Hipokalcemia

Hipokalcemia to całkowite stężenie wapnia w osoczu mniejsze niż 8,8 mg/dl (<2,20 mmol/l) przy prawidłowym stężeniu białek w osoczu lub stężenie wapnia zjonizowanego mniejsze niż 4,7 mg/dl (<1,17 mmol/l). Możliwe przyczyny to niedoczynność przytarczyc, niedobór witaminy D i choroba nerek.

Objawy obejmują parestezje, tężyczkę, a w ciężkich przypadkach - napady padaczkowe, encefalopatię, niewydolność serca. Diagnoza opiera się na określeniu poziomu wapnia w osoczu. Leczenie hipokalcemii obejmuje wprowadzenie wapnia, czasami w połączeniu z witaminą D.

[ 1 ], [ 2 ]

Przyczyny hipokalcemia

Hipokalcemia może mieć wiele przyczyn. Poniżej wymieniono niektóre z nich.

Niedoczynność przytarczyc

Niedoczynność przytarczyc charakteryzuje się hipokalcemią i hiperfosfatemią, często powodując przewlekłą tężyczkę. Niedoczynność przytarczyc występuje, gdy występuje niedobór parathormonu (PTH), często z powodu usunięcia lub uszkodzenia przytarczyc podczas tyreoidektomii. Przejściowa niedoczynność przytarczyc występuje po subtotalnej tyreoidektomii. Trwała niedoczynność przytarczyc występuje w przypadku mniej niż 3% tyreoidektomii wykonywanych przez doświadczonych chirurgów. Objawy hipokalcemii zwykle rozwijają się w ciągu 24 do 48 godzin po zabiegu, ale mogą nie być widoczne przez miesiące lub lata. Niedobór PTH występuje częściej po radykalnej tyreoidektomii z powodu raka lub w wyniku operacji samych przytarczyc (subtotalnej lub całkowitej paratyroidektomii). Czynniki ryzyka ciężkiej hipokalcemii po subtotalnej paratyroidektomii obejmują ciężką hiperkalcemię przedoperacyjną, usunięcie dużego gruczolaka i podwyższony poziom fosfatazy alkalicznej.

Idiopatyczna niedoczynność przytarczyc to rzadkie, sporadyczne lub dziedziczne schorzenie, w którym przytarczyce są nieobecne lub zanikłe. Występuje w dzieciństwie. Przytarczyce są czasami nieobecne w aplazji grasicy i w nieprawidłowościach tętnic wychodzących z gałęzi oskrzeli ( zespół DiGeorge'a ). Inne dziedziczne formy obejmują zespół niedoczynności przytarczyc sprzężony z chromosomem X, chorobę Addisona i drożdżycę śluzówkowo-skórną.

[ 3 ]

Rzekoma niedoczynność przytarczyc

Pseudohipoparatyroidyzm obejmuje grupę zaburzeń charakteryzujących się nie niedoborem hormonów, ale opornością narządu docelowego na PTH. Obserwuje się złożoną transmisję genetyczną tych zaburzeń.

U pacjentów z rzekomą niedoczynnością przytarczyc typu Ia (dziedziczna osteodystrofia Albrighta) występuje mutacja w białku stymulującym Gsa1 kompleksu cyklazy adenylowej. Powoduje to niewydolność prawidłowej odpowiedzi nerkowej na fosfatydynę lub wzrost stężenia cAMP w moczu w stosunku do PTH. U pacjentów zwykle rozwija się hipokalcemia w wyniku hiperfosfatemii. Może rozwinąć się wtórna nadczynność przytarczyc i choroba kości. Powiązane nieprawidłowości obejmują niski wzrost, okrągłą twarz, upośledzenie umysłowe z wapnieniem jąder podstawy, skrócone kości śródstopia i śródręcza, łagodną niedoczynność tarczycy i inne drobne nieprawidłowości endokrynologiczne. Ponieważ w nerce wyrażany jest tylko allel matczyny zmutowanego genu, u pacjentów z nieprawidłowym genem ojcowskim nie rozwinie się hipokalcemia, hiperfosfatemia ani wtórna nadczynność przytarczyc, pomimo występowania somatycznych cech choroby; stan ten jest czasami określany jako rzekoma niedoczynność przytarczyc.

Mniej informacji jest dostępnych na temat rzekomej niedoczynności przytarczyc typu lb. U tych pacjentów występuje hipokalcemia, hiperfosfatemia i wtórna nadczynność przytarczyc, ale nie występują u nich żadne inne powiązane nieprawidłowości.

Pseudohipoparatyreoidyzm typu II jest jeszcze rzadszy niż typ I. U tych pacjentów egzogenny PTH zwiększa moczowy cAMP, ale nie ma wpływu na zwiększenie stężenia wapnia w osoczu lub fosforanów w moczu. Sugeruje się wewnątrzkomórkową oporność na cAMP.

Niedobór witaminy D

Niedobór witaminy D może rozwinąć się w wyniku niewystarczającej podaży w diecie lub zmniejszonego wchłaniania z powodu zaburzeń wątroby i dróg żółciowych lub złego wchłaniania jelitowego. Może również rozwinąć się w wyniku zmienionego metabolizmu witaminy D, który obserwuje się podczas przyjmowania niektórych leków (np. fenytoiny, fenobarbitalu, ryfampicyny) lub w wyniku niewystarczającej ekspozycji na słońce. Ta ostatnia jest częstą przyczyną nabytego niedoboru witaminy D u osób starszych przebywających w placówkach opieki oraz u osób żyjących w północnych klimatach, które noszą odzież ochronną (np. kobiety muzułmańskie w Anglii). W krzywicy typu I zależnej od witaminy D (krzywicy z niedoboru pseudowitaminy D), która jest chorobą autosomalną recesywną, występuje mutacja w genie kodującym enzym 1 hydroksylazę. Zwykle enzym ten w nerkach bierze udział w przekształcaniu nieaktywnej formy 25-hydroksycholekalcyferolu w aktywną formę 1,25-dihydroksycholekalcyferolu (kalcytriolu). W przypadku krzywicy typu II zależnej od witaminy D narządy docelowe są oporne na aktywną formę enzymu. Obserwuje się niedobór witaminy D, hipokalcemię i ciężką hipofosfatemię. Rozwija się osłabienie mięśni, ból i typowe deformacje kości.

Choroby nerek

Choroby kanalików nerkowych, w tym kwasica kanalików proksymalnych spowodowana nefrotoksynami (np. metalami ciężkimi) i kwasica kanalików dystalnych, mogą powodować ciężką hipokalcemię z powodu nieprawidłowej utraty wapnia przez nerki i zmniejszonego wytwarzania kalcytriolu nerkowego. W szczególności kadm powoduje hipokalcemię poprzez uszkodzenie komórek kanalików proksymalnych i upośledzenie konwersji witaminy D.

Niewydolność nerek może prowadzić do hipokalcemii na skutek zmniejszenia wytwarzania kalcytriolu z powodu bezpośredniego uszkodzenia komórek nerkowych oraz poprzez hamowanie 1-hydroksylazy w hiperfosfatemii.

Inne przyczyny hipokalcemii

Obniżony poziom magnezu, jak to ma miejsce w przypadku złego wchłaniania jelitowego lub niewystarczającego spożycia w diecie, może powodować hipokalcemię. Występuje względny niedobór PTH i oporność narządów końcowych na działanie PTH, co powoduje, że stężenie magnezu w osoczu wynosi mniej niż 1,0 mg/dl (< 0,5 mmol/l); uzupełnienie niedoboru poprawia poziom PTH i retencję wapnia w nerkach.

Ostre zapalenie trzustki wywołuje hipokalcemię, ponieważ substancje lipolityczne uwalniane przez zapaloną trzustkę chelatują wapń.

Hipoproteinemia może zmniejszyć frakcję związaną z białkami wapnia osocza. Hipokalcemia spowodowana zmniejszonym wiązaniem z białkami jest bezobjawowa. Ponieważ poziom wapnia zjonizowanego pozostaje niezmieniony, stan ten nazywa się hipokalcemią sztuczną.

Zwiększone tworzenie kości z upośledzonym wychwytem wapnia jest obserwowane po chirurgicznej korekcji nadczynności przytarczyc u pacjentów z uogólnioną osteodystrofią włóknistą. Stan ten nazywa się zespołem głodnych kości.

Wstrząs septyczny może wywołać hipokalcemię poprzez zahamowanie uwalniania PTH i zmniejszenie przekształcania nieaktywnej formy witaminy w kalcytriol.

Hiperfosfatemia powoduje hipokalcemię poprzez mechanizmy, które nie są w pełni zrozumiałe. Pacjenci z niewydolnością nerek i późniejszym zatrzymaniem fosforanów są zwykle w pozycji leżącej.

Do leków powodujących hipokalcemię zalicza się przede wszystkim te stosowane w leczeniu hiperkalcemii: leki przeciwdrgawkowe (fenytoina, fenobarbital) i ryfampicyna; transfuzja krwi z cytrynianem w ilości większej niż 10 jednostek; środki kontrastowe zawierające dwuwartościowy środek chelatujący etylenodiaminotetraoctan.

Chociaż nadmierne wydzielanie kalcytoniny teoretycznie powinno powodować hipokalcemię, u pacjentów z dużą ilością kalcytoniny krążącej we krwi z powodu raka rdzeniastego tarczycy rzadko obserwuje się niskie stężenie wapnia w osoczu.

Objawy hipokalcemia

Hipokalcemia często przebiega bezobjawowo. Niedoczynność przytarczyc jest często podejrzewana na podstawie objawów klinicznych (np. zaćmy, zwapnienia jąder podstawy, przewlekła kandydoza w idiopatycznej niedoczynności przytarczyc).

Objawy hipokalcemii są spowodowane zaburzeniem potencjału błonowego, co prowadzi do nerwowo-mięśniowej drażliwości. Najczęściej obserwuje się skurcze mięśni pleców i nóg. Stopniowo rozwijająca się hipokalcemia może powodować łagodną rozlaną encefalopatię, należy ją podejrzewać u pacjentów z niewyjaśnioną demencją, depresją lub psychozą. Czasami występuje obrzęk nerwu wzrokowego, przy przedłużającej się hipokalcemii może rozwinąć się zaćma. Ciężka hipokalcemia ze stężeniem wapnia w osoczu poniżej 7 mg/dl (< 1,75 mmol/l) może powodować tężyczkę, skurcz krtani, napady uogólnione.

Tężyczka rozwija się z ciężką hipokalcemią, ale może rozwinąć się w wyniku zmniejszenia zjonizowanej frakcji wapnia w osoczu bez znaczącej hipokalcemii, co obserwuje się w ciężkiej zasadowicy. Tężyczka charakteryzuje się objawami czuciowymi, w tym parestezjami warg, języka, palców, stóp; skurczem podudzia i stopy, który może być przedłużony i bolesny; uogólnionym bólem mięśni, skurczem mięśni twarzy. Tężyczka może być jawna ze spontanicznymi objawami lub utajona, wymagająca testów prowokacyjnych w celu wykrycia. Utajona tężyczka jest częściej obserwowana przy stężeniu wapnia w osoczu wynoszącym 7-8 mg/dl (1,75-2,20 mmol/l).

Objaw Chvostka i Trousseau można łatwo wykonać przy łóżku pacjenta, aby wykryć utajoną tężyczkę. Objaw Chvostka to mimowolny skurcz mięśni twarzy w odpowiedzi na delikatne uderzenie młotkiem w obszar nerwu twarzowego przed zewnętrznym przewodem słuchowym. Jest dodatni u < 10% zdrowych osób i u większości pacjentów z ostrą hipokalcemią, ale często jest ujemny w przypadku przewlekłej hipokalcemii. Objaw Trousseau to stwierdzenie skurczu podudzia i stopy, gdy przepływ krwi do ramienia zostaje zmniejszony za pomocą opaski uciskowej lub mankietu sfigmomanometru umieszczonego na przedramieniu na 3 minuty z powietrzem napompowanym do ciśnienia 20 mmHg powyżej ciśnienia krwi. Objaw Trousseau występuje również w przypadku zasadowicy, hipomagnezemii, hipokaliemii, hiperkaliemii i u około 6% osób bez zaburzeń równowagi elektrolitowej.

U pacjentów z ciężką hipokalcemią czasami występują arytmie lub bloki serca. W hipokalcemii EKG zwykle wykazuje wydłużenie odstępów QT i ST. Występują również zmiany repolaryzacji w postaci szczytowej fali T.

Przewlekła hipokalcemia może powodować wiele innych problemów, takich jak sucha, łuszcząca się skóra, łamliwe paznokcie i szorstkie włosy. Kandydoza jest czasami obserwowana z hipokalcemią, ale częściej u pacjentów z idiopatyczną niedoczynnością przytarczyc. Długotrwała hipokalcemia prowadzi do rozwoju zaćmy.

[ 4 ]

Diagnostyka hipokalcemia

Hipokalcemia - diagnoza opiera się na stwierdzeniu całkowitego stężenia wapnia w osoczu < 8,8 mg/dl (< 2,20 mmol/l). Jednakże biorąc pod uwagę fakt, że niskie stężenie białka w osoczu może obniżyć całkowity, ale nie zjonizowany wapń, zjonizowany wapń należy oszacować przy użyciu albuminy (ramka 1561). Jeśli podejrzewa się niski poziom zjonizowanego wapnia, należy go zmierzyć bezpośrednio, pomimo prawidłowego całkowitego stężenia wapnia w osoczu. U pacjentów z hipokalcemią należy ocenić czynność nerek (np. azot mocznikowy we krwi, kreatynina), fosforany w surowicy, magnez i fosfatazę alkaliczną.

Jeśli przyczyna hipokalcemii nie jest oczywista (np. zasadowica, niewydolność nerek, masywna transfuzja), konieczne są dalsze badania. Ponieważ hipokalcemia jest głównym bodźcem do wydzielania PTH, poziomy PTH powinny być podwyższone w hipokalcemii. Niskie lub prawidłowe poziomy PTH sugerują niedoczynność przytarczyc. Niedoczynność przytarczyc charakteryzuje się niskim poziomem wapnia w osoczu, wysokim poziomem fosforanów w osoczu i prawidłową fosfatazą alkaliczną. Hipokalcemia z wysokim poziomem fosforanów w osoczu sugeruje niewydolność nerek.

Pseudohipoparatyreoidyzm typu I można odróżnić po obecności hipokalcemii pomimo prawidłowego lub podwyższonego poziomu krążącego PTH. Pomimo obecności wysokiego poziomu krążącego PTH, cAMP i fosforan są nieobecne w moczu. Testy prowokacyjne z wstrzyknięciami ekstraktów przytarczyc lub rekombinowanego ludzkiego PTH nie powodują wzrostu stężenia cAMP w osoczu lub moczu. Pacjenci z pseudohipoparatyreoidyzmem typu Ia często mają również nieprawidłowości szkieletowe, w tym niski wzrost i skrócenie pierwszej, czwartej i piątej kości śródręcza. Pacjenci z typem Ib mają objawy nerkowe bez nieprawidłowości szkieletowych.

W przypadku pseudohipoparatyroidyzmu typu II, egzogenny PTH zwiększa poziom cAMP w moczu, ale nie powoduje fosfaturii ani nie zwiększa stężenia wapnia w osoczu. Niedobór witaminy D musi zostać wykluczony przed rozpoznaniem pseudohipoparatyroidyzmu typu II.

W osteomalacji lub krzywicy typowe zmiany szkieletowe są widoczne na zdjęciach rentgenowskich. Poziomy fosforanów w osoczu są często nieznacznie obniżone, a poziomy fosfatazy alkalicznej są podwyższone, co odzwierciedla zwiększoną mobilizację wapnia z kości. Poziomy aktywnej i nieaktywnej witaminy D w osoczu mogą pomóc odróżnić niedobór witaminy D od schorzeń zależnych od witaminy D. Rodzinna krzywica hipofosfatemiczna jest rozpoznawana na podstawie towarzyszącej jej utraty fosforanów przez nerki.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Leczenie hipokalcemia

Tężyczkę leczy się dożylnie 10 ml 10% roztworu glukonianu wapnia. Reakcja może być całkowita, ale utrzymuje się tylko przez kilka godzin. Przez następne 12–24 godziny mogą być wymagane powtarzane wlewy 20–30 ml 10% roztworu glukonianu wapnia w 1 litrze 5% roztworu dekstrozy lub dodanie ciągłego wlewu. Wlewy wapnia są niebezpieczne u pacjentów otrzymujących digoksynę i należy je podawać powoli, pod stałym monitorowaniem EKG. Jeśli tężyczka jest związana z hipomagnezemią, może wystąpić przejściowa reakcja na wapń lub potas, ale całkowite wyleczenie może nastąpić tylko po uzupełnieniu niedoboru magnezu.

W przemijającej niedoczynności przytarczyc po tyreoidektomii i częściowej paratyroidektomii doustne podawanie wapnia może być wystarczające. Jednak hipokalcemia może być szczególnie ciężka i długotrwała po subtotalnej paratyroidektomii u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek lub schyłkową chorobą nerek. Po zabiegu chirurgicznym może być konieczne przedłużone pozajelitowe podawanie wapnia; 1 g wapnia dziennie może być potrzebne przez 5 do 10 dni. Wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej w osoczu w tych okolicznościach może wskazywać na szybkie wchłanianie wapnia do kości. Zapotrzebowanie na duże ilości pozajelitowego wapnia zwykle utrzymuje się do momentu obniżenia poziomu fosfatazy alkalicznej.

W przewlekłej hipokalcemii zazwyczaj wystarcza doustny wapń, a czasami witamina D. Wapń można podawać w postaci glukonianu wapnia (90 g pierwiastkowego wapnia/1 g) lub węglanu wapnia (400 mg pierwiastkowego wapnia/1 g), aby zapewnić jeden do dwóch gramów pierwiastkowego wapnia dziennie. Chociaż można stosować dowolną formę witaminy D, najskuteczniejsze są analogi aktywnej formy witaminy: związki 1-hydroksylowane, a także syntetyczny kalcytriol [1,25(OH)2D] i pseudohydroksylowane analogi (dihydrotachysterol). Preparaty te są bardziej aktywne i są szybciej usuwane z organizmu. Kalcytriol jest szczególnie przydatny w niewydolności nerek, ponieważ nie wymaga zmian metabolicznych. Pacjenci z niedoczynnością przytarczyc zwykle reagują na dawki 0,5-2 mcg/dzień doustnie. W przypadku pseudoniedoczynności przytarczyc czasami można stosować sam doustny wapń. Efekt kalcytriolu uzyskuje się przyjmując 1-3 mcg/dzień.

Suplementacja witaminą D jest nieskuteczna bez odpowiedniej podaży wapnia (1–2 g pierwiastkowego wapnia/dzień) i fosforanów. Toksyczność witaminy D z ciężką objawową hiperkalcemią może być poważnym powikłaniem leczenia analogami witaminy D. Po ustabilizowaniu się poziomu wapnia należy monitorować poziom wapnia w osoczu codziennie przez pierwszy miesiąc, a następnie w odstępach 1–3 miesięcznych. Dawka podtrzymująca kalcytriolu lub dihydrotachysterolu jest zwykle stopniowo zmniejszana.

Krzywicę spowodowaną niedoborem witaminy D zazwyczaj leczy się dawką 400 IU/dzień witaminy D (jako witaminy D2 lub D3); jeśli występuje osteomalacja, podaje się 5000 IU/dzień witaminy D przez 6 do 12 tygodni, a następnie stopniowo zmniejsza się do 400 IU/dzień. W początkowych etapach leczenia zaleca się dodatkowe 2 g wapnia/dzień. U pacjentów z krzywicą lub osteomalacją z powodu niewystarczającej ekspozycji na słońce wystarczająca może być ekspozycja na słońce lub stosowanie lamp ultrafioletowych.

W przypadku krzywicy zależnej od witaminy D typu I skuteczne jest 0,25–1,0 mcg kalcytriolu dziennie. U pacjentów z krzywicą zależną od witaminy D typu II witamina D nie jest skuteczna w leczeniu [bardziej zrozumiałym terminem jest dziedziczna oporność na 1,25(OH)2D].

Hipokalcemię leczy się w zależności od stopnia uszkodzenia kości. W ciężkich przypadkach konieczne jest podawanie do 6 mcg/kg masy ciała lub 30-60 mcg/dzień kalcytriolu z dodatkiem do 3 g pierwiastkowego wapnia na dobę. Podczas leczenia witaminą D należy monitorować poziom wapnia w osoczu; hiperkalcemia, która czasami się rozwija, zwykle szybko reaguje na zmiany dawki witaminy D.