Leczenie kłębuszkowego zapalenia nerek

Leczenie kłębuszkowego zapalenia nerek ma następujące cele:

• aby ocenić, jak duża jest aktywność i prawdopodobieństwo progresji zapalenia nerek oraz czy uzasadniają one ryzyko stosowania określonych interwencji terapeutycznych;
• osiągnąć odwrócenie uszkodzenia nerek (w idealnym przypadku, całkowity powrót do zdrowia);
• zatrzymać postęp zapalenia nerek lub przynajmniej spowolnić tempo wzrostu niewydolności nerek.

Leczenie etiologiczne kłębuszkowego zapalenia nerek

Odwrócenie uszkodzenia nerek można osiągnąć przede wszystkim poprzez etiologiczne podejście do leczenia, ale takie leczenie kłębuszkowego zapalenia nerek jest możliwe tylko u niewielu pacjentów. Leczenie etiologiczne polega na stosowaniu antybiotyków w przypadku zapalenia nerek popaciorkowcowego i zapalenia nerek związanego z podostrym zakaźnym zapaleniem wsierdzia; leków przeciwwirusowych w przypadku kłębuszkowego zapalenia nerek związanego z wirusem; swoistego leczenia kiłowego i malarycznego, paratuberkulicznego zapalenia nerek z uwolnieniem kompleksów immunologicznych i całkowitym wyleczeniem; usunięcia guza w zespole nerczycowym paraneoplastycznym; odstawienia odpowiedniego leku, który spowodował polekowe zapalenie nerek; trwałej abstynencji w alkoholowym zapaleniu nerek, wykluczenia czynników alergicznych w atopowym zapaleniu nerek.

Możliwość odwrócenia rozwoju choroby przy wczesnej eliminacji czynnika etiologicznego jest całkiem realna, o czym świadczą nasze obserwacje u chorych z zapaleniem nerek wywołanym przez podostre infekcyjne zapalenie wsierdzia, paranowotworowe zapalenie nerek, paragruźlicze zapalenie nerek IgA itp.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Leczenie patogenetyczne kłębuszkowego zapalenia nerek

Leczenie patogenetyczne kłębuszkowego zapalenia nerek, ukierunkowane na pewne ogniwa patogenezy: procesy immunologiczne, stan zapalny, wykrzepianie wewnątrznaczyniowe, może prowadzić do odwrotnego rozwoju kłębuszkowego zapalenia nerek, zatrzymania lub spowolnienia jego postępu. W pewnym stopniu terapia przeciwnadciśnieniowa, a w niektórych przypadkach terapia moczopędna, są również związane z leczeniem patogenetycznym.

Większość środków terapii patogenetycznej zapalenia nerek ( glikokortykoidy, cytostatyki, w tym selektywne, heparyna, plazmafereza) ma szerokie spektrum działania, zakłóca procesy homeostatyczne, często powoduje poważne powikłania, co pozwala nazywać je metodami „aktywnej” lub „agresywnej” terapii zapalenia nerek. Powołanie aktywnej terapii jest wskazane w tych stadiach zapalenia nerek, gdy oczywista jest rola procesów immunozapalnych lub procesów krzepnięcia wewnątrznaczyniowego w postępie choroby.

Kompleksowa ocena objawów klinicznych i obrazu morfologicznego choroby stanowi optymalne podejście do określenia stopnia aktywności procesu i ciężkości stwardnienia nerkowego.

Leczenie kłębuszkowego zapalenia nerek jest następujące:

• w przypadku wysokiej aktywności kłębuszkowego zapalenia nerek, zwłaszcza kłębuszkowego zapalenia nerek z zespołem nerczycowym, konieczne jest leczenie immunosupresyjne. Jedynie w przypadku występowania przeciwwskazań do aktywnej terapii lub niemożności jej przeprowadzenia z jakiegoś powodu ograniczone jest leczenie objawowe, a także przepisywanie inhibitorów ACE i statyn;
• w przypadku nowo powstałego zespołu nerczycowego, zwłaszcza bez krwiomoczu i nadciśnienia, wskazane jest leczenie kłębuszkowego zapalenia nerek glikokortykosteroidami. W przypadku kolejnych nawrotów leczenie rozpoczyna się glikokortykosteroidami (jeśli pierwszy epizod leczenia glikokortykosteroidami był skuteczny), następnie przepisuje się cytostatyki lub cyklosporynę;
• w postępujących postaciach zapalenia nerek (z szybkim wzrostem poziomu kreatyniny) przepisuje się duże dawki glikokortykosteroidów i cytostatyków doustnie i/lub w postaci impulsów;
• w utajonym zapaleniu nerek z białkomoczem > 1 g/dobę wskazane jest stosowanie inhibitorów ACE;
• Nie ma jednej taktyki leczenia postaci krwiomoczowej (patrz „Leczenie nefropatii IgA”).

Obecnie w leczeniu zapalenia nerek stosuje się następujące grupy leków: glikokortykosteroidy, cytostatyki, inhibitory ACE, leki przeciwzakrzepowe, leki przeciwpłytkowe, leki obniżające poziom lipidów; w niektórych sytuacjach duże znaczenie ma metoda „mechanicznej” immunosupresji - plazmafereza.

Glikokortykoidy i leczenie kłębuszkowego zapalenia nerek

Od kilkudziesięciu lat glikokortykoidy pozostają jedną z głównych metod leczenia patogenetycznego zapalenia nerek.

Mechanizmy działania

Glikokortykoidy działają zarówno przeciwzapalnie, jak i immunosupresyjnie, zakłócając z jednej strony funkcjonowanie wszystkich komórek zapalnych i powstawanie humoralnych czynników zapalnych, a z drugiej strony reakcję immunologiczną, bardziej komórkową niż humoralną.

Główne mechanizmy działania glikokortykoidów prowadzące do zahamowania reakcji zapalnej i odpowiedzi immunologicznej to:

• redystrybucja komórek zapalnych i układu odpornościowego z krwiobiegu do innych narządów układu odpornościowego, co zmniejsza ich przepływ do miejsca zapalenia i tym samym hamuje rozwój reakcji zapalnej;
• zahamowanie produkcji wielu mediatorów biorących udział w realizacji i utrzymywaniu się odpowiedzi immunologicznej i stanu zapalnego (cytokiny, metabolity kwasu arachidonowego, aktywne rodniki tlenowe, enzymy proteolityczne itp.), a także zmniejszenie wrażliwości komórek zapalnych i odpornościowych na te mediatory (zahamowanie syntezy receptorów błonowych dla cytokin, zwiększona produkcja antagonistów receptorów itp.).

Wpływ na odpowiedź zapalną

Glikokortykoidy zakłócają wszystkie etapy odpowiedzi zapalnej. Stopień aktywności przeciwzapalnej glukokortykoidów jest związany z ich stężeniem w miejscach zapalenia, dlatego zależy od dawki i drogi podania.

Glikokortykoidy zakłócają przyleganie neutrofili do śródbłonka naczyń włosowatych, hamują napływ makrofagów, wpływają na ich funkcję, blokują uwalnianie cytokin (IL-1, IL-6, TNF-a itp.), a także hamują produkcję niektórych enzymów proteolitycznych przez makrofagi (kolagenazy, elastazy, aktywatora plazminogenu); jednocześnie glikokortykoidy hamują aktywność przeciwnowotworową i przeciwdrobnoustrojową makrofagów.

Ponadto, podawane dożylnie w dużych dawkach glikokortykoidy zmieniają strukturę chemiczną błony podstawnej kłębuszków nerkowych, co powoduje zmniejszenie białkomoczu.

Wpływ na odpowiedź immunologiczną

U ludzi glikokortykoidy wywołują przejściową limfopenię, hamują prezentację antygenów limfocytom T przez makrofagi oraz aktywację limfocytów T (z powodu zmniejszenia produkcji IL-2) - subpopulacji pomocniczych, supresorowych i cytotoksycznych.

W przeciwieństwie do komórek T, komórki B są mniej wrażliwe na glikokortykoidy. Wpływ glikokortykoidów na produkcję przeciwciał zależy od dawki: niskie dawki nie mają na nią wpływu, podczas gdy wysokie dawki mogą obniżyć poziom immunoglobulin (z powodu tłumienia aktywności pomocniczych komórek T).

Podane dożylnie w dużych dawkach glikokortykoidy wywierają wyraźniejszy wpływ na limfocyty T: hamują produkcję szeregu cytokin, które zwiększają przepuszczalność błony podstawnej kłębuszków nerkowych, zmniejszają przepuszczalność naczyń krwionośnych wywołaną przez kompleksy immunologiczne.

Z klinicznego punktu widzenia należy pamiętać, że niższe dawki glikokortykosteroidów są niezbędne do zahamowania migracji leukocytów do miejsc zapalenia i komórkowej odpowiedzi immunologicznej, podczas gdy wyższe dawki glikokortykosteroidów są niezbędne do zahamowania czynnościowej aktywności leukocytów i odporności humoralnej.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Wskazania do stosowania glikokortykosteroidów w zapaleniu nerek

Ogólne wskazania do podawania glikokortykosteroidów w zapaleniu nerek to:

• wyraźna aktywność wyrostka nerkowego;
• obecność zespołu nerczycowego bez wyraźnego nadciśnienia i krwiomoczu (morfologicznie - minimalne zmiany w kłębuszkach nerkowych, zapalenie mezangioproliferacyjne i błoniaste).

Leczenie jest mniej obiecujące w przypadku ogniskowego segmentalnego stwardnienia kłębuszków nerkowych, mezangiokapilarnego kłębuszkowego zapalenia nerek i rozlanego stwardnienia kłębuszków nerkowych będącego wynikiem jakiejkolwiek odmiany kłębuszkowego zapalenia nerek.

Poniżej omówiono szczegółowe wskazania dotyczące poszczególnych wariantów klinicznych i morfologicznych kłębuszkowego zapalenia nerek.

Metody (schematy) terapii glikokortykoidami w zapaleniu nerek

Istnieją różne sposoby (sposoby) stosowania glikokortykosteroidów w kłębuszkowym zapaleniu nerek. Aby osiągnąć skuteczne stężenia glikokortykosteroidów w obszarach zapalenia immunologicznego i obrzęku w tkance nerkowej, gdzie przepływ krwi jest znacznie zmniejszony, skuteczne są 2 sposoby podawania glikokortykosteroidów - długotrwałe codzienne podawanie wysokich i umiarkowanie wysokich dawek glikokortykosteroidów (prednizolonu) doustnie oraz dożylne podawanie ultrawysokich dawek (tzw. impulsów) glikokortykosteroidów (metyloprednizolonu lub prednizolonu).

Przyjmowanie dużych dawek prednizolonu doustnie każdego dnia

W zależności od nasilenia kłębuszkowego zapalenia nerek, wysokie dawki prednizolonu [1-2 mg/kg/dzień) przez 1-2 miesiące] można podawać doustnie w 2-3 dawkach (główna część rano) lub raz rano. W pierwszym przypadku, przy frakcyjnym podawaniu prednizolonu, uzyskuje się lepszą kontrolę zapalenia nerek, ale natychmiastowe działania niepożądane rozwijają się częściej i są bardziej wyraźne. Dlatego niektórzy autorzy zalecają, aby pacjent zmienił dawkę frakcyjną na pojedynczą przy pierwszej okazji (kliniczne oznaki poprawy). Następnie, po osiągnięciu pozytywnego efektu, dawkę dzienną powoli zmniejsza się do minimalnej możliwej dawki podtrzymującej.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Przyjmowanie dużych dawek prednizolonu co drugi dzień

Gdy glikokortykoidy są przyjmowane co drugi dzień, funkcja układu podwzgórze-przysadka-nadnercza jest tłumiona w znacznie mniejszym stopniu niż przy codziennym przyjmowaniu. W tym przypadku dawka prednizolonu, którą pacjent przyjmuje co drugi dzień raz rano, odpowiada podwójnej dawce dziennej dziennego spożycia. Tę metodę stosuje się najczęściej w praktyce pediatrycznej, rzadziej u dorosłych. Skuteczność jest zbliżona do powszechnie akceptowanego schematu, ale działania niepożądane obserwuje się rzadziej, a u dzieci nie obserwuje się zahamowania wzrostu. Taki schemat naprzemienny jest szczególnie wskazany w terapii podtrzymującej.

Terapia pulsacyjna metyloprednizolonem

Aby szybko osiągnąć bardzo wysokie stężenia glikokortykosteroidów w osoczu, dożylne pulsy metyloprednizolonu były stosowane przez wiele lat w leczeniu kryzysów odrzucenia przeszczepu nerki. Wskaźniki powikłań były na ogół niskie. Podobne podejście jest stosowane w leczeniu szybko postępującego kłębuszkowego zapalenia nerek z półksiężycami i innych ciężkich postaci kłębuszkowego zapalenia nerek z tworzeniem półksiężyców lub bez (np. rozlane proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek u pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym). Zabieg obejmuje dożylny wlew kroplowy 0,5-1,5 g metyloprednizolonu (lub prednizolonu, który jest nieco mniej skuteczny w tej sytuacji) przez 20-40 minut, powtarzany jeszcze dwa razy w kolejnych dniach, aby osiągnąć całkowitą dawkę 3-4 g. Mając prawie 30-letnie doświadczenie w stosowaniu tej metody podawania glikokortykosteroidów (od 1977 r.), uważamy ją za stosunkowo bezpieczną metodę szybkiego uzyskania kontroli nad ciężkim zapaleniem kłębuszków nerkowych. Metoda ta jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym, a także zapaleniem mięśnia sercowego lub ciężką kardiomiopatią.

Terapia wspomagająca

Po cyklu leczenia dużymi dawkami (zwykle przez 2 miesiące) dawkę zmniejsza się (zwykle przez ten sam okres, a wolniej w przypadku chorób układowych) do dawki podtrzymującej (10-20 mg/dobę). Czas trwania terapii podtrzymującej ustala się empirycznie, zwykle 2 miesiące, czasami (szczególnie w przypadku kłębuszkowego zapalenia nerek związanego z chorobami układowymi) wymagana jest dłuższa terapia podtrzymująca, nawet przez kilka lat, podczas gdy przyjmowanie leku co drugi dzień powoduje mniej działań niepożądanych niż codzienna terapia glikokortykosteroidami, w tym gdy dawka glikokortykosteroidów w terapii naprzemiennej jest 2-3 razy wyższa niż przy codziennym podawaniu. W związku z tym najlepszą taktyką terapii podtrzymującej glikokortykosteroidami jest uważana za zmniejszenie dawki dobowej do najniższego możliwego poziomu, a następnie przejście na schemat naprzemienny z zastosowaniem 2-krotnej dawki codziennego podawania.

Jeśli do zahamowania aktywności kłębuszkowego zapalenia nerek lub utrzymania prawidłowej funkcji nerek wymagane są niedopuszczalnie wysokie dawki glikokortykosteroidów, a skutki uboczne terapii glikokortykosteroidami pojawiają się szybko, wskazane jest przepisanie leków cytostatycznych. Pozwala to na stosowanie mniejszych dawek glikokortykosteroidów, a tym samym zmniejszenie ryzyka wystąpienia skutków ubocznych.

Skutki uboczne glikokortykoidów

Działania niepożądane glikokortykosteroidów mogą wystąpić szybko (euforia, depresja, bezsenność, zwiększony apetyt, psychoza kortykosteroidowa, zatrzymanie płynów, zmniejszona tolerancja glukozy) i jakiś czas po rozpoczęciu leczenia (otyłość, miopatia, rozstępy, zanik skóry, hirsutyzm, zaćma, zahamowanie wzrostu, cukrzyca sterydowa, osteoporoza, martwica aseptyczna i złamania kości, trądzik i zakażenia oportunistyczne). Pierwsze z nich ustępują po zaprzestaniu terapii glikokortykosteroidami, drugie mogą utrzymywać się przez długi czas.

Nagłe odstawienie glikokortykoidów po długotrwałym stosowaniu prowadzi do zagrażającego życiu kryzysu nadnerczowego. Objawy zbliżającego się kryzysu nadnerczowego obejmują złe samopoczucie, gorączkę, bóle mięśni i głowy, pocenie się i niedociśnienie z ciepłymi kończynami z powodu rozszerzenia naczyń obwodowych.

Leki cytostatyczne (cytotoksyczne) i leczenie kłębuszkowego zapalenia nerek

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Środki alkilujące (cyklofosfamid i chlorobutyna)

Cyklofosfamid (CFA) i chlorobutyna to związki alkilujące, które po podaniu doustnym są wchłaniane w jelicie, a następnie przekształcane w aktywne metabolity w wątrobie. Głównym mechanizmem działania tych metabolitów jest sieciowanie kwasów nukleinowych, co zakłóca proces transkrypcji informacji niezbędnej do syntezy białek i, odpowiednio, podziału komórek.

[ 26 ], [ 27 ]

Cyklofosfamid

Okres półtrwania cyklofosfamidu wynosi 6 godzin i wydłuża się przy równoczesnym podawaniu allopurynolu. W bardzo dużych dawkach cyklofosfamid hamuje podział wszystkich komórek w organizmie, przy czym klinicznie najważniejsze jest działanie hamujące szpik kostny. Przy podawaniu doustnym w dawkach, które zmniejszają liczbę białych krwinek do 3000 komórek/µl (liczba neutrofili 1500 komórek/µl), odpowiedź immunologiczna na nowe antygeny (pośredniczona zarówno przez limfocyty T, jak i B) jest tłumiona. W tych dawkach cyklofosfamid ma mniejszy wpływ na stan zapalny, może hamować proliferację fibroblastów, a tym samym rozwój zwłóknienia, ale jego głównym działaniem jest tłumienie układu odpornościowego.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Przyjmowanie cyklofosfamidu doustnie

Cyklofosfamid zwykle przyjmuje się doustnie w dawce 2-2,5 mg/(kg x dzień). W przypadku ciężkiego uszkodzenia nerek (takiego jak szybko postępujące kłębuszkowe zapalenie nerek) w układowym zapaleniu naczyń można rozpocząć dawkę 3,5-4 mg/kg x dzień). Oczekuje się zmniejszenia liczby leukocytów we krwi obwodowej do około 3500 komórek/μl (ale nie mniej niż 3000 komórek/μl), podczas gdy zawartość neutrofili powinna wynosić 1000-1500 komórek/μl. Liczba leukocytów zmniejsza się w ciągu kilku dni lub tygodni. W tym okresie indukcji immunosupresji bardzo ważne jest sprawdzanie liczby leukocytów we krwi obwodowej co najmniej co drugi dzień, tak aby w przypadku spadku liczby leukocytów poniżej dopuszczalnego poziomu można było zmniejszyć dawkę leku lub ją anulować.

Od momentu ustabilizowania się poziomu leukocytów należy monitorować ich zawartość co najmniej raz na 2 tygodnie. Z czasem dawka cyklofosfamidu niezbędna do utrzymania leukocytów na właściwym poziomie musi zostać zmniejszona. Jeśli prednizolon (który chroni szpik kostny przed supresją) jest przepisywany jednocześnie z cyklofosfamidem, to przy zmniejszeniu dawki prednizolonu należy również zmniejszyć dawkę cyklofosfamidu.

Skutki uboczne leczenia cyklofosfamidem

Działania niepożądane podczas leczenia cyklofosfamidem mogą być krótkotrwałe, ustępujące po zaprzestaniu leczenia (nudności, wymioty, biegunka, łysienie i infekcje rozwijające się w okresie leukopenii) i długotrwałe (niewydolność gonad z możliwością późniejszej niepłodności, o której należy ostrzec pacjentów; krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego, działanie teratogenne, nowotwory i przewlekłe infekcje). Przy dawce kumulacyjnej do 200 mg/kg prawdopodobieństwo wystąpienia ciężkich działań niepożądanych jest niewielkie, ale znacznie wzrasta przy dawce kumulacyjnej powyżej 700 mg/kg. W związku z tym decydując się na długotrwałe leczenie cyklofosfamidem, pacjenci (zwłaszcza młodzi mężczyźni) powinni zostać poinformowani o możliwych powikłaniach. Przy bardzo dużych dawkach może rozwinąć się zespół nieprawidłowego wydzielania ADH.

Dożylna terapia pulsacyjna cyklofosfamidem

Grupa nefrologów kierowana przez J. Balowa i A. Steinberga (National Institutes of Health, USA) zaproponowała „terapię pulsacyjną” cyklofosfamidem w leczeniu pacjentów z kłębuszkowym zapaleniem nerek w toczniu na początku lat 80. Obecnie uważa się ją za wysoce skuteczną, a jednocześnie mającą mniej skutków ubocznych niż konwencjonalny doustny cyklofosfamid. Stosowano dawki 0,5–2,0 g/m2 powierzchni ciała ^, powodując spadek poziomu leukocytów do maksymalnie 2000–3000 komórek/μl, co następuje między 8. a 12. dniem, a następnie leukocyty wracają do normy około 3. tygodnia. Pulsy stosowano co 3 miesiące, czas trwania leczenia wynosił 2 lata lub więcej. Stwierdzono, że częstość powikłań ze strony pęcherza moczowego przy tym schemacie (1 puls w ciągu 3 miesięcy) jest znacznie zmniejszona. Prawdopodobnie wynika to z faktu, że czas kontaktu toksycznych metabolitów cyklofosfamidu ze ścianą pęcherza moczowego ulega skróceniu do około 36 godzin co 3 miesiące, a całkowita dawka leku w ciągu tych 3 miesięcy również ulega zmniejszeniu. Nadal obserwowano zakażenia, zarówno ciężkie, jak i mniej ciężkie (np. półpasiec), zwłaszcza w okresie maksymalnego spadku liczby białych krwinek. Brak miesiączki pozostał poważnym problemem, chociaż jego częstość występowania uległa pewnemu zmniejszeniu (45% zamiast 71%, co obserwuje się przy długotrwałej terapii doustnej).

W kolejnych latach nasz ośrodek i kilka innych ośrodków zaproponowało nowe sposoby stosowania cyklofosfamidu, w szczególności zwiększenie częstości tętna do jednego razu w miesiącu w początkowej fazie terapii tocznia i przewlekłego idiopatycznego kłębuszkowego zapalenia nerek. Skuteczność leczenia można ocenić nie wcześniej niż po 6 miesiącach. Jeśli pojawią się oznaki poprawy, należy kontynuować leczenie kłębuszkowego zapalenia nerek przez kolejne 3 miesiące; następnie, jeśli zajdzie potrzeba kontynuacji leczenia, odstępy między pulsami należy wydłużyć do 2-3 miesięcy. Ryzyko wystąpienia działań niepożądanych zależy od całkowitej dawki leku.

Podczas stosowania terapii pulsacyjnej cyklofosfamidem muszą być spełnione następujące warunki:

• Aby zapobiec poważnemu zahamowaniu czynności szpiku kostnego, dawka leku powinna odpowiadać poziomowi SCF, ponieważ metabolity cyklofosfamidu wydalane są przez nerki (lek podaje się dożylnie w 150-200 ml izotonicznego roztworu chlorku sodu przez 30-60 minut):
  • przy prawidłowej mukowiscydozie - 15 mg/kg masy ciała pacjenta (lub około 0,6-0,75 g/m2 ^powierzchni ciała);
  • ze współczynnikiem CF mniejszym niż 30 ml/min – 10 mg/kg (czyli około 0,5 g/m2 ⁾.
• W 10. i 14. dniu po terapii pulsacyjnej wymagane jest ścisłe monitorowanie poziomu leukocytów: jeśli poziom leukocytów spadnie poniżej 2000 komórek/μl, należy zmniejszyć kolejną dawkę o 25%; jeśli poziom leukocytów będzie powyżej 4000 komórek/μl, należy zwiększyć kolejną dawkę cyklofosfamidu o 25% (do 1 g/m2 ⁾;
• W celu zapobiegania nudnościom i wymiotom zaleca się stosowanie antagonistów receptora serotoninowego: cerukal 10 mg 3 razy na dobę, ondansetron 4-8 mg doustnie 3-4 razy co 4 godziny (alternatywnie - navoban lub latran); można łączyć z pojedynczą dawką 10 mg deksametazonu doustnie;
• w celu zapobiegania toksycznemu działaniu metabolitów cyklofosfamidu na błonę śluzową pęcherza moczowego: stymulacja częstego oddawania moczu (zwiększone przyjmowanie płynów) oraz przyjmowanie mesny, która wiąże toksyczne metabolity w pęcherzu (4 razy co 3 godziny, całkowita dawka odpowiada 80% dawki cyklofosfamidu).

Za pomocą metod modelowania matematycznego zidentyfikowano cechy prognostyczne, które pozwalają przewidzieć z wyprzedzeniem wrażliwość pacjenta na terapię ultrawysokimi dawkami cyklofosfamidu, unikając w ten sposób nieuzasadnionego przepisywania leków immunosupresyjnych. Wyniki analizy przeprowadzonej u 44 pacjentów z kłębuszkowym zapaleniem nerek wskazują, że:

• leczenie kłębuszkowego zapalenia nerek za pomocą bardzo wysokich dawek cyklofosfamidu jest dobrze tolerowane przez większość (89%) pacjentów z przewlekłym kłębuszkowym zapaleniem nerek;
• pod koniec leczenia pozytywny efekt odnotowano u prawie 50% pacjentów wcześniej opornych na doustne leczenie immunosupresyjne;
• dobrego długoterminowego wyniku można oczekiwać u pacjentów z prawidłowym poziomem kreatyniny i czasem trwania choroby nie dłuższym niż 2 lata. Dokładność prognozy (zwłaszcza przy podwyższonym poziomie kreatyniny i czasie trwania choroby dłuższym niż 2 lata) zwiększa się, wykonując biopsję nerki: wyższą skuteczność można założyć dla MN, MPGN i MCGN, niższą - dla ogniskowego segmentalnego stwardnienia kłębuszków nerkowych i stwardniającego kłębuszkowego zapalenia nerek. Jednak stopień aktywności procesu immunozapalnego ma decydujące znaczenie: dla wszystkich wariantów morfologicznych przeżywalność jest wyższa przy wysokim wskaźniku aktywności morfologicznej;
• aby osiągnąć efekt (u pacjentów potencjalnie wrażliwych na cyklofosfamid) konieczne jest długotrwałe leczenie kłębuszkowego zapalenia nerek (co najmniej 6,0 g cyklofosfamidu przez 6 miesięcy lub dłużej). Niewystarczające leczenie znacznie pogarsza rokowanie, zwłaszcza przy podwyższonym poziomie kreatyniny;
• pozytywna reakcja pacjenta na zakończenie cyklu leczenia (całkowita lub częściowa remisja) jest wskaźnikiem dobrego rokowania długoterminowego;
• brak natychmiastowej odpowiedzi sprawia, że dobra prognoza jest mało prawdopodobna.

Chlorbutyna

Jest przepisywany w dawce 0,1-0,2 mg/kg x dzień). Okres półtrwania wynosi 1 godzinę; jest całkowicie metabolizowany. Chlorbutyna działa wolniej niż cyklofosfamid, a związana z tym supresja szpiku kostnego rozwija się wolniej i jest często odwracalna. Działania niepożądane obejmują zaburzenia żołądkowo-jelitowe i niewydolność gonad. Do rzadszych działań niepożądanych należą zwłóknienie płuc, drgawki, zapalenie skóry i toksyczne uszkodzenie wątroby. Guzy rozwijają się rzadziej niż w przypadku cyklofosfamidu.

U młodych mężczyzn preferowany jest cyklofosfamid (mniej gonadotoksyczny niż chlorobutyna) w dawce <2 mg/(kg x dobę); u kobiet i starszych mężczyzn - chlorobutyna (jajniki są mniej wrażliwe na toksyczne działanie leków alkilujących) w dawce 0,15 mg/(kg x dobę).

[ 36 ], [ 37 ]

Antymetabolity i leczenie kłębuszkowego zapalenia nerek

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Azatiopryna

Azatiopryna, analog zasady purynowej hipoksantyny, jest pochodną 6-merkaptopuryny. Metabolity azatiopryny hamują enzymy niezbędne do syntezy DNA, tym samym tłumiąc każdą odpowiedź immunologiczną wymagającą podziału komórek. Azatioprynę przyjmuje się w dawce 1-3 mg/mg/kg/dobę, przy czym dawka jest dobrana w taki sposób, aby utrzymać liczbę białych krwinek na poziomie co najmniej 5000 komórek/μl. Głównym skutkiem ubocznym jest supresja szpiku kostnego, zwłaszcza neugropenia z rozwojem infekcji. Inne powikłania obejmują niedokrwistość, trombocytopenię, zapalenie wątroby, zapalenie skóry, zapalenie jamy ustnej, łysienie, zaburzenia żołądkowo-jelitowe i zwiększone ryzyko nowotworów, zwłaszcza raka skóry i chłoniaków.

Ogólnie rzecz biorąc, w porównaniu do cyklofosfamidu, azatiopryna działa mniej aktywnie na zapalenie nerek, ale powoduje mniej poważnych powikłań. U pacjentów z objawami niewydolności nerek nie zaleca się przepisywania azatiopryny razem z allopurinolem, który blokuje jej inaktywację.

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Selektywne leki immunosupresyjne i leczenie kłębuszkowego zapalenia nerek

Cyklosporyna A

Cyklosporyna A jest cyklicznym polipeptydem pochodzenia grzybowego, syntetyzowanym w 1980 roku. Jest eliminowany z organizmu przez wątrobę poprzez przewody żółciowe. Wpływ cyklosporyny A na odpowiedź immunologiczną wynika z tłumienia nie tylko aktywności komórek pomocniczych T w momencie prezentacji antygenu, ale także produkcji interleukiny-2, proliferacji cytotoksycznych komórek T i pośrednio (poprzez tłumienie komórek T) aktywacji komórek B. Cyklosporyna A nie ma wpływu na już rozwiniętą odpowiedź przeciwciał.

Największe doświadczenie w stosowaniu cyklosporyny A zgromadzono w transplantacji nerki. W ostatnich latach stosowano ją w leczeniu zespołu nerczycowego opornego na sterydy, przy czym w celu zapobiegania nefrotoksyczności przepisywano niższe dawki niż w transplantacji nerki. Według niektórych danych, w przeciwieństwie do pacjentów z przeszczepioną nerką, skuteczność cyklosporyny A u pacjentów z kłębuszkowym zapaleniem nerek nie jest tak wyraźnie związana ze stężeniem leku w osoczu krwi.

Cyklosporyna A może być alternatywnym leczeniem dla pacjentów z kłębuszkowym zapaleniem nerek z zespołem nerczycowym opornym na sterydy lub zależnym od sterydów. Są to głównie pacjenci z minimalnymi zmianami (lipoid nephrosis) i ogniskowym segmentowym stwardnieniem kłębuszków nerkowych, w patogenezie których rolę odgrywa nadprodukcja limfokin, tłumiona przez cyklosporynę A.

Częstotliwość pozytywnych wyników leczenia wynosi około 80% przy minimalnych zmianach i 50% przy FSGS. W naszych obserwacjach leczenie kłębuszkowego zapalenia nerek cyklosporyną A wiązało się z remisją u 20 z 25 pacjentów z zespołem nerczycowym zależnym i opornym na sterydy.

Przed rozpoczęciem leczenia konieczna jest biopsja nerki: stwardnienie śródmiąższowe, zanik cewek lub uszkodzenie naczyń uniemożliwiają podawanie cyklosporyny A. U pacjentów powyżej 60. roku życia lek zwiększa ryzyko rozwoju nowotworów.

Początkowa dawka dobowa cyklosporyny A dla dorosłych wynosi 2,5-5 mg/kg, dla dzieci - 6 mg/kg. W zależności od morfologii kłębuszkowego zapalenia nerek, zmniejszenie białkomoczu obserwuje się zwykle w ciągu 1-3 miesięcy. Poziom cyklosporyny A we krwi nie zawsze koreluje ze skutecznością leczenia, ale jest przydatny do monitorowania prawidłowości przyjmowania leku przez pacjenta i wykrywania możliwych interakcji cyklosporyny A z innymi lekami. Monitorowanie czynności nerek jest obowiązkowe: wzrost kreatyniny o 30% w stosunku do poziomu początkowego wymaga zmniejszenia dawki cyklosporyny A o 30-50%.

Najpoważniejszymi działaniami niepożądanymi są nefrotoksyczność, która zależy od dawki i zwykle jest odwracalna, oraz rozwój nadciśnienia tętniczego, związanego ze skurczem tętniczki kłębuszkowej doprowadzającej.

Do innych skutków ubocznych zalicza się nadmierne owłosienie i przerost dziąseł (w przypadku tego drugiego stosuje się azytromycynę; pomocny może być również metronidazol).

Nefrotoksyczność cyklosporyny podczas długotrwałego podawania jest często trudna do oceny klinicznej. Ciągłe podawanie cyklosporyny przez 12-38 miesięcy wiąże się ze znacznym wzrostem włóknienia cewkowo-śródmiąższowego, a jego nasilenie w powtórnych biopsjach koreluje z liczbą kłębuszków z segmentarnym stwardnieniem w pierwszej biopsji, poziomem kreatyniny w momencie pierwszej biopsji i dawką cyklosporyny przekraczającą 5,5 mg/kg na dobę. Rozwój nefrotoksyczności może nie być klinicznie zauważalny, ponieważ nie ma bezpośredniej korelacji między ciężkością uszkodzeń strukturalnych a stanem czynności nerek. Aby zapobiec nefrotoksyczności, konieczne jest odpowiednie spożycie płynów i wykluczenie, w miarę możliwości, innych leków nefrotoksycznych, zwłaszcza NLPZ, ponieważ u pacjentów z hipowolemią blokada produkcji prostaglandyn może gwałtownie pogorszyć przepływ krwi przez nerki.

Po odstawieniu cyklosporyny A możliwy jest nawrót zespołu nerczycowego, a zależny od sterydów zespół nerczycowy może stać się zależny od cyklosporyny A. Jednak pacjenci z powikłaniami terapii sterydowej tolerują cyklosporynę A całkiem dobrze.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ], [ 52 ]

Takrolimus (FK-506) i mykofenolan mofetylu

Obecnie podejmowane są próby zastosowania w nefrologii nowych leków immunosupresyjnych - takrolimusu i mykofenolanu mofetylu.

Takrolimus (FK-506) jest inhibitorem kalcyneuryny, podobnym w mechanizmie działania do cyklosporyny A, stosunkowo selektywnie hamuje limfocyty pomocnicze T CD4; prawdopodobnie hamuje uwalnianie cytokin nieco silniej; nie można wykluczyć działania hamującego na produkcję czynnika przepuszczalności naczyń. W eksperymencie wprowadzenie FK-506 zapobiegło rozwojowi autoimmunologicznego zapalenia nerek u szczurów.

Takrolimus ma takie samo spektrum licznych działań niepożądanych jak cyklosporyna A: ostra i przewlekła nefrotoksyczność, neurotoksyczność, nadciśnienie, hiperlipidemia, zwiększone stężenie potasu i kwasu moczowego.

Mykofenolan mofetylu, pochodna kwasu mykofenolowego, jest inhibitorem dehydrogenazy inozynomonofosforanu, który usuwa nukleotydy guanidyny w komórkach, selektywnie hamuje proliferację limfocytów T i B, produkcję przeciwciał i powstawanie cytotoksycznych limfocytów T. Ponadto hamuje glikozylację cząsteczek adhezyjnych, co może wpływać na napływ limfocytów do miejsc zapalnych w odrzuconych przeszczepach. Jest stosowany przede wszystkim w transplantologii. Hamuje proliferację komórek mezangialnych szczurów i ludzi w hodowli tkankowej bez rozwoju martwicy komórkowej lub apoptozy.

Mykofenolan mofetylu powoduje szereg poważnych działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego: nudności, wymioty, biegunkę, które wymagają zmniejszenia dawki leku lub nawet przerwania leczenia kłębuszkowego zapalenia nerek. Leukopenia rozwija się z taką samą częstością, jak w przypadku przepisywania azatiopryny. Ryzyko zakażeń oportunistycznych wzrasta.

Nowa forma leku (Mayfortic), która rozpuszcza się wyłącznie w jelitach, powoduje mniej działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego i otwiera drogę do szerszego zastosowania tego leku.

Obserwacje kliniczne kłębuszkowego zapalenia nerek są nadal nieliczne. Tak więc F. Schweda i in. (1997) osiągnęli remisję podczas leczenia takrolimusem młodej kobiety z minimalnymi zmianami w kłębuszkach nerkowych i układzie nerwowym, opornej na glikokortykosteroidy i cyklosporynę A, przez 20 miesięcy bez widocznych skutków ubocznych. M. Choi i in. (1997) zastosowali mykofenolan mofetylu w leczeniu 8 pacjentów z zespołem nerczycowym zależnym od steroidów lub cyklosporyny A (o różnym podłożu morfologicznym) - stan poprawił się u 6 pacjentów. Największe doświadczenie uzyskano w kontrolowanych badaniach u pacjentów z rozlanym proliferacyjnym toczniowym zapaleniem nerek, gdzie mykofenolan mofetylu był stosowany jako terapia supresyjna [Chan, 2000] lub podtrzymująca [Contreras, 2004]. Głównym wnioskiem z tych badań jest to, że mykofenolan mofetylu jest tak samo skuteczny jak cyklofosfamid w powodowaniu remisji zapalenia nerek, ale wydłuża przeżycie pacjentów dzięki mniejszej liczbie powikłań septycznych.

Połączone schematy leczenia kłębuszkowego zapalenia nerek

Wśród schematów leczenia skojarzonego najczęściej stosuje się schematy leczenia glikokortykosteroidami z cytostatykami i tzw. schemat 4-składnikowy.

Glikokortykoidy w połączeniu z różnymi cytostatykami można podawać doustnie, jak również pozajelitowo. Na przykład, terapia pulsacyjna metyloprednizolonem jest podawana po doustnym podaniu prednizolonu i cytostatyków, terapia pulsacyjna cyklofosfamidem i metyloprednizolonem. Stosowane są następujące schematy skojarzonej terapii pulsacyjnej: w 1. dniu dożylnie podaje się 800-1200 mg cyklofosfamidu i 1000 mg metyloprednizolonu lub prednizolonu, w kolejnych dwóch dniach – tylko metyloprednizolon lub prednizolon.

Unikalny schemat leczenia z naprzemiennym podawaniem glikokortykosteroidów i cytostatyków zaproponowali S. Ponticelli i in. (1984). Podczas pierwszych 3 dni 1. miesiąca leczenia metyloprednizolon podawany jest dożylnie (1000 mg), w kolejnych 27 dniach metyloprednizolon podawany jest doustnie codziennie w dawce 0,4 mg/kg, tj. 28 mg przy masie ciała 70 kg; w 2. miesiącu leczenia pacjent przyjmuje tylko chlorobutynę w bardzo wysokiej dawce - 0,2 mg/kg x dzień), tj. 14 mg przy masie ciała 70 kg. Ten 2-miesięczny cykl powtarzany jest 3 razy; całkowity czas trwania leczenia wynosi 6 miesięcy.

[ 53 ], [ 54 ]

Sześciomiesięczna terapia metyloprednizolonem i chlorobutyną (schemat PONTICELLI)

A. Miesiące 1, 3, 5

Metyloprednizolon - 1000 mg dożylnie przez 3 dni, następnie prednizolon doustnie w dawce 0,5 mg/kg/dobę - przez 27 dni.

B. Miesiące 2, 4, 6

Chlorbutyna - 0,2 mg/kg/dobę) - przez 30 dni

Zalecenia:

Metyloprednizolon dożylnie – u pacjentów ważących mniej niż 50 kg dawkę można zmniejszyć do 500 mg na impuls.

Chlorbutyna – dawkę należy zmniejszyć do 0,1 mg/kg/dobę, jeśli liczba leukocytów jest mniejsza niż 5000 komórek/mm3, ^a całkowicie odstawić, jeśli liczba jest mniejsza niż 3000 komórek/ ^mm3.

Możliwe modyfikacje

Chlorbutyna wskazana jest w dawce 0,1 mg/kg na dobę:

• u młodych mężczyzn w celu zapobiegania azoospermii;
• u pacjentów, u których leukopenia rozwinęła się po 1 miesiącu leczenia.

W 1968 roku P. Kincaid-Smith zaproponował łączenie leków immunosupresyjnych (prednizolonu i cytostatyków) z lekami przeciwzakrzepowymi (heparyna, a następnie jej zastąpienie warfaryną) i lekami przeciwpłytkowymi (dipirydamol 400 mg/dobę) w leczeniu szybko postępującego kłębuszkowego zapalenia nerek. Później taką kombinację nazwano schematem 4-składnikowym. Podobne schematy są również stosowane, w których zamiast cyklofosfamidu przepisywana jest chlorobutyna. Ponadto zaproponowano zmodyfikowany schemat: prednizolon w dawce 60 mg/dobę, azatiopryna 2 mg/kg x dobę), dipirydamol 10 mg/kg x dobę), heparyna w dawce powodującej podwojenie czasu trombinowego są przepisywane przez 8 tygodni. Następnie przez rok kontynuuje się leczenie kłębuszkowego zapalenia nerek azatiopryną i dipirydamolem w tych samych dawkach, a heparynę zastępuje się fenyliną (w dawce powodującej podwojenie czasu protrombinowego). Zalecane są podobne schematy leczenia bez prednizolonu.

U niektórych pacjentów z powoli postępującą niewydolnością nerek agresywne leczenie kortykosteroidami i/lub cytostatykami może poprawić czynność nerek. Jednak pacjenci z niewydolnością nerek są bardziej wrażliwi na skutki uboczne leków immunosupresyjnych. Dlatego leczenie kłębuszkowego zapalenia nerek powinno być stosowane tylko wtedy, gdy istnieje realna szansa na poprawę.