Autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna

Niedokrwistość hemolityczna autoimmunologiczna jest spowodowana przez przeciwciała, które wchodzą w interakcję z czerwonymi krwinkami w temperaturze 37°C (niedokrwistość hemolityczna z przeciwciałami ciepłymi) lub w temperaturze <37°C (niedokrwistość hemolityczna z aglutyninami zimnymi).

Hemoliza jest zwykle pozanaczyniowa. Bezpośredni test antyglobulinowy (Coombsa) ustala diagnozę i może zasugerować przyczynę hemolizy. Leczenie zależy od przyczyny hemolizy i obejmuje glikokortykoidy, dożylną immunoglobulinę, leki immunosupresyjne, splenektomię, unikanie transfuzji krwi i/lub odstawienie leków.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Przyczyny niedokrwistości hemolitycznej autoimmunologicznej

Ciepła niedokrwistość hemolityczna z przeciwciałami jest najczęstszą postacią autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej (AIHA), częściej dotykającą kobiety z tym typem niedokrwistości. Autoprzeciwciała zwykle reagują w temperaturze 37 °C. Mogą występować spontanicznie lub w połączeniu z niektórymi innymi chorobami (SLE, chłoniak, przewlekła białaczka limfocytowa). Niektóre leki (np. metylodopa, lewodopa) stymulują produkcję autoprzeciwciał przeciwko antygenom Rh (metylodopa typu AIHA). Niektóre leki stymulują produkcję autoprzeciwciał przeciwko kompleksowi antybiotyk-błona erytrocytów jako część przejściowego mechanizmu haptenu; hapten może być stabilny (np. duże dawki penicyliny, cefalosporyn) lub niestabilny (np. chinidyna, sulfonamidy). W ciepłej niedokrwistości hemolitycznej z przeciwciałami hemoliza występuje głównie w śledzionie, proces jest często intensywny i może być śmiertelny. Większość autoprzeciwciał w tym typie hemolizy to IgG, znaczną część stanowią panaglutyniny, które mają ograniczoną swoistość.

Leki mogące powodować niedokrwistość hemolityczną z przeciwciałami ciepłymi

Autoprzeciwciała	Stabilny	Niestabilny lub nieznany mechanizm
Cefalosporyny Diklofenak Ibuprofen Interferon Lewodopa Kwas mefenamowy Metylodopa Prokainamid Tenipozyd Tiorydazyna Tolmetin	Cefalosporyny Penicyliny Tetracyklina Tolbutamid	Amfoterycyna B Antazolina Cefalosporyny Chloropropamid Diklofenak Dietylostilbestrol Doksepina Hydrochlorotiazyd Izoniazyd Kwas beta-aminosalicylowy Probenecyd Chinidyna Chinina Ryfampicyna Sulfonamidy Tiopental Tolmetin

Choroba zimnych aglutynin (choroba zimnych przeciwciał) jest wywoływana przez autoprzeciwciała reagujące w temperaturach poniżej 37°C. Czasami występuje w zakażeniach (szczególnie mykoplazmatycznym zapaleniu płuc lub mononukleozie zakaźnej) i chorobach limfoproliferacyjnych; około 1/3 wszystkich przypadków jest idiopatyczna. Choroba zimnych aglutynin jest główną postacią niedokrwistości hemolitycznej u pacjentów w podeszłym wieku. Zakażenia zwykle powodują ostrą postać choroby, podczas gdy postacie idiopatyczne mają tendencję do przewlekłości. Hemoliza występuje głównie w pozanaczyniowym układzie fagocytów jednojądrowych wątroby. Niedokrwistość jest zwykle umiarkowana (hemoglobina > 75 g/l). Przeciwciała w tej postaci niedokrwistości to IgM. Stopień hemolizy jest tym wyraźniejszy, im wyższa temperatura (bliższa normalnej temperaturze ciała), w której przeciwciała te reagują z erytrocytami.

Napadowa zimna hemoglobinuria (PCH, zespół Donatha-Landsteinera) jest rzadkim rodzajem choroby zimnych aglutynin. Hemoliza jest wywoływana przez ochłodzenie, które może być nawet miejscowe (np. podczas picia zimnej wody, mycia rąk zimną wodą). Autohemolizyny IgG wiążą się z erytrocytami w niskich temperaturach i powodują wewnątrznaczyniową hemolizę po ogrzaniu. Występuje najczęściej po nieswoistej infekcji wirusowej lub u zdrowych osób i występuje u pacjentów z kiłą wrodzoną lub nabytą. Nasilenie i szybkość rozwoju anemii są różne i mogą mieć piorunujący przebieg.

Objawy niedokrwistości hemolitycznej autoimmunologicznej

Objawy niedokrwistości hemolitycznej z przeciwciałami ciepłymi są spowodowane obecnością anemii. W ciężkich przypadkach występuje wzrost temperatury ciała, ból w klatce piersiowej, omdlenia i objawy niewydolności serca. Typowa jest umiarkowana splenomegalia.

Choroba aglutyniny zimnej występuje w postaci ostrej lub przewlekłej. Mogą występować inne objawy kriopatyczne (np. akrocyjanoza, zjawisko Raynauda, zaburzenia okluzyjne związane z zimnem). Objawy PNH mogą obejmować silny ból pleców i nóg, ból głowy, nudności, biegunkę, ciemnobrązowy mocz; może wystąpić splenomegalia.

Diagnostyka niedokrwistości hemolitycznej autoimmunologicznej

Podejrzenie AIHA występuje u pacjentów z niedokrwistością hemolityczną, szczególnie jeśli objawy są ciężkie i występują inne charakterystyczne cechy. Rutynowe badania laboratoryjne zwykle potwierdzają obecność hemolizy pozanaczyniowej (np. brak hemosyderynurii, prawidłowe poziomy haptoglobiny), chyba że niedokrwistość jest nagła i ciężka lub jest spowodowana PNH. Typowymi cechami są sferocytoza i wysokie MCHC.

AIHA diagnozuje się poprzez wykrywanie autoprzeciwciał za pomocą bezpośredniego testu antyglobulinowego (Coombsa). Surowica antyglobulinowa jest dodawana do przemytych czerwonych krwinek pacjenta; obecność aglutynacji wskazuje na obecność immunoglobuliny, zwykle IgG, lub składnika dopełniacza C3 związanego z powierzchnią czerwonej krwinki. Czułość testu na AIHA wynosi około 98%. Jeśli miano przeciwciał jest bardzo niskie lub jeśli przeciwciała są IgA i IgM, możliwe są fałszywie ujemne wyniki testów. Ogólnie rzecz biorąc, intensywność bezpośredniego testu antyglobulinowego koreluje z liczbą cząsteczek IgG lub składnika dopełniacza C3 związanych z błoną czerwonej krwinki i w przybliżeniu ze stopniem hemolizy. Pośredni test antyglobulinowy (Coombsa) polega na zmieszaniu osocza pacjenta z normalnymi czerwonymi krwinkami w celu wykrycia obecności przeciwciał w osoczu. Pozytywny pośredni test antyglobulinowy i negatywny bezpośredni test zwykle wskazują na obecność alloprzeciwciał spowodowanych ciążą, poprzednimi transfuzjami lub reaktywnością krzyżową lektyny, a nie na obecność autoimmunologicznej hemolizy. Należy zauważyć, że samo wykrycie ciepłych przeciwciał nie determinuje obecności hemolizy, ponieważ 1/10 000 normalnych dawców krwi ma pozytywny wynik testu na te przeciwciała.

Podczas ustalania diagnozy autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej za pomocą testu Coombsa konieczne jest rozróżnienie ciepłej niedokrwistości hemolitycznej z przeciwciałami i choroby zimnych aglutynin, a także ustalenie mechanizmu odpowiedzialnego za ciepłą niedokrwistość hemolityczną z przeciwciałami. Tę diagnozę można często postawić za pomocą bezpośredniej reakcji antyglobulinowej. Możliwe są trzy opcje:

1. reakcja jest dodatnia z anty-IgG i ujemna z anty-C3. Ten wzór jest typowy dla idiopatycznej autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej, jak również w autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej wywołanej lekami lub metyldopą, zwykle w ciepłej niedokrwistości hemolitycznej z przeciwciałami;
2. reakcja jest dodatnia z przeciwciałami anty-IgG i anty-C3. Ten wzór jest typowy w przypadkach SLE lub idiopatycznej autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej z ciepłymi przeciwciałami i rzadziej w przypadkach związanych z lekami;
3. reakcja jest dodatnia z anty-C3 i ujemna z anty-IgG. Jest to widoczne w idiopatycznej autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej z ciepłymi przeciwciałami, gdy występują IgG o niskim powinowactwie, w indywidualnych przypadkach związanych z lekami, w chorobie zimnych aglutynin, napadowej zimnej hemoglobinurii.

Inne testy diagnostyczne stosowane w autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej są zazwyczaj niejednoznaczne. W chorobie zimnych aglutynin czerwone krwinki aglutynują w rozmazach krwi, a automatyczne analizatory często wykrywają podwyższony MCV i fałszywie niski poziom hemoglobiny. Po ogrzaniu rąk i przeliczeniu wyników wartości zmieniają się w kierunku normy. Diagnostykę różnicową między ciepłą niedokrwistością hemolityczną przeciwciał a chorobą zimnych aglutynin można przeprowadzić, określając temperaturę, w której bezpośredni test antyglobulinowy jest dodatni. Pozytywny wynik testu w temperaturze > 37 °C wskazuje na ciepłą niedokrwistość hemolityczną przeciwciał, podczas gdy pozytywny wynik testu w niskich temperaturach wskazuje na chorobę zimnych aglutynin.

Jeśli podejrzewa się obecność UCH, należy wykonać test Donatha-Landsteinera, który jest specyficzny dla UCH. Zalecane są badania laboratoryjne na kiłę.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Leczenie niedokrwistości hemolitycznej autoimmunologicznej

W niedokrwistości hemolitycznej wywołanej lekami z ciepłymi przeciwciałami, odstawienie leku zmniejsza intensywność hemolizy. W niedokrwistości autoimmunohemolitycznej typu metyldopy, hemoliza zwykle ustępuje w ciągu 3 tygodni, ale pozytywny test Coombsa może utrzymywać się przez ponad 1 rok. W niedokrwistości autoimmunohemolitycznej związanej z haptenami, hemoliza ustaje po oczyszczeniu osocza krwi z leku. Glikokortykoidy mają umiarkowany wpływ na hemolizę wywołaną lekami, podczas gdy wlewy Ig są skuteczniejsze.

Glikokortykoidy (np. prednizolon 1 mg/kg doustnie dwa razy dziennie) są leczeniem z wyboru w idiopatycznej autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej z przeciwciałami. Gdy hemoliza jest ciężka, zalecana dawka początkowa wynosi od 100 do 200 mg. Większość pacjentów dobrze reaguje na leczenie, które utrzymuje się po 12 do 20 tygodniach terapii w jednej trzeciej przypadków. Gdy liczba czerwonych krwinek zostanie ustabilizowana, dawkę glikokortykoidów należy stopniowo zmniejszać. Pacjenci z nawracającą hemolizą po odstawieniu glikokortykoidów lub z początkowym niepowodzeniem tego leczenia powinni przejść splenektomię. Po splenektomii dobrą odpowiedź obserwuje się u jednej trzeciej do połowy pacjentów. W przypadku piorunującej hemolizy skuteczna jest plazmafereza. W przypadku mniej ciężkiej, ale niekontrolowanej hemolizy, wlewy immunoglobulin zapewniają tymczasową kontrolę. Długotrwała terapia immunosupresyjna (w tym cyklosporyna) może być skuteczna w przypadku nawrotu choroby po terapii glikokortykoidami i splenektomii.

Obecność przeciwciał panaglutynujących w ciepłej niedokrwistości hemolitycznej przeciwciał utrudnia krzyżowe dopasowanie krwi dawcy. Ponadto transfuzje często powodują sumowanie aktywności alloprzeciwciał i autoprzeciwciał, stymulując hemolizę. Dlatego transfuzji krwi należy unikać, kiedy tylko jest to możliwe. W razie konieczności transfuzje krwi należy wykonywać w małych ilościach (100-200 ml w ciągu 1-2 godzin) pod kontrolą hemolizy.

W ostrych przypadkach choroby zimnych aglutynin stosuje się wyłącznie leczenie wspomagające, ponieważ niedokrwistość ustępuje samoistnie. W przypadkach przewlekłych leczenie choroby podstawowej często kontroluje niedokrwistość. Jednak w przewlekłych idiopatycznych wariantach niedokrwistość umiarkowana (hemoglobina od 90 do 100 g/l) może utrzymywać się przez całe życie. Należy unikać schładzania. Splenektomia nie daje pozytywnego efektu. Skuteczność leków immunosupresyjnych jest ograniczona. Stosowanie transfuzji krwi wymaga ostrożności; jeśli transfuzje krwi są konieczne, krew należy podgrzewać w termostatycznych podgrzewaczach. Skuteczność transfuzji jest niska, ponieważ żywotność allogenicznych czerwonych krwinek jest znacznie krótsza niż autologicznych.

W przypadku PCH leczenie polega na ścisłym ograniczeniu ekspozycji na zimno. Splenektomia nie jest skuteczna. Wykazano skuteczność leków immunosupresyjnych, ale ich stosowanie powinno być ograniczone do przypadków postępu procesu lub idiopatycznych wariantów. Terapia istniejącej kiły może wyleczyć PCH.