gonadotropowe, aby upewnić się, że spontaniczne dojrzewanie nie jest możliwe. Jeśli gonadotropiny są podwyższone, rozpoczyna się terapię estrogenową.

Przy prawidłowych wartościach LH i FSH wykonuje się USG macicy i przydatków. Leczenie przeprowadza się z uwzględnieniem zależnego od dawki wpływu estrogenu na dojrzewanie szkieletu: niskie dawki stymulują wzrost szkieletu, a wysokie dawki go hamują. Stwierdzono, że substytucyjne stosowanie estradiolu od 12 roku życia nie ma negatywnego wpływu na ostateczny wzrost pacjentek na tle leczenia hormonem wzrostu. Dopuszcza się stosowanie preparatów doustnych, środków przezskórnych (plastrów, żeli itp.). Dawka początkowa może stanowić dziesiątą lub ósmą część dawki estradiolu dla dorosłych, z dalszym wzrostem w ciągu 24 miesięcy.

Po dwóch latach przejść na dawki równoważne dla dziewcząt: 2 mg/dzień estradiolu, 0,1 mg w wersji przezskórnej, 2,5 mg/miesiąc dipropionianu estradiolu w formie zastrzyków v/m. Progesteron jest przyłączany po 2 latach od rozpoczęcia przyjmowania estrogenu, przed wystąpieniem menstruacji.

Stosowanie syntetycznych środków antykoncepcyjnych jest niepożądane.

W wieku dorosłym imitacja odpowiedniej funkcji jajników odbywa się poprzez przepisywanie zastępczych preparatów estrogenowych i progesteronowych. Zaleca się stosowanie estrogenów sprzężonych lub naturalnych:

• Premarin w dawce 0,625-1,25 mg na dobę;
• Estrofen w dawce 2 mg na dobę.

Leki zawierające progesteron stosuje się wspomagająco od 15. do 25. dnia leczenia cyklicznego:

• Octan medroksyprogesteronu 5 do 10 mg na dobę;
• Noretyndron 1-2 mg dziennie.

Dozwolone jest przepisywanie leków złożonych, zawierających naturalne estrogeny i gestageny (Divina, Cycloprogynova), zgodnie ze schematem cyklicznym.

Nie zaleca się stosowania syntetycznych leków zawierających estrogen lub środków antykoncepcyjnych zawierających etynyloestradiol. Zakończ przyjmowanie estrogenów i progestagenów w wieku oczekiwanej normy menopauzy (od 50. roku życia) lub kontynuuj przyjmowanie wyłącznie estrogenów w celu zapobiegania osteoporozie. Wapń (1000-1200 mg dziennie) przyjmuje się profilaktycznie w tym samym celu.

Terapia hormonalna w przypadku dysgenezji gonad często wiąże się z niepożądanymi skutkami ubocznymi, takimi jak:

• Ból w okolicy piersi;
• Nudności, zwiększony apetyt, ból brzucha;
• Zmiany w ilości śluzu szyjkowego;
• Uczucie zmęczenia, ogólnego osłabienia;
• Skurcze mięśni kończyn;
• Przyrost masy ciała, obrzęki;
• Zwiększone ryzyko zakrzepicy.

Jednak pomimo możliwych skutków ubocznych stosowanie leków zastępczych w przypadku dysgenezji gonad jest koniecznością terapeutyczną, popartą przez międzynarodowych ekspertów medycznych. [ 5 ]

Leczenie fizjoterapeutyczne

Fizjoterapia nie jest ostatecznym leczeniem dysgenezji gonad. Jednakże to leczenie wspomagające pomaga poprawić samopoczucie pacjentów i zwiększa skuteczność innych metod leczenia.

• Punkty akupunkturowe nei-guan, da-ling, tung-li, meng-men, sony-yiqiao.
• Aeroterapia - korzystanie z kąpieli powietrznych o temperaturze powietrza min. 18°C.
• Hydroterapia (polewanie, rozcieranie, deszczownie, kąpiele iglaste, kontrastowe, szałwiowe).
• Balneoterapia (kąpiele dwutlenkowe, perełkowe, tlenowe, radonowe, jodobromowe).
• Elektroforeza endonasalna magnezu, litu i bromu.

Magnetoterapia w strefie kołnierza jest zalecana w celu przyspieszenia krążenia krwi, normalizacji ciśnienia w naczyniach, poprawy pracy układu przysadkowo-podwzgórzowego. Zabiegi powtarzane są codziennie przez 12-15 dni.

Ponadto zaleca się fizjoterapię i masaż w celu poprawy trofiki i przewodnictwa nerwowego, wzmacniając układ mięśniowo-szkieletowy. Praktykuje się masaż ogólny, ugniatanie kończyn i stref wzrostu, masaż strefy kołnierza i mięśni kręgosłupa.

Leczenie ziołowe

Fitoestrogeny to naturalne substancje zawarte w różnych ziołach, które mają właściwości estrogenne. Głównymi źródłami takich naturalnych estrogenów są soja i produkty na bazie soi. Fitoestrogeny mają strukturalne podobieństwo do estradiolu i wiążą się z receptorami estrogenowymi.

Inną grupą substancji przydatnych w dysgenezie gonad są fitohormony. Są to składniki roślin leczniczych, które nie mają zdolności estrogenowych, ale wykazują korzystny wpływ na jakość cyklu miesięcznego. Fitohormony są obecne w takich ziołach jak cimicifuga, malbrosia, raconticin i tak dalej. Istnieje szereg preparatów aptecznych, których skład jest reprezentowany wyłącznie przez składniki roślinne:

• Climadinon (zawiera 20 mg wyciągu z cimicifuga, przyjmowany 1 tabletka dwa razy dziennie);
• Remens (reprezentowany przez pięć składników roślinnych, przyjmowany 30 kropli dwa razy dziennie);
• Mastodinon (reprezentowany przez wyciągi z tsimitsifuga, bazylisznikovidnyi łodygowej, fiołka alpejskiego, groudannika gorzkiego, kasatnika pstrego, lilii tygrysiej; przyjmuje się 30 kropli dwa razy dziennie).

Spośród środków ludowych szczególną popularnością cieszą się:

• Napar z białej jemioły przygotowuje się z 2 łyżeczek rozdrobnionego surowca i 250 ml wrzącej wody. Nalegać pod przykryciem przez 24 godziny. Otrzymany środek przyjmować w ciągu dnia, podzielony na trzy porcje, po posiłkach.
• Nalewkę z tasznika przygotowuje się z proporcji 1 części rośliny na 10 części wódki. Lekarstwo nalega się przez 14 dni, przyjmuje się 35 kropli trzy razy dziennie.
• Napar z Aralii Manchurian przygotowuje się z 1 łyżeczki rozdrobnionego surowca rośliny i 1 litra wrzącej wody. Napar parzy się przez dziesięć minut, przyjmuje się 1 łyżkę stołową. L. Do pięciu razy dziennie dziennie.

Leczenie chirurgiczne

Laparoskopię wykonuje się w celu uwidocznienia gonad i podjęcia decyzji, czy konieczna jest gonadektomia.

Gonadectomię wykonuje się, jeśli w gonadach znajduje się niedojrzała tkanka. Jeśli w zrazikowej gonadzie jajnikowo-jądrowej znajduje się dojrzała tkanka jajnikowa, wykonuje się jej rozdzielenie z zachowaniem komponentu jajnikowego. Techniczna strona interwencji chirurgicznej jest uwarunkowana budową gonady. W razie konieczności wykonuje się plastykę feminizującą.

Jednak chirurdzy nie zawsze muszą wybierać częściową resekcję jajowodu na podstawie śródoperacyjnej diagnozy histologicznej, zachowania gruczołów płciowych i usunięcia niezróżnicowanych obszarów gonad. Gonadektomia jest znacznie częściej stosowana ze względu na zwiększone ryzyko złośliwości jajowodu. Według statystyk, złośliwe procesy w postaci dysgerminomów, nasieniaków, gonadoblastomów są diagnozowane u prawie 3% pacjentów.

Zapobieganie

Ponieważ przyczyny leżące u podstaw dysgenezji gonad nie zostały w pełni wyjaśnione, eksperci nie opracowali jeszcze jasnego schematu zapobiegania tej chorobie. Do tej pory nie istnieje konkretna profilaktyka. Lekarze zalecają przestrzeganie następujących ogólnych zasad:

• Przyszli rodzice powinni powstrzymać się od picia alkoholu, palenia, a tym bardziej od zażywania narkotyków.
• Przyszła mama powinna zwrócić uwagę na odżywianie. Należy stawiać na naturalną, świeżą, odżywczą żywność, bez chemicznych dodatków. Najlepiej, jeśli menu będzie korygowane przez specjalistę dietetyka.
• Należy poświęcić odpowiednią ilość czasu na aktywność fizyczną (1-2 godziny dziennie, angażując wszystkie grupy mięśni).
• W czasie ciąży ważne jest, aby kobiety unikały kontaktu z chemikaliami i promieniowaniem. Jeśli aktywność zawodowa wiąże się z czynnikami ryzyka, konieczna jest zmiana pracy jeszcze przed planowaniem ciąży.
• Kobieta w ciąży powinna unikać infekcji wirusowych, bakteryjnych i grzybiczych.
• Należy w miarę możliwości unikać sytuacji stresujących i psychoemocjonalnych.
• Już na etapie planowania ciąży należy udać się do genetyka, aby ocenić prawdopodobieństwo wystąpienia wad płodu.

Prognoza

Wczesna diagnoza, pełny cykl badań z późniejszym nadzorem lekarskim, kompleksowe leczenie wszystkimi dostępnymi i zalecanymi lekami pozwalają pacjentom z dysgenezją gonad żyć prawie pełnym i aktywnym życiem, bez jakichkolwiek problemów rodzinnych, psychologicznych i społecznych.

Ogólne rokowanie co do życia uważa się za zadowalające, jeżeli u pacjenta nie występują poważne wady układu sercowo-naczyniowego.

Wzrost pacjentów, nawet przy leczeniu hormonem wzrostu, jest często krótszy niż średnia populacyjna. Oczekiwana długość życia może być również krótsza, ale przy regularnym nadzorze medycznym i środkach zapobiegawczych, oczekiwana długość życia znacznie wzrasta.

Na jakość prognozy bezpośredni wpływ mają:

• Czas rozpoczęcia leczenia;
• Odpowiedniość dawek terapii hormonalnej;
• Właściwy dobór leków;
• Stosowanie się pacjentów do zaleceń lekarskich.

Przy wczesnej rehabilitacji pacjent z dysgenezją gonad może mieć prawidłowo uformowaną macicę, gruczoły piersiowe i miesiączkę. Naturalna niezależna ciąża jest rzadka: zaleca się wspomagane techniki rozrodu.

Literatura używana

Endokrynologia rozrodcza. Przewodnik dla lekarzy. AV Dreval, 2014

Endokrynologia podstawowa i kliniczna. Książka 2 - David Gardner, Dolores Schobeck