Leczenie kłębuszkowe zapalenie nerek

Leczenie kłębuszkowego zapalenia nerek stawia sobie następujące zadania:

• ocenić jak wielką aktywność i prawdopodobieństwo postępu jadeitu oraz czy uzasadniają ryzyko zastosowania pewnych efektów terapeutycznych;
• osiągnąć odwrotny rozwój uszkodzenia nerek (najlepiej - całkowite wyleczenie);
• zatrzymać postęp jadeitu lub przynajmniej spowolnić tempo wzrostu niewydolności nerek.

Etiologiczne leczenie kłębuszkowego zapalenia nerek

Odwrotny rozwój uszkodzenia nerek można osiągnąć głównie poprzez etiologiczne podejście do leczenia, ale to leczenie zapalenia kłębuszków nerkowych jest możliwe tylko u kilku pacjentów. Leczenie etiologiczne polega na stosowaniu antybiotyków w post-paciorkowcowym zapaleniu nerek i zapaleniu nerek związanym z podostrym infekcyjnym zapaleniem wsierdzia; leki przeciwwirusowe związane z wirusowym zapaleniem kłębuszków nerkowych; swoiste leczenie syfilitycznego i malarycznego zapalenia nóg z rozstępem, z uwolnieniem kompleksów immunologicznych i całkowitym wyleczeniem; usunięcie guza w paranowotworowym zespole nerczycowym; przerwanie przyjmowania odpowiedniego leku, który spowodował zapalenie nerek; uporczywa abstynencja w alkoholowym zapaleniu nerek, wykluczenie czynników alergicznych w atopowym zapaleniu nerek.

Odwrócenie w odpowiednim czasie eliminacji czynnika etiologicznego jest bardzo realne, o czym świadczy nasza obserwacja pacjentów zapalenie nerek spowodowane przez podostrej infekcyjnego zapalenia wsierdzia, paraneoplastyczny jade paratuberkuloznym IgA zapalenie nerek i innych.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Patogenetyczne leczenie kłębuszkowego zapalenia nerek

Prowadzi do regresji kłębuszkowego zapalenia nerek, zatrzymać lub spowolnić postęp możliwe, patogenetyczną leczeniu zapalenia kłębuszków nerkowych, którego celem tych lub innych patogenezie: procesy immunologiczne, zapalenia wykrzepianie wewnątrznaczyniowe. Do pewnego stopnia terapia hipotensyjna dotyczy również leczenia patogenetycznego, aw niektórych przypadkach także leczenia moczopędnego.

Większość środków patogenetyczne leczenie zapalenia nerek ( glikokortykosteroidów, leków cytotoksycznych, w tym selektywne, heparyna, plazmaferezy) posiada szeroki zakres działań, które przeszkadzają w homeostatyczną procesy często powodować poważne powikłania, co pozwala nazwać swoje metody „aktywne” lub „agresywne” leczeniu zapalenia nerek. Wyznaczenie aktywnego leczenia przedstawiono w tych etapach nerek kiedy oczywistą rolę immunologicznych stanów zapalnych lub wykrzepiania progresji choroby.

Złożona ocena objawów klinicznych i obraz morfologiczny choroby to optymalne podejście do określania stopnia aktywności procesu i nasilenia stwardnienia naczyń.

Leczenie kłębuszkowego zapalenia nerek jest następujące:

• w przypadku zapalenia kłębuszków nerkowych o wysokiej aktywności, zwłaszcza kłębuszkowego zapalenia nerek z zespołem nerczycowym, konieczne jest leczenie immunosupresyjne. Tylko w obecności przeciwwskazań do aktywnej terapii lub niemożności jej prowadzenia z jakiegokolwiek powodu ogranicza się do leczenia objawowego, a także do mianowania inhibitorów ACE i statyn;
• z pierwszym powstającym zespołem nerczycowym, szczególnie bez krwiomoczu i nadciśnienia, wskazane jest leczenie zapalenia kłębuszków nerkowych glukokortykoidami. Przy kolejnych nawrotach leczenie rozpoczyna się od glikokortykosteroidów (jeśli pierwszy epizod leczenia glikokortykosteroidami był skuteczny), następnie przepisuje się leki cytostatyczne lub cyklosporynę;
• z postępującymi postaciami zapalenia nerek (z szybkim wzrostem poziomu kreatyniny), duże dawki glukokortykoidów i cytostatyków są podawane wewnątrz i / lub w postaci impulsów;
• w przypadku utajonego zapalenia nerek z białkomoczem> 1 g / dziennie wskazane są inhibitory ACE;
• nie ma jednolitej taktyki dla postaci hematurowych (patrz "Leczenie nefropatii IgA").

Obecnie do leczenia zapalenia nerek stosuje się następujące grupy leków: glukokortykoidy, leki cytotoksyczne, inhibitory ACE, antykoagulanty, leki przeciwagregacyjne, leki obniżające stężenie lipidów; w niektórych sytuacjach bardzo ważna jest metoda "mechanicznej" immunosupresji - plazmaferezy.

Glikokortykoidy i leczenie kłębuszkowego zapalenia nerek

Glukokortykoidy od kilku dziesięcioleci pozostają jednym z głównych środków patogenetycznej terapii zapalenia nerek.

Mechanizmy działania

Glukokortykoidy wykazują zarówno działanie przeciwzapalne i immunosupresyjne, przeszkadzania, z jednej strony, w zależności od komórek zapalnych i powstawania czynniki humoralne zapalenie i inne - w odpowiedzi immunologicznej, a bardziej w komórce niż przeciwciała.

Główne mechanizmy działania glukokortykoidów, prowadzące do zahamowania reakcji zapalnej i odpowiedzi immunologicznej, to:

• redystrybucja komórek zapalnych i układu odpornościowego z krwioobiegu do innych narządów układu odpornościowego, co zmniejsza ich wejście w ognisko zapalne, a tym samym hamuje rozwój reakcji zapalnej;
• Hamowanie wytwarzania wielu mediatorów włączonych w utrzymywaniu i odpowiedzi immunologiczne i zapalne (cytokin metabolity kwasu arachidonowego, aktywnych rodników tlenowych, enzymy proteolityczne, etc.), jak również zwiększenie odporności na tych mediatorów komórek zapalnych i immunologicznych (hamowanie syntezy receptorów błonowych w przypadku cytokin, zwiększając produkcję antagonistów receptora itd.).

Wpływ na reakcję zapalną

Glukokortykoidy zakłócają wszystkie etapy odpowiedzi zapalnej. Stopień działania przeciwzapalnego glukokortykoidów jest związany z ich stężeniem w miejscach zapalenia, a zatem zależy od dawki i drogi podawania.

Glukokortykoidy zakłócić adhezję ludzkich granulocytów obojętnochłonnych do komórek śródbłonka naczyń włosowatych, hamują napływ makrofagów wpływać na ich funkcję uruchomienia bloku cytokin (IL-1, IL-6, TNF-a i innych.) I hamuje wytwarzanie makrofagi niektórych enzymów proteolitycznych (kolagenaza, elastaza aktywator plazminogenu); podczas glukokortykoidy hamowania przeciwnowotworowej i przeciwbakteryjną aktywność makrofagów.

Ponadto glukokortykoidy, podawane dożylnie w dużych dawkach, zmieniają strukturę chemiczną błony podstawnej kłębuszków z następczym zmniejszeniem białkomoczu.

Wpływ na odpowiedź immunologiczną

U ludzi, glukokortykoidy powoduje przejściową limfopenia hamowania prezentacji antygenu makrofagów do komórek T, aktywację limfocytów T (zmniejsza wytwarzanie IL-2) - pomocnik, tłumik i cytotoksyczne podzbiory.

W przeciwieństwie do limfocytów T, limfocyty B są mniej wrażliwe na glukokortykoidy. Wpływ glukokortykoidów na wytwarzanie przeciwciał zależy od dawki: niskie nie wpływają na nią, podczas gdy wysokie mogą obniżać poziom immunoglobulin (poprzez hamowanie aktywności pomocników T).

Po podaniu dożylnym dużych dawek glukokortykoidy wywierają bardziej wyraźny wpływ na limfocyty T: hamują wytwarzanie pewnej liczby cytokin, które zwiększają przepuszczalność błony podstawnej kłębuszków; zmniejszenie przepuszczalności naczyń spowodowane przez kompleksy immunologiczne.

Z pozycji klinicznych ważne jest, aby pamiętać: hamuje migrację leukocytów do miejsc zapalnych, jak i komórkowej odpowiedzi immunologicznej wymaga niższych dawek glikokortykosteroidów, a dla tłumienia funkcjonalną aktywność leukocytów i humoralnej - wysokich dawek glikokortykosteroidów.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Wskazania do powołania glikokortykosteroidów w zapaleniu nerek

Typowe wskazania do powołania glikokortykosteroidów w zapaleniu nerek to:

• znaczna aktywność nerek;
• obecność zespołu nerczycowego bez ciężkiego nadciśnienia tętniczego i krwiomoczu (morfologicznie - minimalne zmiany kłębuszkowe, mezangioproliferacyjne i błoniaste zapalenie nerek).

Leczenie jest mniej obiecujące dla ogniskowej segmentowej stwardnienia kłębuszków nerkowych, mesangiocapillary kłębuszkowego zapalenia nerek i rozlanego stwardnienia kłębuszków nerkowych w wyniku jakiegokolwiek wariantu kłębuszkowego zapalenia nerek.

Szczególne wskazania do poszczególnych kliniczno-morfologicznych wariantów kłębuszkowego zapalenia nerek zostaną rozważone poniżej.

Metody (schematy) leczenia glikokortykosteroidami w zapaleniu nerek

Różne metody (tryby) stosowania glikokortykosteroidów w kłębuszkowe zapalenie nerek. Aby osiągnąć skuteczne stężenie glukokortykoidów w dziedzinie zapalenia odpornościowego i obrzęku w tkance nerki, gdy przepływ krwi jest znacznie zmniejszona, skuteczną 2 Tryb podawania glikokortykoidów - długie codzienne podawanie dużych, umiarkowanie wysokich dawek glikokortykosteroidów (prednizolon), do wewnątrz i dożylne dawki ultrawysokiej (nazywane impulsami) glikokortykosteroidów (metyloprednizolon lub prednizolon).

Dzienne przyjmowanie wysokich dawek prednizolonu

W zależności od nasilenia kłębuszkowego zapalenia nerek, prednizolon w dużych dawkach [1-2 mg / kg / kg] przez 1-2 miesiące] można podawać doustnie w 2-3 dawkach (główna część w godzinach porannych) lub raz rano. W pierwszym przypadku przy ułamkowym podawaniu prednizolonu osiąga się lepszą kontrolę zapalenia nerek, ale bardziej bezpośrednie efekty uboczne są bardziej prawdopodobne i wyraźniejsze. Dlatego niektórzy autorzy zalecają przy pierwszej okazji (kliniczne oznaki poprawy), aby przenieść pacjenta z ułamkowego do jednorazowego przyjęcia. Następnie, gdy zostanie osiągnięty pozytywny efekt, dawka dzienna jest powoli zmniejszana do najniższego możliwego poziomu wsparcia.

[15], [16], [17], [18], [19], [20], [21]

Przyjmowanie wysokich dawek prednizolonu co drugi dzień

Przyjmowanie glukokortykoidów w ciągu jednego dnia jest znacznie mniejsze niż przy codziennym przyjmowaniu, funkcja układu podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowego jest tłumiona. W takim przypadku dawka prednizolonu, którą pacjent przyjmuje co drugi dzień każdego ranka, jest równoważna podwójnej dziennej dawce dziennego spożycia. Ta metoda stosowana jest najczęściej w praktyce pediatrycznej, rzadziej u dorosłych. Skuteczność jest zbliżona do schematu konwencjonalnego, ale skutki uboczne są mniej powszechne, dzieci nie doświadczają opóźnienia wzrostu. Taki naprzemienny schemat jest szczególnie wskazany w terapii podtrzymującej.

Terapia pulsowa metyloprednizolonem

Aby szybko osiągnąć bardzo wysokie stężenia glukokortykoidów w osoczu krwi, dożylne pulsowanie metyloprednizolonu było stosowane od wielu lat w leczeniu odrzucania przeszczepu allogenicznego nerki. Liczba powikłań z reguły była niewielka. W podobny sposób stosuje się do leczenia szybko postępujące kłębuszkowe zapalenie nerek crescentic i innych ciężkich formach zapalenia kłębuszków nerkowych, i bez tworzenia się przepływającym półksiężycowatych (na przykład dyfundować proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek u pacjentów z toczniem rumieniowatym). Procedura składa się z kroplówki dożylnej przez 20-40 min 0,5-1,5 g metyloprednizolonu (lub prednizolon, jest nieco mniej skuteczny w tym przypadku), co powtarza się jeszcze 2 razy w kolejnych dniach przy całkowitej dawce 3-4 g leku . Dzięki prawie 30-letniemu doświadczeniu w stosowaniu tej metody wprowadzania glukokortykoidów (od 1977 r.) Uważamy, że jest to względnie bezpieczny sposób szybkiego osiągnięcia kontroli ciężkiego stanu zapalnego kłębuszków nerkowych. Metoda jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym, a także z zapaleniem mięśnia sercowego lub ciężką kardiomiopatią.

Terapia wspomagająca

Po przebiegu leczenia wysokiej dawce (zazwyczaj w ciągu 2 miesięcy) zmniejszenia dawki (zwykle w tym samym czasie, oraz w chorobach ogólnoustrojowych wolniej) wspomagającym (10-20 mg / dzień). Taktowania terapii podtrzymującej określone doświadczalnie, typowo 2 miesiące, czasami (zwłaszcza zapalenie kłębuszków nerkowych związane z chorobami ogólnoustrojowymi) wymaga długotrwałego leczenia podtrzymującego, nawet przez kilka lat, podczas przyjmowania leku co drugi dzień powoduje mniej skutków ubocznych niż codziennie glikokortykosteroidów w w tym, gdy dawka glukokortykoidów do terapii naprzemiennej jest 2-3 razy większa niż w przypadku dziennego spożycia. W tym kontekście, najlepiej taktyki leczenia podtrzymującego glukokortykoidów uważa się zmniejszenie dziennej dawki jak najniższym poziomie, a następnie przejście do systemu zmiennego przy użyciu 2-krotną dawkę dzienną odbioru.

Jeżeli tłumienie aktywności zapalenia kłębuszków nerkowych lub utrzymać prawidłową czynnością nerek wymagać niedopuszczalnie wysokich dawek glikokortykosteroidów, jeśli istnieją szybkie skutki uboczne terapii glukokortykoidowej, wskazane jest działanie cytostatyczne recept. Pozwala to na stosowanie mniejszych dawek glukokortykoidów, a tym samym zmniejsza ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Skutki uboczne glukokortykoidów

Działania niepożądane glikokortykosteroidów może wystąpić szybko (euforia, depresja, bezsenność, zwiększone łaknienie, kortykosteroid psychoza, zatrzymywanie płynów, zmniejszoną tolerancję glukozy) i jakiś czas po rozpoczęciu leczenia (otyłość, miopatii, rozstępy, zanik skóry, nadmierne owłosienie, zaćma, opóźnienie wzrostu , cukrzyca steroidów, osteoporoza, martwica jałowa kości i złamania, trądzik i oportunistycznych infekcji). Pierwszy znika po przerwaniu leczenia glukokortykoidów, a ten ostatni może być przechowywana przez długi czas.

Nagła eliminacja glukokortykoidów po ich długiej recepcji prowadzi do zagrażającego życiu kryzysu nadnerczy. Objawy zbliżającego się kryzysu nadnerczy to: złe samopoczucie, gorączka, bóle mięśni i głowy, pocenie się i hipotonia z ciepłymi kończynami z powodu poszerzenia naczyń obwodowych.

Leki cytostatyczne (cytotoksyczne) i leczenie kłębuszkowego zapalenia nerek

[22], [23], [24], [25]

Środki alkilujące (cyklofosfamid i chlorobutynę)

Cyklofosfamid (CFA) i chlorbutin są związkami alkilującymi, które po spożyciu wchłaniają się do jelita, a następnie przekształcają się w aktywne metabolity w wątrobie. Głównym mechanizmem działania tych metabolitów jest sieciowanie kwasów nukleinowych, które zakłóca proces transkrypcji informacji niezbędnej do syntezy białek i odpowiednio do podziału komórki.

[26], [27]

Cyklofosfamid

Okres półtrwania cyklofosfamidu wynosi 6 godzin i wydłuża się z równoczesnym odbiorem allopurinolu. W bardzo wysokich dawkach cyklofosfamid hamuje podział wszystkich komórek w organizmie i klinicznie najważniejsze konsekwencje supresji szpiku kostnego. Po podaniu doustnym w dawkach, które zmniejszają poziom białych krwinek do 3000 komórek. / Ml (liczba komórek 1500 neutrofili. / L), odpowiedzi immunologicznej na nowe antygeny (pośredniczą zarówno komórek T i B) jest hamowana. Dawki cyklofosfamidu mniejszy wpływ na stan zapalny, mogą hamować proliferację fibroblastów, a więc rozwoju zwłóknienia, ale jej główną efekt - tłumienie układu odpornościowego.

[28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35],

Biorąc w środku cyklofosfamid

Cyklofosfamid jest podawany doustnie zazwyczaj w dawce 2-2,5 mg / (kilogram). Z ciężkim uszkodzeniem nerek (typu szybko postępującego kłębuszkowego zapalenia nerek) z układowym zapaleniem naczyń można rozpocząć od dawki 3,5-4 mg / kg / godzinę). Zakłada się, że liczba leukocytów we krwi obwodowej jest zmniejszona do około 3500 komórek / μl (ale nie mniej niż 3000 komórek / μl), podczas gdy liczba neutrofilów powinna wynosić 1000-1500 komórek / μl. Liczba białych krwinek zmniejsza się w ciągu kilku dni lub tygodni. W tym okresie bardzo ważne jest, aby wywołać immunosupresję przynajmniej co drugi dzień, aby sprawdzić liczbę leukocytów we krwi obwodowej, tak, że gdy zmniejszenie liczby zliczeń poniżej dopuszczalnego poziomu dawki może być zmniejszona lub zniesiona.

Od czasu stabilizacji poziomu leukocytów ich zawartość powinna być monitorowana co najmniej raz na 2 tygodnie. Z biegiem czasu dawkę cyklofosfamidu, niezbędną do utrzymania leukocytów na odpowiednim poziomie, należy zmniejszyć. Jeśli prednizolon jest przepisywany równocześnie z cyklofosfamidem (który chroni szpik kostny przed supresją), to przy zmniejszeniu dawki prednizolonu konieczne jest zmniejszenie dawki cyklofosfamidu.

Skutki uboczne leczenia cyklofosfamidem

Skutki uboczne w leczeniu cyklofosfamidem może być krótkotrwałe, ustępują po zaprzestaniu leczenia (nudności, wymioty, biegunka, łysienie i zakażenie rozwija się w okresie leukopenia) oraz długoterminowych (niewydolność gonad z prawdopodobieństwem późniejszej niepłodności, to, co jest konieczne, aby ostrzec pacjentów, krwotoczne zapalenie pęcherza, teratogenne efekt, guzy i przewlekłe infekcje). Kiedy skumulowana dawka 200 mg / kg ciężkiego prawdopodobieństwo efektów ubocznych jest niski, ale zwiększa się znacznie przy wyższych łącznej dawki 700 mg / kg. W związku z tym, gdy zajęcie się problemem długotrwałego leczenia pacjentów z cyklofosfamidem (zwłaszcza młodzi mężczyźni) muszą informować ich o ewentualnych powikłań. Przy bardzo dużych dawek może wystąpić syndrom nieodpowiedniego wydzielania ADH.

Dożylna terapia pulsacyjna cyklofosfamidu

Zespół badawczy Nefrologia, kierowana przez J. Balow i A. Steinberg (National Institutes of Health, USA), we wczesnych latach '80 sugerowane do leczenia pacjentów z toczniem kłębuszkowe zapalenie nerek «terapii impulsu» cyklofosfamid, która jest uważana w tej chwili, i jest bardzo skuteczny w tym samym czasie ma mniej skutków ubocznych niż konwencjonalne spożycie cyklofosfamidu. Użyliśmy dawki 0,5-2,0 g / m ² powierzchni ciała powoduje zmniejszenie białych krwinek maksymalnej liczby komórek 2000- 3000 komórek. / L, który występuje pomiędzy dni 8-12 m, a leukocyty są zwrócone normalnie około 3 minuty tydzień. Impulsy stosowano co 3 miesiące, czas trwania leczenia wynosił 2 lata lub więcej. Stwierdzono, że częstotliwość komplikacji z pęcherza w tym trybie (1 impuls w 3 miesiące) jest znacznie zmniejszona. Wynika to prawdopodobnie z faktu, że czas kontaktu toksycznych metabolitów cyklofosfamid ze ścianą pęcherza moczowego jest zredukowana do około 36 godzin, co 3 miesiące, a całkowita dawka w ciągu 3 miesięcy, również maleje. Zakażenia, zarówno ciężkie, jak i mniej ciężkie (np. Półpasiec), były nadal obserwowane, szczególnie w okresie maksymalnego spadku liczby leukocytów. Poważnym problemem pozostał brak miesiączki, chociaż jego częstość zmniejszyła się nieznacznie (45% zamiast 71%, co obserwuje się przy długotrwałej terapii doustnej).

W kolejnych latach, to i więcej w ciągu kilku ośrodkach zaoferowano nowe tryby stosowania cyklofosfamidu w szczególności wzrost tętna do 1 razy w miesiącu, w początkowej fazie terapii w leczeniu tocznia, a także przewlekłe idiopatyczne zapalenie kłębuszków nerkowych. Skuteczność leczenia można ocenić nie wcześniej niż 6 miesięcy. Jeśli wystąpią oznaki poprawy, kontynuuj leczenie kłębuszkowym zapaleniem nerek przez kolejne 3 miesiące; w przyszłości - jeśli to konieczne, aby kontynuować leczenie, przerwy między impulsami należy zwiększyć do 2-3 miesięcy. Ryzyko wystąpienia działań niepożądanych zależy od całkowitej dawki leku.

Podczas wykonywania terapii pulsacyjnej cyklofosfamidem muszą być spełnione następujące warunki:

• zapobieżenia poważnej szpiku kostnego tłumienia dawki leku powinno odpowiadać poziomowi GFR jako metabolity cyklofosfamid wydalane przez nerki (preparat podaje się dożylnie w 150-200 ml izotonicznego roztworu chlorku sodu przez 30-60 minut):
  • przy normalnym CF - 15 mg / kg wagi ciała pacjenta (lub o 0.6-0.75 g / m ² powierzchni ciała);
  • KF co najmniej 30 ml / min - 10 mg / kg (lub od około 0,5 g / m ² ).
• ścisła kontrola białych ciałek krwi w 10 i 14 dniu po terapii impulsowym: Rośnie liczba krwinek białych - 4000 komórek / mm - zwiększenie następną dawkę <2000 komórek / mm, następną dawkę zmniejsza się o 25%, przy czym poziom leukocytów.>. Cyklofosfamid w 25% (do 1 g / m ² );
• do zapobiegania nudnościom i wymiotom zalecane antagonistami receptora serotoniny: Reglan 10 mg trzy razy na dobę przez 4-8 mg ondansetronu 3-4 razy do wewnątrz, co 4 h (lub alternatywnie - navoban Latran); można łączyć z pojedynczą dawką 10 mg deksametazonu w środku;
• zapobiec działanie toksyczne metabolity cyklofosfamidu na błony śluzowej pęcherza moczowego takich jak: stymulacja częstomocz (wysokie zużycie środka płynu) i odbierającego mesny łączącej pęcherza toksycznych metabolitów (4 razy w ciągu 3 godzin, całkowita dawka odpowiada 80% dawki cyklofosfamidu).

Korzystanie matematyczne modelowanie prognostyczne zidentyfikowane znaki, dzięki czemu pacjent zakładać z góry wrażliwość na ultra-wysokich dawek terapii cyklofosfamidem, unikając w ten sposób niepotrzebnego immunosupresyjne docelowe. Wyniki analizy przeprowadzonej na 44 pacjentach z kłębuszkowym zapaleniem nerek wskazują, że:

• leczenie kłębuszkowego zapalenia nerek za pomocą ultra wysokich dawek cyklofosfamidu w sposób zadowalający toleruje większość (89%) pacjentów z przewlekłym kłębuszkowym zapaleniem nerek;
• pod koniec leczenia pozytywny efekt odnotowano u prawie 50% pacjentów uprzednio opornych na doustne leczenie immunosupresyjne;
• można oczekiwać dobrego wyniku długotrwałego u pacjentów z prawidłowym stężeniem kreatyniny i czasem trwania choroby nie dłuższym niż 2 lata. Dokładności prognozy (szczególnie w podwyższonej ograniczenia poziomu kreatyniny i więcej niż 2 lata choroby) zwiększa się w trakcie biopsji nerek: wyższą sprawność można założyć z MN i MPGN UH, niższy - ogniskowej kłębuszków nerkowych odcinkowej i stwardniające zapalenie kłębuszków nerkowych wykonania. Jednak stopień aktywności procesu immunologiczno-zapalnego jest kluczowy: dla wszystkich wariantów morfologicznych wskaźnik przeżycia jest wyższy przy wysokim wskaźniku aktywności morfologicznej;
• w celu osiągnięcia efektu (u pacjentów potencjalnie wrażliwych na cyklofosfamid) konieczne jest długotrwałe leczenie zapaleniem kłębuszków nerkowych (co najmniej 6,0 g cyklofosfamidu przez 6 miesięcy lub dłużej). Nieodpowiednie leczenie znacznie pogarsza rokowanie, szczególnie przy podwyższonym poziomie kreatyniny;
• pozytywna odpowiedź pacjenta na zakończenie przebiegu leczenia (całkowita lub częściowa remisja) - wskaźnik dobrego rokowania w dalekiej perspektywie;
• brak natychmiastowej odpowiedzi sprawia, że dobre prognozy są mało prawdopodobne.

Chlorbutyna

Przypisać dawkę 0,1-0,2 mg / kght). Okres półtrwania wynosi 1 godzinę; jest całkowicie metabolizowany. Chlorobutyn działa wolniej niż cyklofosfamid, a towarzysząca mu supresja szpiku kostnego rozwija się wolniej i częściej jest odwracalna. Działania uboczne obejmują zaburzenia żołądkowo-jelitowe i niewydolność gonad. Bardziej rzadkie działania niepożądane to zwłóknienie płuc, napady drgawkowe, zapalenie skóry i toksyczne uszkodzenie wątroby. Guzy rozwijają się rzadziej niż w przypadku leczenia cyklofosfamidem.

U młodych mężczyzn preferowany jest cyklofosfamid (mniej gonadotoksyczny niż chlorbutin) w dawce <2 mg / (kilogram); u kobiet i osób starszych - chlorbutyna (jajniki są mniej wrażliwe na toksyczne działanie leków alkilujących) w dawce 0,15 mg / (kilogram).

[36], [37]

Antymetabolity i leczenie kłębuszkowego zapalenia nerek

[38], [39], [40]

Azathioprine

Azatiopryna, analog purynowej zasady hipoksantyny, jest pochodną 6-merkaptopuryny. Metabolity azatiopryny hamują enzymy wymagane do syntezy DNA, więc tłumią każdą odpowiedź immunologiczną, która wymaga podziału komórki. Azatiopryna jest przyjmowana w dawce 1-3 mg / mg / kg / godzinę), a dawkę wybiera się w taki sposób, aby utrzymać liczbę leukocytów we krwi nie mniejszą niż 5000 komórek / μl. Głównym efektem ubocznym jest supresja szpiku kostnego, szczególnie neuropatia z rozwojem zakażeń. Inne powikłania to niedokrwistość, małopłytkowość, zapalenie wątroby, zapalenie skóry, zapalenie jamy ustnej, łysienie, zaburzenia żołądkowo-jelitowe i zwiększone ryzyko rozwoju nowotworów, zwłaszcza raka skóry i chłoniaków.

Ogólnie, w porównaniu z cyklofosfamidem, azatiopryna działa mniej aktywnie na zapalenie nerek, ale powoduje mniej poważnych powikłań. U pacjentów z objawami niewydolności nerek nie zaleca się stosowania azatiopryny w skojarzeniu z allopurinolem, który blokuje jego dezaktywację.

[41], [42], [43], [44],

Selektywne leki immunosupresyjne i leczenie kłębuszkowego zapalenia nerek

Cyklosporyna A

Cyklosporyna A - cykliczny polipeptyd pochodzenia grzybowego - została zsyntetyzowana w 1980 roku. Jest usuwana z organizmu przez wątrobę przez drogi żółciowe. Cyklosporyny A od odpowiedzi immunologicznej, nie tylko ze względu na aktywność tłumienia komórek pomocniczych T w czasie prezentacji antygenu, ale produkcja IL-2, proliferacją cytotoksycznych komórek T, jak również pośrednio (przez hamowanie T-komórek) aktywacji komórek B. Na już opracowaną odpowiedź przeciwciał, cyklosporyna A nie działa.

Największe doświadczenie z cyklosporyną A zostało zgromadzone w transplantacji nerki. W ostatnich latach był stosowany w leczeniu opornego na sterydy zespołu nerczycowego, z mniejszymi dawkami przepisanymi w celu zapobiegania działaniom nefrotoksycznym niż przy transplantacji nerki. Według niektórych danych, w przeciwieństwie do pacjentów z przeszczepioną nerką, skuteczność cyklosporyny A u pacjentów z kłębuszkowym zapaleniem nerek nie jest tak wyraźnie związana ze stężeniem leku w osoczu krwi.

Cyklosporyna A może być alternatywnym leczeniem u pacjentów z kłębuszkowym zapaleniem nerek z opornym na steroidy lub zależnym od steroidów zespołem nerczycowym. Głównie jest to pacjentów z minimalnymi zmianami (lipoid nerczyca) i ogniskowej odcinkowym kłębuszków nerkowych w patogenezie których odgrywają rolę limfokiny nadprodukcji tłumione z cyklosporyną A.

Częstotliwość pozytywnych wyników leczenia wynosi co najmniej 80%, a FSGS - 50%. W naszych obserwacjach leczeniu zapaleniem kłębuszków nerkowych z cyklosporyną A towarzyszyła remisja u 20 z 25 pacjentów z zależnym od steroidów i opornym na steroidy zespołem nerczycowym.

Przed rozpoczęciem leczenia konieczne jest wykonanie biopsji nerek : stwardnienie śródmiąższowe, zanik kanału lub zmiana naczyniowa zakłócają podawanie cyklosporyny A. U pacjentów w wieku powyżej 60 lat lek zwiększa ryzyko rozwoju nowotworów.

Początkowa dawka cyklosporyny A na dzień dla dorosłych wynosi 2,5-5 mg / kg, dla dzieci - 6 mg / kg. W zależności od morfologii kłębuszkowego zapalenia nerek zwykle obserwuje się zmniejszenie białkomoczu w ciągu 1-3 miesięcy. Poziom cyklosporyny A we krwi nie zawsze koreluje ze skutecznością leczenia, ale jest przydatny do monitorowania jasności przyjmowania leku u pacjentów i wykrywania możliwego oddziaływania cyklosporyny A z innymi lekami. Obowiązkowa kontrola czynności nerek: zwiększenie poziomu kreatyniny o 30% w stosunku do początkowego wymaga zmniejszenia dawki cyklosporyny A o 30-50%.

Najpoważniejsze działania niepożądane to nefrotoksyczność, która zależy od dawki i zwykle jest odwracalna, oraz rozwój nadciśnienia, który jest związany z skurczem tętnic kłębuszkowych doprowadzających.

Inne działania niepożądane to nadmierne owłosienie, przerost dziąseł (z azytromycyną i prawdopodobnie metronidazolem).

Cyklosporyną nefrotoksyczność, gdy przewlekłe podawanie klinicznie jest często trudny do oszacowania. Ciągłe otrzymujących cyklosporyny o 12-38 miesięcy towarzyszy znaczący wzrost cewkowo-śródmiąższowe zwłóknienie, a jego ciężar powoduje wielokrotne biopsje jest skorelowany z ilością segmentowej miażdżycy kłębuszków nerkowych w pierwszym biopsji, stężenie kreatyniny w pierwszym biopsji oraz dawki cyklosporyny przekraczającej 5 , 5 mg / kg na dzień. Nefrotoksyczność może być klinicznie nieistotne, ponieważ bezpośrednia korelacja między nasilenia uszkodzenia konstrukcji i stanu nerek nie są konieczne. Aby zapobiec nefrotoksyczność niezbędnej odpowiedniej ilości płynu i wydalania tak dalece, jak to możliwe, innych leków, zwłaszcza nefrotoksycznym niesteroidowe leki przeciwzapalne, u pacjentów z hipowolemii prostaglandyny blokady mogą znacznie zakłócić przepływ krwi przez nerki.

Po zniesieniu cyklosporyny A nawrót zespołu nerczycowego i zależnego od steroidu zespołu nie-rytmicznego może stać się zależny od cyklosporyny A. Jednak pacjenci z powikłaniami steroidoterapii dość dobrze tolerują cyklosporynę A.

[45], [46], [47], [48], [49], [50], [51], [52],

Takrolimus (FK-506) i mykofenolan mofetylu

Obecnie podejmuje się próby zastosowania nowych leków immunosupresyjnych w nefrologii - takrolimusu i mykofenolanu mofetylu.

Takrolimus (FK-506) - inhibitor kalcyneuryny, dzięki mechanizmowi działania jest zbliżony do cyklosporyny A, względnie selektywnie hamuje pomocników T CD4; być może, nieco hamuje uwalnianie cytokin; możliwe jest, że hamujący wpływ na wytwarzanie czynnika przepuszczalności naczyń nie jest wykluczony. W eksperymencie wprowadzenie FK-506 zapobiegło rozwojowi autoimmunologicznego zapalenia nerek u szczurów.

Takrolimus ma takie samo spektrum licznych działań niepożądanych jak cyklosporyna A: ostra i przewlekła nefrotoksyczność, neurotoksyczność, nadciśnienie, hiperlipidemia, zwiększony poziom potasu i kwasu moczowego.

Mykofenolan mofetylu, pochodna kwasu mykofenolowego - inhibitor dehydrogenazy monofosforanu inozyny, uszczupla nukleotydów guanidyny w komórkach selektywnie hamuje proliferację limfocytów T i limfocytów B, produkcji i formowania cytotoksycznych limfocytów T, przeciwciała. Ponadto, glikozylacja hamuje cząsteczek adhezyjnych, które mogą wpływać na napływu limfocytów do zmian zapalnych przeszczepy odrzucone. Stosowany głównie w transplantologii. Hamuje proliferację w hodowli tkankowej, komórki mezangialne szczura i rozwoju ludzi bez martwicy komórek lub apoptozy.

Mykofenolan mofetylu szereg poważnych działań niepożądanych z przewodu pokarmowego: nudności, wymioty, biegunka, - z powodu których należy zmniejszyć dawkę lub przerwać leczenie zapalenia kłębuszków nerkowych. Leukopenia rozwija się z taką samą częstotliwością, jak w przypadku mianowania azatiopryny. Ryzyko rozwoju infekcji oportunistycznych rośnie.

Nowa forma leku (myforth), rozpuszczalna tylko w jelicie, powoduje mniej skutków ubocznych ze strony przewodu żołądkowo-jelitowego i otwiera drogę do szerszego stosowania tego leku.

Obserwacje kliniczne z kłębuszkowym zapaleniem nerek są nadal nieliczne. Tak więc F. Schweda i in. (1997) remisję osiągnięto podczas leczenia takrolimusem młodej kobiety z minimalnymi zmianami kłębuszki i NA odpornego na glukokortykoidy i cyklosporyna A, przez 20 miesięcy, bez żadnych widocznych efektów ubocznych. M. Choi i in. (1997) zastosowano do terapii mykofenolan mofetylu 8 pacjentów steroid czy cyklosporyna A zależne nerczycowy (z innej podstawie morfologicznej) - warunkiem poprawy u 6 pacjentów. Największą Doświadczenie zdobyte w kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów z proliferacyjną dyfundować toczniowe zapalenie nerek, którego użyto jako przeważającą mofetilamikofenolat [Chan, 2000] lub wspierania [Contreras 2004] terapii. Głównym wnioskiem z tych badań: mykofenolan mofetylu jest równie skuteczny jak cyklofosfamid, powodując zapalenie nerek remisji, ale zwiększa przeżywalność pacjentów z powodu mniejszej liczby powikłań septycznych.

Łączone leczenie kłębuszkowego zapalenia nerek

Wśród skojarzonych schematów leczenia najczęściej stosowanymi sposobami leczenia są glukokortykoidy z cytostatykami i tak zwany reżim 4-składnikowy.

Glukokortykoidy w połączeniu z różnymi cytostatykami można podawać doustnie, a także pozajelitowo. Tak więc, na przykład, przeprowadza się w terapii tętna metyloprednizolon następnie podaniu doustnym prednizon i leków cytotoksycznych, cyklofosfamid terapii impulsowym i metyloprednizolonu. Stosuje się w połączeniu schemat terapii impulsu: w dniu 1 st cyklofosfamid dożylnego 800-1200 mg do 1000 mg, metyloprednizolon i prednizolon w ciągu następnych dwóch dni - tylko metyloprednizolonu lub prednizolon.

Osobliwy schemat odbioru z naprzemiennością glukokortykoidów i cytostatyków zasugerował S. Ponticelli i in. (1984). W ciągu pierwszych 3 dni do 1 miesiąca leczenia metyloprednizolonem dożylnie (1000 mg), w kolejnym 27 dni metyloprednizolonu dziennej dawce doustnej wynoszącej 0,4 mg / kg, to znaczy 28 mg przy masie ciała 70 kg; W drugim miesiącu leczenia pacjent przyjmuje chlorobutynę tylko w bardzo wysokiej dawce 0,2 mg / kg. 14 mg przy masie ciała 70 kg. Ten dwumiesięczny cykl powtarza się 3 razy; całkowity czas leczenia wynosi 6 miesięcy.

[53], [54]

Sześciomiesięczna terapia metyloprednizolonem i chlorobutyną ("Schemat PONTICELLI")

A. Miesiące 1, 3, 5

Metyloprednizolon - 1000 mg dożylnie przez 3 dni, a następnie przyjmowanie prednizolonu doustnie, 0,5 mg / sgh) - przez 27 dni.

B. Miesiące 2, 4, 6

Chlorbutyna - 0,2 mg Dkgsut) - w ciągu 30 dni

Zalecenia:

Dożylny metyloprednizolon - dawkę można zmniejszyć do 500 mg na impuls u pacjentów o masie ciała poniżej 50 kg.

Chlorbutyna - dawkę należy zmniejszyć do 0,1 mg / kg) z liczbą białych krwinek mniejszą niż 5000 komórek / mm ³ i całkowicie wyeliminowaną na poziomie poniżej 3000 komórek / mm ³.

Możliwe modyfikacje

Chlorbutynę podaje się w dawce 0,1 mg / kg na dobę:

• u młodych mężczyzn w celu zapobiegania azoospermii;
• u pacjentów, u których po 1 miesiącu leczenia wystąpiła leukopenia.

W 1968 g. P.Kincaid-Smith zaproponowano łączenie leczenia szybko postępujące kłębuszkowe zapalenie nerek (immunosupresanty prednizon i cytotoksycznych) z antykoagulanty (heparyna, a następnie przez zastąpienie jej warfaryny) i działanie przeciwpłytkowe (dipirydamol 400 mg / dzień). Później ta kombinacja została nazwana schematem czteroskładnikowym. Stosować również inne programy, w których zamiast cyklofosfamid podaje się hlorbutin. Ponadto, zapewniono zmodyfikowany system do 8 tygodni, prednizolon 60 mg / dzień, azatiopryna 2 mg / kghsut) dipirydamol 10 mg / kghsut) heparyny - w dawce, która powoduje podwojenie czasu trombiny. Następnie w ciągu roku kontynuować leczenie azatiopryna zapalenie kłębuszków nerkowych i dipirydamol w tych samych dawkach jak heparyna fenilinom wymienić (w dawkach, które powoduje podwojenie czasu protrombinowego). Podobne schematy są zalecane bez prednizolonu.

U niektórych pacjentów z wolno postępującą niewydolnością nerek agresywne leczenie kortykosteroidami i / lub cytostatykami może poprawić czynność nerek. Jednocześnie pacjenci z niewydolnością nerek są bardziej wrażliwi na działanie uboczne leków immunosupresyjnych. W związku z tym leczenie zapalenia kłębuszków nerkowych powinno być stosowane tylko przy realistycznych szansach na uzyskanie poprawy.