Nexavar

Nexavar to lek hamujący proliferację komórek nowotworowych.

Lek zawiera składnik sorafenib, który spowalnia działanie szeregu enzymów z podkategorii kinaz. Należą do nich kinazy wewnątrzkomórkowe, a także te zlokalizowane na powierzchni komórki (BRAF i c-CRAF z FLT-3, a także KIT z VEGFR-1, -2 i -3, a także RET z PDGFR-β). Wiele kinaz, których działanie jest spowalniane przez sorafenib, bierze udział w przenoszeniu sygnałów do komórek nowotworowych, a także w procesach angiogenezy i apoptozy.

Wskazania Nexavara

Jest stosowany w leczeniu raka nerkowokomórkowego o charakterze rozsianym. Na przykład lek jest przepisywany w przypadku postępującej postaci choroby u osób, którym nie pomogła wcześniejsza terapia interferonem-α lub IL-2.

Ponadto jest stosowany w leczeniu raka wątrobowokomórkowego (jako lek z wyboru w tej chorobie).

[ 1 ], [ 2 ]

Formularz zwolnienia

Środek terapeutyczny jest uwalniany w tabletkach - 28 sztuk w blistrze. W pudełku znajdują się 4 opakowania.

Farmakodynamika

W testach wykazano, że sorafenib hamuje rozwój ludzkiego raka wątrobowokomórkowego, raka nerkowokomórkowego i niektórych innych ludzkich przeszczepów nowotworów u myszy, którym usunięto grasicę.

Modele raka nerkowokomórkowego i raka wątroby wykazują zmniejszoną angiogenezę w tkance guza i zwiększoną apoptozę w komórkach guza. Model raka wątroby wykazał również zmniejszoną sygnalizację do komórek guza z sorafenibem.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym sorafenibu biodostępność wynosi około 38–49%. Okres półtrwania mieści się w zakresie 25–48 godzin.

Po wielokrotnym podaniu sorafenibu w cyklu 7-dniowym, kumulacja leku wewnątrz organizmu wzrasta 2,5-7 razy (w porównaniu do jednorazowego podania tabletki). Podczas tygodnia ciągłego stosowania leku osiąga się równowagowy poziom sorafenibu w surowicy (stosunek Cmax do Cmin jest mniejszy niż 2).

Po podaniu doustnym wartości Cmax sorafenibu obserwuje się po 3 godzinach. Przy przyjmowaniu z pokarmem zawierającym umiarkowaną ilość tłuszczu biodostępność leku pozostaje prawie niezmieniona, ale przy podawaniu z tłustym pokarmem zmniejsza się o 29% (w porównaniu do przyjmowania na pusty żołądek).

Podanie dawki większej niż 0,4 g skutkuje nieliniowym wzrostem Cmax i AUC w surowicy (otrzymane wartości są niższe od oczekiwanych w przypadku kinetyki liniowej).

Badania in vitro wykazały, że 99,5% sorafenibu zostało zsyntetyzowane w postaci białka.

Utlenianie sorafenibu odbywa się w wątrobie za pomocą elementu CYP3 A4. Jednocześnie zachodzi glukuronidacja za pomocą UGT1 A9. Należy wziąć pod uwagę, że w przewodzie pokarmowym koniugaty leku są rozkładane przez działanie bakteryjnej glukuronidazy, w wyniku czego nieskoniugowany składnik aktywny jest wchłaniany ponownie (podawanie łącznie z neomycyną zmniejsza powstawanie nieskoniugowanego elementu w przewodzie pokarmowym, przez co średni poziom biodostępności leku spada o 54%).

Po doustnym podaniu roztworu leku (dawka 0,1 g) około 96% substancji zostało wydalone w ciągu 14 dni (77% przez jelita, a 19% przez nerki w postaci pochodnych). Około 51% leku jest wydalane w postaci niezmienionej - wyłącznie przez jelita (nie obserwuje się niezmienionego składnika w moczu).

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Dawkowanie i administracja

Tylko lekarze mający doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych mogą przeprowadzić leczenie tym lekiem.

Wymagana dawka dzienna wynosi 0,8 g leku (2 tabletki po 0,2 g, 2 razy dziennie). Leku nie należy przyjmować z pokarmem bogatym w tłuszcz. Tabletki należy połykać w całości, popijając dużą ilością czystej wody.

Czas trwania cyklu leczenia ustala lekarz, biorąc pod uwagę tolerancję i efekt leczniczy. Jeśli obserwuje się silne objawy toksyczne, lek należy odstawić; w przypadku słabych lub umiarkowanych objawów negatywnych, dawkę leku zmniejsza się lub leczenie przerywa się na jakiś czas.

W razie konieczności dzienną porcję można zmniejszyć do 0,4 g i podzielić na 2 dawki.

Biorąc pod uwagę stopień zatrucia, dawkowanie zmienia się według następujących schematów:

• I stopień toksyczności naskórkowej – leczenie kontynuuje się bez zmiany dawki leku, przepisuje się dodatkowe środki objawowe;
• II stopień (I epizod) - dawka dobowa leku zostaje zmniejszona do 0,4 g, a także przepisuje się środki objawowe. Jeśli objawy toksyczne ustępują lub zmniejszają się do I stopnia toksyczności po 28 dniach, dawkę zwiększa się do 0,8 g. Jeśli nie ma efektu, terapię przerywa się do momentu ustąpienia objawów lub osłabienia do I stopnia. Następnie leczenie wznawia się dawką dobową 0,4 g (cykl 28-dniowy). Jeśli nie ma toksyczności lub jej I stopnia, dawkę zwiększa się do 0,8 g;
• II stopień (2/3 epizod) – dawkę zmieniamy według schematu stosowanego w przypadku I epizodu, ale w okresie przywracania przebiegu należy stosować dawkę 0,4 g przez czas nieokreślony;
• Stopień 2 (4. epizod) – biorąc pod uwagę stan pacjenta i osobistą reakcję na leczenie, należy przerwać stosowanie sorafenibu;
• Stopień 3 (1. epizod) – natychmiast podejmuje się działania objawowe, a podawanie sorafenibu przerywa się na 7+ dni (aż objawy toksyczności osłabną do Stopnia 1 lub całkowicie znikną). Następnie leczenie wznawia się w dawce 0,4 g (przyjmowanie przez 28 dni), a później, jeśli toksyczność nie rozwinie się bardziej niż Stopień 1 lub nie pojawi się wcale, dawkę zwiększa się do 0,8 g;
• III stopień (2. epizod) – dawkę zmienia się w schemacie stosowanym w 1. epizodzie, ale w okresie przywracania cyklu leczenia przyjmuje się dawkę dobową 0,4 g w granicach nieokreślonego czasu;
• Stopień 3 (3. epizod) – konieczne jest całkowite przerwanie leczenia Nexavarem.

U osób z zaburzeniami czynności nerek lub czynnikami ryzyka niewydolności nerek należy monitorować poziom wirusa EBV w trakcie przyjmowania tego leku.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Stosuj Nexavara podczas ciąży

Sorafenib zaburzał aktywność rozrodczą u zwierząt (niezależnie od płci) w trakcie testów.

Nie przeprowadzono odpowiednich badań leku w czasie ciąży. Informacje uzyskane z testów na zwierzętach wykazały znaczną toksyczność reprodukcyjną leku - na przykład Nexavar, podawany kobietom w ciąży, może powodować wady wrodzone u płodu lub jego wewnątrzmaciczną śmierć.

Badania na szczurach wykazały, że sorafenib przenika przez łożysko, co sugeruje, że lek może hamować angiogenezę u płodu.

Podczas stosowania sorafenibu należy stosować niezawodną antykoncepcję. Biorąc pod uwagę potencjalne ryzyko, nie należy planować ciąży w trakcie terapii (kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o toksycznym działaniu leku). Niezawodną antykoncepcję należy stosować również przez co najmniej 14 dni po zaprzestaniu przyjmowania leku.

W czasie ciąży lek przepisuje się wyłącznie ze ścisłych wskazań, decyzję o tym podejmuje lekarz prowadzący.

Brak informacji dotyczących wydzielania leku do mleka kobiecego. W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że niezmieniony sorafenib i jego pochodne są wydzielane do mleka.

Należy przerwać karmienie piersią podczas stosowania leku Nexavar.

Przeciwwskazania

Główne przeciwwskazania:

• ciężka nadwrażliwość związana z sorafenibem lub substancjami pomocniczymi leku;
• Podawanie osobom chorym na płaskonabłonkowego raka płuc, otrzymującym leczenie karboplatyną i paklitakselem.

W przypadku takich naruszeń należy zachować ostrożność:

• zespół wieńcowy w fazie aktywnej lub niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego (bezpieczeństwa stosowania leku nie badano w takich grupach pacjentów; u ochotników obserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia niedokrwienia mięśnia sercowego);
• wydłużenie wskaźników odstępu QT, mające różny charakter (np. stosowanie leków wpływających na ten wskaźnik, wrodzone zaburzenie lub patologie, w których obserwuje się takie zmiany w zapisie EKG);
• ciężka dysfunkcja wątroby i dróg żółciowych (ponieważ sorafenib jest wydalany głównie przez wątrobę; nie przeprowadzono badań u osób z takimi zaburzeniami).

[ 9 ], [ 10 ]

Skutki uboczne Nexavara

Do najpoważniejszych skutków ubocznych sorafenibu zalicza się: zawał mięśnia sercowego lub niedokrwienie, przełom nadciśnieniowy, perforację przewodu pokarmowego, a także polekowe zapalenie wątroby i krwotok.

Często stosowanie leku prowadziło do pojawienia się takich objawów jak zaburzenia jelitowe, łysienie, wysypka naskórkowa i LPS.

Podczas badań klinicznych zauważono rozwój następujących objawów negatywnych:

• zmiany mające charakter zakaźny lub inwazyjny: zapalenie mieszków włosowych lub powikłania wywołane zakażeniem;
• zaburzenia czynności krwi: neutro-, leukopenia, trombocyto- lub limfopenia, a także niedokrwistość;
• zaburzenia funkcjonowania ośrodkowego układu nerwowego: epizody depresyjne, szumy uszne, polineuropatia czuciowa, a także uleczalna leukoencefalopatia o charakterze tylnym;
• zaburzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego: niewydolność serca (CHF), kryzys nadciśnieniowy, niedokrwienie lub zawał mięśnia sercowego, wydłużenie odstępu QT i krwawienie (dotyczące przewodu pokarmowego lub mózgu);
• objawy związane z układem oddechowym: zapalenie płuc (również śródmiąższowe), nieżyt nosa, chrypka lub duszność;
• zaburzenia żołądkowo-jelitowe: wymioty, zapalenie jamy ustnej, zaburzenia jelit, GERD, objawy niestrawności i nudności, a także perforacje przewodu pokarmowego, zapalenie błony śluzowej żołądka, dysfagia lub zapalenie trzustki;
• problemy z funkcją wątroby i dróg żółciowych: żółtaczka, polekowe zapalenie wątroby, hiperbilirubinemia, zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie pęcherzyka żółciowego;
• zmiany chorobowe układu mięśniowo-szkieletowego: bóle mięśni, rabdomioliza lub bóle stawów;
• zaburzenia związane z układem moczowo-płciowym: ginekomastia, niewydolność nerek lub zaburzenia erekcji;
• zaburzenia metaboliczne: anoreksja, hipokalcemia lub -natremia, niedoczynność lub nadczynność tarczycy, odwodnienie, podwyższony poziom ALT lub AST, a także lipazy z amylazą i fosfatazą alkaliczną, a także obniżenie stężenia fosforanów w surowicy, zmiany wskaźnika INR lub stężenia protrombiny;
• inne objawy negatywne: objawy grypopodobne, zmiany masy ciała, wzmożone zmęczenie, ból w różnych miejscach i osłabienie;
• objawy alergii: anafilaksja, pokrzywka, obrzęk Quinckego i objawy naskórkowe (w tym świąd, egzema, łysienie, LPS, SJS, trądzik, płaskonabłonkowy rak naskórka, rumień, TEN, popromienne zapalenie skóry i leukocytoklastyczne zapalenie naczyń).

W przypadku opornego na leczenie wzrostu wartości ciśnienia krwi podczas przyjmowania leku, może być konieczne jego odstawienie. Ponadto, odstawienie Nexavaru może być konieczne, jeśli wystąpi poważne krwawienie.

[ 11 ], [ 12 ]

Przedawkować

Badania przeprowadzono przy użyciu leku w dawce 0,8 g, przyjmowanego dwa razy dziennie. W takich przypadkach u poszczególnych pacjentów obserwowano objawy naskórkowe i biegunkę. Nie prowadzono badań z większymi dawkami. W przypadku podejrzenia przedawkowania u pacjenta należy przerwać terapię i zastosować kurację środkami objawowymi.

W chwili obecnej nie ma informacji dotyczących konkretnego leczenia w przypadku zatrucia sorafenibem.

[ 16 ], [ 17 ]

Interakcje z innymi lekami

Należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania leku z docetakselem lub irynotekanem.

Substancje indukujące działanie CYP3 A4, w połączeniu z sorafenibem, zwiększają jego procesy metaboliczne i zmniejszają stężenie niezmienionego elementu w surowicy. Nexavar należy łączyć z deksametazonem, fenytoiną i ryfampicyną, a także z dziurawcem, fenobarbitalem i karbamazepiną, z zachowaniem dużej ostrożności.

Podczas testów ketokonazol nie wpływał na poziom AUC sorafenibu, gdy były one łączone. W przypadku podawania razem z lekami hamującymi aktywność CYP3 A4 prawdopodobieństwo zmian w farmakokinetyce leku jest niezwykle niskie.

W testach lek miał niewielki wpływ na poziom INR u osób przyjmujących warfarynę, jednak ich jednoczesne stosowanie wymaga starannego monitorowania poziomu PT i INR.

Połączenie leku i karboplatyny z paklitakselem powoduje zwiększenie wartości ekspozycji na te substancje. W przypadku 3-dniowej przerwy w podawaniu sorafenibu w okresie karboplatyny z paklitakselem nie zaobserwowano istotnych zmian w farmakokinetyce tych leków. Konieczne jest przerwanie stosowania Nexavaru na 3 dni, jeśli wymagane jest paklitaksel z karboplatyną.

Lek zwiększa poziom ekspozycji na kapecytabinę o 15-50% (jednak nie ma informacji dotyczących klinicznego znaczenia takiego działania).

Połączenie z neomycyną powoduje zmniejszenie biodostępności sorafenibu (ze względu na wpływ na procesy metaboliczne leku w wątrobie i jelitach oraz mikroflorę przewodu pokarmowego).

[ 18 ], [ 19 ]

Warunki przechowywania

Nexavar należy przechowywać w standardowej temperaturze, w miejscu niedostępnym dla małych dzieci.

[ 20 ]

Okres przydatności do spożycia

Nexavar można stosować w ciągu 36 miesięcy od daty sprzedaży produktu farmaceutycznego.

Aplikacja dla dzieci

Stosowanie leków w pediatrii jest zabronione.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Analogi

Analogami leku są Tyverb, Votrient, Sutent z Giotrifem, Sprycel i Ibrance z Tafinlarem, a ponadto Imatero, Tasigna i Imatinib.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]