Nephroblastoma

Nerczak zarodkowy jest wrodzonym złośliwym nowotworem nerki.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Epidemiologia

Częstość występowania nephroblastoma jest stosunkowo wysoka w porównaniu do innych złośliwych nowotworów litych wieku dziecięcego - 7-8 przypadków na 1 milion dzieci poniżej 14 roku życia rocznie. Ryzyko zachorowania na nephroblastoma wynosi 1 na 8000-10000 dzieci. Guz wykrywany jest głównie w wieku 1-6 lat. Pacjenci powyżej 6 roku życia stanowią około 15%.

W 5-10% przypadków diagnozuje się obustronne nephroblastoma. Uszkodzenie drugiej nerki nie jest wynikiem przerzutu, ale manifestacją pierwotnego guza mnogiego. Obustronne nephroblastoma ujawniają się wcześniej niż jednostronne: średni wiek diagnozy wynosi odpowiednio 15 miesięcy i 3 lata.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Przyczyny nefroblastoma

Nephroblastoma powstaje w trakcie embriogenezy w wyniku zaburzeń w formowaniu i różnicowaniu tkanki nerkowej. Do jednej trzeciej pacjentów z nephroblastoma występują również wady rozwojowe związane z innymi zaburzeniami embriogenezy, a nephroblastoma może być składnikiem niektórych zespołów dziedzicznych. Występowanie nephroblastoma i wad rozwojowych wiąże się z działaniem jednego czynnika w trakcie embriogenezy, na który tkanki płodowe reagują różnymi zaburzeniami.

Nerczak zarodkowy i zespoły dziedziczne

Wrodzone wady rozwojowe są rejestrowane w 12-15% przypadków nephroblastoma. Najczęściej wykrywanymi anomaliami są aniridia, hemihipertrofia, zespół Beckwitha-Wiedemanna, wady układu moczowo-płciowego (zespół WAGR, zespół Denysa-Drasha), wady układu mięśniowo-szkieletowego, hamartoma (naczyniaki, liczne znamiona, „plamy kawowe” na skórze) itp.

Wrodzona aniridia jest rejestrowana u 1 na 70 pacjentów z nephroblastoma. Jednocześnie u jednej trzeciej dzieci ze spontaniczną aniridią rozwija się następnie nephroblastoma. W nephroblastoma można również wykryć zaćmę, jaskrę wrodzoną, małogłowie, opóźniony rozwój psychoruchowy, dysmorfię czaszkowo-twarzową, anomalie małżowin usznych, zahamowanie wzrostu, wnętrostwo, hipospadię, nerkę podkowiastą. Nieprawidłowości chromosomalne w takich przypadkach objawiają się delecją w krótkim ramieniu chromosomu 11 (Pr13) - gen WT-1.

Wrodzony hemihipertrofia najczęściej występuje u pacjentów z nerczakiem zarodkowym, ale może również występować w połączeniu z guzami kory nadnerczy, guzami wątroby, guzami hamartomatycznymi, nerwiakowłókniakowatością i zespołem Russella-Silvera (karłowatość).

Zespół Beckwitha-Wiedemanna charakteryzuje się płodowym hiperplastycznym powiększeniem trzewnym nerek, kory nadnerczy, trzustki, gonad i wątroby, makroglosją, wadami rozwojowymi przedniej ściany jamy brzusznej (przepuklina pępkowa, rozejście mięśni prostych brzucha), przerostem połowiczym, małogłowiem, opóźnionym rozwojem psychoruchowym, hipoglikemią, poporodowym gigantyzmem somatycznym, wadami rozwojowymi małżowiny usznej. Zespół ten łączy się nie tylko z nephroblastoma, ale także z innymi nowotworami zarodkowymi: neuroblastoma, rabdomyosarcoma, hepatoblastoma, potworniakiem. U 20% osób z zespołem Beckwitha-Wiedemanna rozwija się obustronny nephroblastoma z synchronicznym lub metachronicznym wzrostem guza. Locus genu odpowiedzialny za zespół Beckwitha-Wiedemanna znajduje się na chromosomie 11p5 (gen WT-2).

Dzieci predysponowane do wystąpienia nerczaka zarodkowego (wrodzona aniridia, wrodzony przerost połowiczy, zespół Beckwtha-Wiedetnanna) powinny poddawać się badaniom przesiewowym USG co 3 miesiące do ukończenia 6 roku życia.

Anomalie rozwojowe układu moczowo-płciowego (nerka podkowiasta, dysplazja nerek, hipospadia, wnętrostwo, zdwojenie układu zbiorczego nerek, torbielowatość nerek) są również związane z mutacją w chromosomie 11 i mogą występować razem z nerczakiem.

Zespół WAGR (nerczak zarodkowy, aniridia, wady układu moczowo-płciowego, opóźnienie psychomotoryczne) jest związany z delecją chromosomu 11p13 (gen WT-1). Specyfiką zespołu WAGR jest rozwój niewydolności nerek.

Zespół Denysa-Drasha (nerczak zarodkowy, kłębuszkowe zapalenie nerek, wady układu moczowo-płciowego) wiąże się również z mutacją punktową w locus 11p13 (gen WT-1).

Wady rozwojowe układu mięśniowo-szkieletowego (stopa końsko-szpotawa, wrodzone zwichnięcie stawu biodrowego, wrodzona patologia żeber itp.) wykrywa się u 3% pacjentów z nerczakiem.

Zespoły Ferlmanna, Sotosa, Stimpsona-Golaby'ego-Behemela - tzw. zespoły nadmiernego wzrostu, objawiają się przyspieszonym rozwojem prenatalnym i postnatalnym w postaci makroglosji, nefromegalii, makrosomii. Przy tych zespołach mogą rozwinąć się zarówno nephroblastoma, jak i nephroblastoma - przetrwanie tkanki nerkowej zarodka (blastema), często mające charakter obustronny. Częstość występowania nephroblastoma jest około 20-30 razy większa niż częstość występowania nephroblastoma. Nephroblastoma potencjalnie może rozwinąć się w nephroblastoma, konieczne jest dynamiczne badanie przesiewowe USG.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Objawy nefroblastoma

Nephroblastoma może być utajona przez długi czas. Przez miesiące lub lata u dziecka nie stwierdza się żadnych nieprawidłowości rozwojowych - w tym okresie guz rośnie powoli. Następnie tempo progresji guza wzrasta - od tego momentu rozpoczyna się szybki wzrost nephroblastoma. W tym przypadku wiodącym objawem jest obecność wyczuwalnej palpacyjnie formacji w jamie brzusznej.

Z reguły subiektywne samopoczucie dziecka pozostaje zadowalające. Ponieważ nephroblastoma nie powoduje dyskomfortu, dopóki nie osiągnie pewnych rozmiarów, dziecko może nie zwracać uwagi na guz lub ukrywać go przed rodzicami. Zazwyczaj sami rodzice, z reguły, podczas kąpieli i przebierania się, odkrywają u dziecka asymetrię brzucha i wyczuwalny guz. Jednak nawet duży guz, o ile nie powoduje asymetrii i powiększenia brzucha, może pozostać niezauważony.

Ciężkie zatrucie obserwuje się zazwyczaj tylko w zaawansowanych przypadkach. Nie więcej niż 25% pacjentów doświadcza objawów, takich jak makrohematuria spowodowana podtorebkowym pęknięciem nephroblastoma i nadciśnienie tętnicze związane z hiperreninemią.

Nephroblastoma charakteryzuje się przerzutami krwiopochodnymi i limfogennymi. Przerzuty limfogenne występują wcześnie. Dotknięte są węzły chłonne wnęki nerkowej, węzły paraaortalne i węzły chłonne wnęki wątroby. W przypadku nephroblastoma zakrzep guza można znaleźć w dolnej żyle głównej.

Formularze

Struktura histologiczna i klasyfikacja histologiczna

Nephroblastoma wywodzi się z pierwotnej blastemy metanefrycznej i charakteryzuje się heterogenicznością histologiczną. Około 80% wszystkich przypadków nephroblastoma to tzw. klasyczna lub trójfazowa odmiana guza, składająca się z trzech typów komórek: nabłonkowych, blastemalnych i podścieliskowych. Istnieją również typy tego guza przeważnie nabłonkowe, przeważnie blastemalne i przeważnie podścieliskowe, przy czym zawartość jednego ze składników wynosi co najmniej 65%. Niektóre guzy mogą być dwufazowe, a nawet jednofazowe.

Ocena stadiów histologicznych według Smldr/Harmsa umożliwia identyfikację trzech stopni złośliwości guzów nerek u dzieci, w zależności od rokowania choroby (Tabela 66-1).

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Stadiacja kliniczna

Obecnie grupy SIOP (Europa) i NWTS (Ameryka Północna) stosują jeden system klasyfikacji nerczaka.

• Stopień I – guz zlokalizowany jest w nerce, możliwe jest jego całkowite usunięcie.
• Stopień II – guz rozprzestrzenia się poza nerkę, możliwe jest jego całkowite usunięcie;
  • kiełkowanie torebki nerkowej z rozprzestrzenieniem się do tkanki okołonerkowej i/lub wnęki nerkowej:
  • uszkodzenie węzłów chłonnych regionalnych (stopień IIN+);
  • pozanerkowe zmiany naczyniowe;
  • uszkodzenie moczowodu.
• Stopień III – guz rozprzestrzenia się poza nerkę, prawdopodobnie niekompletny
  • usuwanie:
  • w przypadku biopsji nacinającej lub aspiracyjnej;
  • pęknięcie przed- lub śródoperacyjne;
  • przerzuty do otrzewnej:
  • uszkodzenie węzłów chłonnych wewnątrzbrzusznych, z wyjątkiem węzłów regionalnych (stopień III N+):
  • wysięk guza do jamy brzusznej;
  • usuwanie nierodnikowe.
• Stopień IV – obecność przerzutów odległych.
• Stopień V - obustronny nerczak.

[ 21 ]

Diagnostyka nefroblastoma

Badanie palpacyjne jamy brzusznej w przypadku wykrycia w niej guzopodobnej formacji powinno być wykonywane ostrożnie, ponieważ nadmierny uraz może spowodować pęknięcie pseudotorebki guza z rozwojem krwawienia wewnątrzbrzusznego i całkowitym rozsianiem komórek nowotworowych w jamie brzusznej. Z tego samego powodu dziecko z nephroblastoma musi przestrzegać reżimu ochronnego (odpoczynek, zapobieganie upadkom i siniakom).

Najczęstszą maską nephroblastoma jest krzywica. Typowymi objawami krzywicy i nephroblastoma są powiększenie brzucha i poszerzenie dolnego otworu klatki piersiowej. Objawy zatrucia guzem (bladość, zmienność nastrojów, brak apetytu, utrata masy ciała) mogą być również mylone z objawami krzywicy.

Podobnie jak w przypadku wszystkich innych nowotworów złośliwych, diagnostyka nephroblastoma opiera się na wniosku morfologicznym. Jednak w odniesieniu do nephroblastoma dopuszcza się wyjątek od reguły wykonania biopsji przed rozpoczęciem chemioradioterapii. Podczas biopsji dochodzi do naruszenia integralności pseudotorebki, a zamknięty w pseudotorebce szczątek guza, który ma charakter papkowaty, rozrzucany jest po całej jamie brzusznej, co zwiększa częstość występowania guza, zmienia stopień zaawansowania klinicznego choroby (automatycznie przechodzi do stopnia III) i pogarsza rokowanie choroby. Dlatego u pacjentów poniżej 16 roku życia rozpoznanie nephroblastoma ustala się podczas badania zachowawczego, wykluczając biopsję aspiracyjną i nacięciową. Ułatwia to obecność wyraźnych objawów diagnostycznych nephroblastoma, co ogranicza błędy diagnostyczne do nieistotnego minimum.

Jednocześnie amerykańskie protokoły NWTS sugerują wstępne usunięcie nerki z guzem lub jej biopsję, nawet jeśli resekcja guza jest wątpliwa. Zgodnie ze strategią NWTS takie podejście pozwala uniknąć błędu diagnostyki zachowawczej i przeprowadzić dokładną rewizję narządów jamy brzusznej, wykluczając lub wykrywając węzły chłonne dotknięte przerzutami oraz guz w przeciwległej nerce (według NWTS w 30% przypadków obustronnego nephroblastoma guz w drugiej nerce nie może zostać uwidoczniony metodami diagnostyki zachowawczej).

Rozpoznanie ogniska pierwotnego nowotworu opiera się na poszukiwaniu typowych objawów nephroblastoma i wykluczeniu innych chorób. Zakres diagnostyki różnicowej obejmuje wady rozwojowe nerek, wodonercze, guzy neurogenne i inne guzy przestrzeni zaotrzewnowej, guzy wątroby.

Badania laboratoryjne i instrumentalne

USG jamy brzusznej. USG ujawnia heterogeniczną formację pochodzącą z nerki, ściśle związaną z pozostałościami zniszczonej nerki. Można uwidocznić zakrzep guza w dolnej żyle głównej. W guzach pochodzących z innych narządów nerka będzie przemieszczona i zdeformowana. W wodonerczu USG ujawnia rozszerzenie układu zbiorczego nerki i ścieńczenie jej miąższu.

Urografia wydalnicza ujawnia na obrazie badania cień formacji guza przemieszczającego pętle jelitowe. Kolejne obrazy ujawniają albo „cichą” nerkę, albo deformację, przemieszczenie miedniczki nerkowej i układu kielichów oraz opóźnione wydalanie środka kontrastowego. W przypadku guza nie pochodzącego z nerki, urografia wydalnicza ujawnia „cichą” nerkę

Nie są one wykrywane, opóźnienie środka kontrastowego nie jest typowe, ale mieszanie się miedniczki nerkowej i moczowodu jest typowe. W wodonerczu miedniczka nerkowa i układ moczowodów są rozszerzone, a kielichy są zdeformowane w sposób przypominający monetę, często w połączeniu z megaureterem i odpływem pęcherzowo-moczowodowym.

Tomografia komputerowa lub obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego ujawniają obecność guza mającego swój początek w nerce i dostarczają dodatkowych informacji o rozprzestrzenianiu się guza i jego położeniu w stosunku do otaczających narządów.

Angiografię wykonuje się, gdy istnieją wątpliwości co do rozpoznania. Angiogramy ujawniają patologiczną sieć naczyń, identyfikują źródło ukrwienia - tętnicę nerkową (z głównym typem ukrwienia).

Angiograficznie i przy użyciu kolorowego dopplerowskiego badania angiometrycznego możliwe jest uwidocznienie skrzepu guza w żyle głównej dolnej.

Badanie radioizotopowe nerek - renoscyntygrafia - pozwala ocenić zarówno ogólną funkcję nerek, jak i funkcję każdej z nich osobno.

Szczególnie ważna jest diagnostyka różnicowa między nephroblastoma i neuroblastoma, ponieważ obraz kliniczny i diagnostyczny tych nowotworów może być w niektórych przypadkach bardzo podobny. Dlatego u wszystkich pacjentów podczas diagnostyki pierwotnej wykonuje się mielogram w celu wykluczenia przerzutów neuroblastoma do szpiku kostnego, a także bada się wydalanie katecholamin z moczem.

Diagnostykę ewentualnych przerzutów wykonuje się poprzez wykonanie zdjęcia rentgenowskiego klatki piersiowej (w razie konieczności tomografii komputerowej (TK)], USG jamy brzusznej i przestrzeni zaotrzewnowej, które służy ocenie ewentualnych przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych, wątroby, innych narządów i tkanek, a także rozpoznaniu wysięku w jamie brzusznej.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Badania obowiązkowe i dodatkowe u pacjentów z podejrzeniem nerczaka zarodkowego

Badania obowiązkowe

• Pełny audyt fiskalny z oceną statusu lokalnego
• Badanie krwi klinicznej
• Analiza kliniczna moczu
• Badanie biochemiczne krwi (elektrolity, białko całkowite, próby wątrobowe, kreatynina, mocznik, dehydrogenaza mleczanowa, fosforan alkaliczny, metabolizm fosforanowo-wapniowy) Koagulogram
• UEI narządów jamy brzusznej i przestrzeni zaotrzewnowej
• TK (MRI) narządów jamy brzusznej i przestrzeni zaotrzewnowej z dożylnym podaniem środka kontrastowego
• Zdjęcie rentgenowskie narządów klatki piersiowej w pięciu projekcjach (prostej, dwóch bocznych, dwóch skośnych)
• Punkcja szpiku kostnego z dwóch punktów
• Scyntygrafia nerek badanie moczu katecholaminy EKG
• EchoCG

Dodatkowe badania diagnostyczne

• W przypadku podejrzenia przerzutów do płuc i wypadnięcia guza przez przeponę – TK narządów klatki piersiowej
• W przypadku podejrzenia przerzutów do mózgu, a także w przypadku mięsaków jasnokomórkowych i guzów rabdoidalnych nerki - EchoEG i TK mózgu
• Badanie ultrasonograficzne żył metodą kolorowego dupleksu jamy brzusznej i przestrzeni zaotrzewnowej
• Angiografia
• W przypadku trudności w diagnostyce różnicowej z guzami neurogennymi - scyntygrafia MIBG.
• W przypadku mięsaków jasnokomórkowych nerki – scyntygrafia szkieletowa

[ 25 ], [ 26 ]

Leczenie nefroblastoma

Nephroblastoma był pierwszym litym nowotworem złośliwym u dzieci, którego leczenie w onkologii dziecięcej dało obiecujące rezultaty. Obecnie stosuje się kompleksowe leczenie nephroblastoma. Plan leczenia obejmuje chemioterapię, radykalną operację w zakresie nefroureterektomii guza i radioterapię.

Guz usuwa się przez laparotomię pośrodkową. Wybór jakiegokolwiek innego podejścia jest poważnym błędem, ponieważ tylko laparotomia pośrodkowa zapewnia wystarczające możliwości rewizji jamy brzusznej, nefroureterektomii guza i usunięcia węzłów chłonnych dotkniętych przerzutami. W przypadku dużego guza wrastającego w sąsiednie narządy (przeponę, wątrobę) konieczna jest torakofrenikolaparotomia. Guz usuwa się jako pojedynczy blok. Szczególną uwagę należy zwrócić na zapobieganie śródoperacyjnemu pęknięciu guza i terminowe podwiązanie naczyń nerkowych. Podwiązanie (szycie) i przecięcie moczowodu należy wykonać po jego mobilizacji tak dystalnie, jak to możliwe. Konieczna jest rewizja przeciwległej nerki w celu wykluczenia jej zmiany guza. Jeśli występują objawy powiększonych węzłów chłonnych w przestrzeni zaotrzewnowej, paraaortalnej, krezkowej, w wrotach wątroby, węzłach biodrowych, należy wykonać biopsję.

Współczesne podejścia do leczenia programowego nephroblastoma w Europie i Ameryce Północnej są podobne pod względem nefroureterektomii guza oraz chemioterapii adiuwantowej i radioterapii. Różnice między nimi dotyczą wdrażania chemioterapii przedoperacyjnej (neoadjuwantowej) (podstawowym połączeniem leków cytostatycznych jest połączenie winkrystyny i daktynomycyny. Chemioterapia przedoperacyjna jest wykonywana u pacjentów powyżej 6 miesiąca życia).

W Stanach Zjednoczonych i Kanadzie leczenie nephroblastoma tradycyjnie rozpoczyna się od zabiegu chirurgicznego, bez chemioterapii przedoperacyjnej. Wyjątkiem są nieoperacyjne guzy i zakrzepy guza w żyle głównej dolnej. W takich przypadkach wykonuje się biopsję przezskórną nacięciową lub aspiracyjną.

Leczenie nephroblastoma w stadium V

Tradycyjnie w przypadku obustronnego nephroblastoma wskazaniem do zabiegu operacyjnego jest możliwość resekcji najmniej dotkniętej nerki. Leczenie chirurgiczne przeprowadza się w dwóch etapach. Początkowo resekcję wykonuje się w obrębie zdrowych tkanek najmniej dotkniętej nerki z guzem, a po kilku tygodniach usuwa się drugą, najbardziej dotkniętą nerkę. Warunkiem koniecznym do przeprowadzenia II etapu leczenia operacyjnego jest potwierdzenie wystarczających funkcji najmniej dotkniętej nerki po resekcji.

Leczenie nerczaka zarodkowego z przerzutami odległymi

Najczęściej przerzuty wykrywane są w płucach. Jeśli są resekcyjne, po chemioradioterapii wykonuje się sterno- lub torakotomię z usunięciem przerzutów płucnych. W takim przypadku, w przypadku radiologicznych i tomograficznych oznak całkowitej regresji przerzutów płucnych, wykonuje się operację z biopsją płuc w podejrzanych miejscach.

Prognoza

Rokowanie w przypadku nephroblastoma zależy od wariantu histologicznego (istnieją korzystne i niekorzystne formy morfologiczne), wieku (im młodsze dziecko, tym lepsze rokowanie) i stadium choroby. Przy korzystnych wariantach histologicznych do 95% pacjentów przeżywa w stadium I, do 90% w stadium II, do 60% w stadium III i do 20% w stadium IV. Rokowanie w przypadku niekorzystnych wariantów histologicznych jest znacznie gorsze. Rokowanie w stadium V zależy od możliwości resekcji jednej z zajętych nerek.

[ 27 ]