Niedokrwistość hemolityczna u dorosłych

Pod koniec normalnego okresu życia (-120 dni) czerwone krwinki są usuwane z krwiobiegu. Hemoliza przedwcześnie niszczy i tym samym skraca okres życia czerwonych krwinek (<120 dni). Jeśli hematopoeza nie może zrekompensować skróconego okresu życia czerwonych krwinek, rozwija się anemia, stan zwany niedokrwistością hemolityczną. Jeśli szpik kostny jest w stanie zrekompensować niedokrwistość, stan ten nazywa się skompensowaną niedokrwistością hemolityczną.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Przyczyny niedokrwistości hemolitycznej

Hemoliza jest wynikiem strukturalnych lub metabolicznych nieprawidłowości czerwonych krwinek lub wpływu czynników zewnętrznych na czerwone krwinki.

Zewnętrzne urazy czerwonych krwinek obejmują czynniki takie jak nadaktywność układu siateczkowo-śródbłonkowego („hipersplenizm”), zaburzenia immunologiczne (np. autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna, izoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna), uraz mechaniczny (niedokrwistości hemolityczne związane z urazem mechanicznym) i narażenie na czynniki zakaźne. Czynniki zakaźne mogą powodować hemolizę poprzez bezpośrednie narażenie na toksyny (np. Clostridium perfringens - lub paciorkowce b-hemolizujące, meningokoki) lub poprzez inwazję i zniszczenie czerwonych krwinek przez mikroorganizmy (np. Plasmodium i Bartonella spp.). W przypadku hemolizy wywołanej zewnętrznie, czerwone krwinki są normalne, a zarówno komórki autologiczne, jak i dawcy ulegają zniszczeniu.

W hemolizie spowodowanej wewnętrzną nieprawidłowością erytrocytów proces ten jest powodowany przez czynniki takie jak dziedziczne lub nabyte zaburzenia błony erytrocytów (hipofosfatemia, napadowa nocna hemoglobinuria, stomatocytoza), zaburzenia metabolizmu erytrocytów (defekt szlaku metabolicznego Emdena-Meyerhofa, niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej) i hemoglobinopatie (niedokrwistość sierpowatokrwinkowa, talasemia). Mechanizm hemolizy w obecności ilościowych i funkcjonalnych nieprawidłowości niektórych białek błony erytrocytów (a- i b-spektryna, białko 4.1, F-aktyna, ankiryna) pozostaje niejasny.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Patofizjologia niedokrwistości hemolitycznej

Błona starzejących się czerwonych krwinek ulega stopniowemu zniszczeniu, a następnie są one usuwane z krwiobiegu przez komórki fagocytarne śledziony, wątroby i szpiku kostnego. Zniszczenie hemoglobiny następuje w tych komórkach i hepatocytach poprzez układ utleniania z zachowaniem (i późniejszym ponownym wykorzystaniem) żelaza, degradacją hemu do bilirubiny poprzez serię enzymatycznych przekształceń z ponownym wykorzystaniem białka.

Zwiększona nieskoniugowana (pośrednia) bilirubina i żółtaczka występują, gdy konwersja hemoglobiny do bilirubiny przekracza zdolność wątroby do tworzenia glukuronidu bilirubiny i wydalania go z żółcią. Katabolizm bilirubiny powoduje zwiększenie sterkobiliny w kale i urobilinogenu w moczu, a czasami tworzenie się kamieni żółciowych.

Niedokrwistość hemolityczna

Mechanizm

Choroba

Niedokrwistości hemolityczne związane z wewnętrzną nieprawidłowością czerwonych krwinek

Dziedziczne niedokrwistości hemolityczne związane z zaburzeniami strukturalnymi lub czynnościowymi błony czerwonych krwinek	Wrodzona porfiria erytropoetyczna. Dziedziczna eliptocytoza. Dziedziczna sferocytoza
Nabyte niedokrwistości hemolityczne związane z zaburzeniami strukturalnymi lub czynnościowymi błony erytrocytów	Hipofosfatemia. Nocna napadowa hemoglobinuria. Stomatocytoza
Niedokrwistości hemolityczne związane z zaburzeniami metabolizmu czerwonych krwinek	Wada enzymu szlaku Embdena-Meyerhofa. Niedobór G6PD
Anemie związane z zaburzoną syntezą globiny	Noszenie stabilnej nieprawidłowej hemoglobiny (CS-CE). Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa. Talasemia

Niedokrwistości hemolityczne związane z czynnikami zewnętrznymi

Nadmierna aktywność układu siateczkowo-śródbłonkowego	Hipersplenizm
Niedokrwistości hemolityczne związane z przeciwciałami	Niedokrwistości hemolityczne autoimmunologiczne: z przeciwciałami ciepłymi; z przeciwciałami zimnymi; napadowa zimna hemoglobinuria
Niedokrwistości hemolityczne związane z narażeniem na czynniki zakaźne	Plasmodium. Bartonella spp
Niedokrwistości hemolityczne związane z urazem mechanicznym	Niedokrwistość spowodowana zniszczeniem czerwonych krwinek w wyniku kontaktu z protezą zastawki serca. Niedokrwistość wywołana urazem. Hemoglobulinuria marcowa

Hemoliza występuje głównie poza naczyniami krwionośnymi w komórkach fagocytujących śledziony, wątroby i szpiku kostnym. Śledziona zazwyczaj przyczynia się do skrócenia przeżycia czerwonych krwinek poprzez niszczenie nieprawidłowych czerwonych krwinek i tych z ciepłymi przeciwciałami na swojej powierzchni. Powiększona śledziona może sekwestrować nawet normalne czerwone krwinki. Czerwone krwinki z poważnymi nieprawidłowościami i te z zimnymi przeciwciałami lub dopełniaczem (C3) na powierzchni błony są niszczone w krwiobiegu lub w wątrobie, gdzie zniszczone komórki mogą być skutecznie usunięte.

Hemoliza wewnątrznaczyniowa jest rzadka i prowadzi do hemoglobinurii, gdy ilość hemoglobiny uwolnionej do osocza przekracza zdolność wiązania hemoglobiny przez białka (np. haptoglobinę, która normalnie występuje w osoczu w stężeniu około 1,0 g/l). Niezwiązana hemoglobina jest ponownie wchłaniana przez komórki kanalików nerkowych, gdzie żelazo jest przekształcane w hemosyderynę, której część jest przyswajana w celu ponownego wykorzystania, a część jest wydalana z moczem, gdy komórki kanalików są przeciążone.

Hemoliza może być ostra, przewlekła lub epizodyczna. Przewlekła hemoliza może być powikłana kryzysem aplastycznym (tymczasowym zaburzeniem erytropoezy), najczęściej w wyniku infekcji, zwykle spowodowanej przez parwowirus.

Objawy niedokrwistości hemolitycznej

Objawy układowe są podobne do innych anemii. Kryzys hemolityczny (ostra ciężka hemoliza) jest rzadkim zjawiskiem. Mogą mu towarzyszyć dreszcze, gorączka, ból w okolicy lędźwiowej i podbrzuszu, silne osłabienie, wstrząs. Ciężka hemoliza może objawiać się żółtaczką i splenomegalią.

Rozpoznanie niedokrwistości hemolitycznej

Hemolizę podejrzewa się u pacjentów z anemią i retikulocytozą, szczególnie w przypadku splenomegalii, a także innych możliwych przyczyn hemolizy. Jeśli podejrzewa się hemolizę, wykonuje się rozmaz krwi obwodowej, oznacza się bilirubinę w surowicy, LDH i ALT. Jeśli te badania nie przynoszą rezultatów, oznacza się hemosyderynę, hemoglobinę w moczu i haptoglobinę w surowicy.

W hemolizie można założyć obecność zmian morfologicznych w czerwonych krwinkach. Najbardziej typowa dla aktywnej hemolizy jest sferocytoza erytrocytów. Fragmenty czerwonych krwinek (schistocyty) lub erytrofagocytoza w rozmazach krwi sugerują obecność hemolizy wewnątrznaczyniowej. W sferocytozie występuje wzrost wskaźnika MCHC. Obecność hemolizy można podejrzewać na podstawie wzrostu poziomu LDH i bilirubiny pośredniej w surowicy przy prawidłowej wartości ALT i obecności urobilinogenu w moczu. Hemolizę wewnątrznaczyniową zakłada się, wykrywając niski poziom haptoglobiny w surowicy, ale wskaźnik ten może być zmniejszony w przypadku dysfunkcji wątroby i zwiększony w przypadku stanu zapalnego układowego. Hemolizę wewnątrznaczyniową zakłada się również na podstawie wykrycia hemosyderyny lub hemoglobiny w moczu. Obecność hemoglobiny w moczu, a także krwiomocz i mioglobinurię, określa się na podstawie dodatniego wyniku testu benzydynowego. Diagnostyka różnicowa hemolizy i krwiomoczu jest możliwa na podstawie braku czerwonych krwinek podczas mikroskopii moczu. Wolna hemoglobina, w przeciwieństwie do mioglobiny, może barwić osocze na brązowo, co jest widoczne po wirowaniu krwi.

Zmiany morfologiczne erytrocytów w niedokrwistości hemolitycznej

Morfologia	Powody
Sferocyty	Przetoczone czerwone krwinki, niedokrwistość hemolityczna z przeciwciałami ciepłymi, sferocytoza dziedziczna
Schistocyty	Mikroangiopatia, protezy wewnątrznaczyniowe
W kształcie tarczy	Hemoglobinopatie (Hb S, C, talasemia), patologia wątroby
Sierpowaty	Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa
Komórki aglutynowane	Choroba aglutynin zimnych
Ciała Heinza	Aktywacja peroksydacji, niestabilna Hb (np. niedobór G6PD)
Krwinki czerwone jądrzaste i bazofilia	Beta-talasemia major
Akantocyty	Niedokrwistość z komórek stymulowanych

G6PD - dehydrogenaza glukozo-6-fosforanowa.

Chociaż obecność hemolizy można ustalić za pomocą tych prostych testów, decydującym kryterium jest określenie czasu życia czerwonych krwinek poprzez testowanie za pomocą znacznika radioaktywnego, takiego jak ⁵¹ Cr. Określenie czasu życia znakowanych czerwonych krwinek może ujawnić obecność hemolizy i miejsce ich zniszczenia. Jednak ten test jest rzadko stosowany.

Gdy zostanie wykryta hemoliza, konieczne jest ustalenie choroby, która ją wywołała. Jednym ze sposobów ograniczenia różnicowego poszukiwania niedokrwistości hemolitycznej jest analiza czynników ryzyka pacjenta (np. położenie geograficzne kraju, dziedziczność, istniejące choroby), identyfikacja splenomegalii, określenie bezpośredniego testu antyglobulinowego (Coombsa) i zbadanie rozmazu krwi. Większość niedokrwistości hemolitycznych ma odchylenia w jednym z tych wariantów, co może skierować dalsze poszukiwania. Inne badania laboratoryjne, które mogą pomóc w ustaleniu przyczyny hemolizy, to ilościowa elektroforeza hemoglobiny, badanie enzymów erytrocytów, cytometria przepływowa, oznaczanie zimnych aglutynin, osmotyczna oporność erytrocytów, hemoliza kwasowa, test glukozy.

Chociaż niektóre testy mogą pomóc odróżnić hemolizę wewnątrznaczyniową od pozanaczyniowej, dokonanie tych rozróżnień może być trudne. Podczas intensywnego niszczenia czerwonych krwinek zachodzą oba mechanizmy, choć w różnym stopniu.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Leczenie niedokrwistości hemolitycznej

Leczenie zależy od konkretnego mechanizmu hemolizy. Hemoglobinuria i hemosyderynuria mogą wymagać terapii zastępczej żelazem. Długotrwała terapia transfuzyjna powoduje rozległe odkładanie się żelaza, wymagające terapii chelatowej. Splenektomia może być skuteczna w niektórych przypadkach, szczególnie gdy główną przyczyną niszczenia czerwonych krwinek jest sekwestracja śledziony. Splenektomię należy odroczyć na 2 tygodnie po podaniu szczepionek przeciwko pneumokokom, meningokokom i Haemophilus influenzae.