Niewydolność wątroby w chemioterapii nowotworów

Nie ma powszechnie akceptowanej definicji niewydolności wątroby (LF). Wielu lekarzy rozumie LF jako zespół rozwijający się w ostrych lub przewlekłych chorobach wątroby, jego głównym mechanizmem patogenetycznym jest niewydolność hepatocytarna i nadciśnienie wrotne.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Epidemiologia

U 2-10% hospitalizowanych pacjentów onkologicznych rozwija się polekowe zapalenie wątroby o różnym nasileniu.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Powody

U pacjentów w podeszłym wieku nasila się hepatotoksyczne działanie leków, co sprzyja rozwojowi niewydolności wątroby. Dzieje się tak na skutek zmniejszenia aktywności enzymów biorących udział w biotransformacji leków, zmniejszenia objętości wątroby i zmniejszenia przepływu krwi przez wątrobę.

[ 11 ]

Jak rozwija się niewydolność wątroby w trakcie chemioterapii nowotworowej?

Metabolizm leków w wątrobie można podzielić, choć nieco warunkowo, na fazy:

• Faza 1 - metabolizm obejmujący frakcję mikrosomalną hepatocytów, monooksygenazy, reduktazę cytochromu C i cytochrom P450. Uniwersalnym kofaktorem w tych układach jest zredukowany NADP.
• Faza 2 - biotransformacja, której podlegają leki lub ich metabolity, istotą tej fazy jest koniugacja metabolitów z cząsteczkami endogennymi. Systemy enzymatyczne zapewniające koniugację nie są specyficzne dla wątroby, występują w dość wysokich stężeniach.
• Faza 3 - aktywny transport i wydalanie produktów biotransformacji z żółcią i moczem.

Istnieje kilka głównych mechanizmów uszkodzenia wątroby wywołanego lekami:

• Zaburzenie procesów metabolicznych w hepatocytach (szczególnie w strefie gronka).
• Toksyczne niszczenie struktur subkomórkowych.
• Wywołanie odpowiedzi immunologicznej.
• Karcynogeneza.
• Zaburzenie dopływu krwi do hepatocytów.
• Nasilenie istniejącego uszkodzenia komórek wątroby.

Lista leków hepatotoksycznych

Objawy niewydolności wątroby podczas chemioterapii nowotworowej

Objawy kliniczne i morfologiczne uszkodzenia wątroby wywołanego lekami obejmują martwicę hepatocytów strefy III i I zrazików, cytopatie mitochondrialne, stłuszczenie wątroby, włóknienie wątroby, uszkodzenie naczyń, ostre i przewlekłe zapalenie wątroby, reakcje nadwrażliwości, ostrą i przewlekłą cholestazę, zapalenie dróg żółciowych, zastój żółci.

Martwica hepatocytów strefy III acinus występuje podczas stosowania paracetamolu, salicylanów i kokainy. Uszkodzenie hepatocytów w tym typie polekowego uszkodzenia wątroby jest spowodowane przez aktywne metabolity leków, które mają wysoką polarność. Te pośrednie produkty mają wyraźne działanie alkilujące lub acetylujące, któremu towarzyszy spadek detoksykacji wewnątrzkomórkowej i charakteryzuje się znacznym spadkiem zawartości glutationu (peptydu endogennego), jednego z najważniejszych wewnątrzkomórkowych środków detoksykujących. Przebieg kliniczny obejmuje uszkodzenie innych narządów i układów, w szczególności nerek, co wyraża się zaburzeniem ich funkcji, aż do rozwoju ostrej niewydolności nerek.

Martwica hepatocytów pierwszej strefy acinusa jest spowodowana preparatami żelaza i związkami fosforoorganicznymi przyjmowanymi doustnie w dużych dawkach. W obrazie klinicznym nie ma wyraźnych oznak zaangażowania nerek w proces, ale często obserwuje się uszkodzenie przewodu pokarmowego (zapalenie żołądka i jelit).

Cytopatie mitochondrialne są związane ze stosowaniem antybiotyków tetracyklinowych (doksycyklina) i analogów nukleozydów w leczeniu zakażeń wirusowych (didanosyna, zydowudyna). Mechanizm działania toksycznego wynika z blokady enzymów łańcucha oddechowego w mitochondriach. Cechy morfologiczne uszkodzenia miąższu wątroby charakteryzują się martwicą hepatocytów, głównie w strefie III. Z klinicznego punktu widzenia obserwuje się hiperamonemię, kwasicę mleczanową, hipoglikemię, zespół dyspeptyczny i polineuropatie.

Stłuszczeniowe zapalenie wątroby jest spowodowane stosowaniem syntetycznych estrogenów, antagonistów jonów wapnia i leków przeciwmalarycznych. Klinicznie zmiany chorobowe występują bardzo szeroko, od bezobjawowego wzrostu aktywności aminotransferaz do rozwoju piorunującej niewydolności wątroby (2-6% przypadków polekowych uszkodzeń tego typu), a także możliwy jest rozwój zespołu cholestatycznego.

Włóknienie wątroby jest związane ze stosowaniem cytostatyków, retinoidów i związków arsenu. Włóknienie o różnym stopniu nasilenia jako proces morfologiczny rozwija się wraz z uszkodzeniem miąższu wątroby praktycznie każdego typu. Jednak w niektórych wariantach uszkodzenia wątroby wywołanego lekami ta cecha morfologiczna jest główną, a tkanka włóknista tworzy się głównie w przestrzeniach okołozatokowych, powodując upośledzenie przepływu krwi w zatokach i, w znacznie mniejszym stopniu, upośledzenie funkcji hepatocytów. Objawy kliniczne - nadciśnienie wrotne niemarskościowe.

Zmiany naczyniowe są reprezentowane przez peliosis, chorobę veno-okluzyjną i rozszerzenie zatok. Badanie pacjenta ujawnia powiększoną wątrobę, wodobrzusze, wyraźną cytolizę i lekką żółtaczkę w początkowym stadium.

• Rozszerzenie zatok zlokalizowane jest głównie w strefie I zatoki; proces ten obserwuje się w trakcie stosowania środków antykoncepcyjnych, sterydów anabolicznych i azatiopryny.
• Peliosis to morfologiczna odmiana uszkodzenia wątroby wywołanego lekami, w której powstają duże jamy wypełnione krwią. To uszkodzenie wątroby jest spowodowane stosowaniem środków antykoncepcyjnych, androgenów, sterydów anabolicznych, leków antyestrogenowych (tamoksyfen) i leków antygonadotropowych.
• Choroba wenookluzyjna najczęściej związana jest ze stosowaniem cytostatyków (cyklofosfamid, pochodne mocznika) i charakteryzuje się uszkodzeniem małych żył wątrobowych trzeciej strefy groniaka, które są szczególnie wrażliwe na działanie czynników toksycznych.

Ostre zapalenie wątroby opisano przy stosowaniu leków przeciwgruźliczych (izoniazyd), aminoglikozydów, leków przeciwgrzybiczych (ketokonazol, flukonazol), androgenów (flutamid), nie można przewidzieć rozwoju ostrego zapalenia wątroby. Uszkodzenie wątroby wykrywa się około 5-8 dni po rozpoczęciu przyjmowania leku. Okres przedżółtaczkowy charakteryzuje się niespecyficznymi objawami anoreksji, niestrawności, adynamii. W okresie żółtaczkowym obserwuje się acholę, ciemnienie moczu, hepatomegalię, korelujące ze wzrostem aktywności aminotransferaz. Po odstawieniu leku, który prawdopodobnie spowodował chorobę, objawy kliniczne ustępują szybko, ale może rozwinąć się piorunująca niewydolność wątroby. Nie można klinicznie i morfologicznie odróżnić uszkodzenia wątroby tego typu od ostrego wirusowego zapalenia wątroby; nasilenie nacieku zapalnego jest różne, a często rozwija się martwica.

Przewlekłe zapalenie wątroby przypomina autoimmunologiczne zapalenie wątroby w swoich objawach: nie ma markerów zakażenia wirusowego, a w niektórych przypadkach można wykryć autoprzeciwciała. Przewlekłe polekowe zapalenie wątroby jest często wykrywane przypadkowo, bez uprzednio zdiagnozowanego epizodu ostrego zapalenia wątroby. Obraz morfologiczny charakteryzuje się głównie lokalizacją zmian zrazikową i okołowrotną, obecnością dużej liczby komórek plazmatycznych w nacieku, a czasami wyraźnym zwłóknieniem. Z leków, które mogą powodować uszkodzenie wątroby tego typu, można wymienić izoniazyd, nitrofurany i antybiotyki.

Reakcje nadwrażliwości są wywoływane przez sulfonamidy, NLPZ, leki przeciwtarczycowe i przeciwdrgawkowe. Obraz morfologiczny to martwica „pstrokata”, włączenie w proces dróg żółciowych, znaczne nacieki eozynofilowe miąższu wątroby, powstawanie ziarniniaków. Obraz kliniczny uszkodzenia wątroby jest zróżnicowany od objawów zwykłego ostrego zapalenia wątroby o umiarkowanej aktywności do wysoce aktywnych form z ciężką żółtaczką, zapaleniem stawów, zapaleniem naczyń skórnych, eozynofilią i hemolizą.

Cholestaza cewkowa rozwija się podczas przyjmowania leków hormonalnych (androgenów, estrogenów) zawierających pierścień cyklopentanu perhydrofenantrenowego. Ponadto tę patologię wątroby powodują sterydy anaboliczne, cyklosporyna A. Patofizjologia procesu opiera się na zmniejszeniu przepływu żółci, który nie zależy od kwasów żółciowych, zmniejszeniu płynności błon zatokowych i kurczliwości mikrofilamentów okołocewkowych oraz naruszeniu gęstości kontaktów międzykomórkowych. Znakiem morfologicznym jest zachowana architektonika wątroby, składnik cholestatyczny dotyczy głównie strefy III acinusa z rozwojem słabo wyrażonej reakcji komórkowej. Główne objawy kliniczne obejmują świąd skóry z nieznacznym poziomem bilirubiny, przemijający wzrost aktywności aminotransferaz, podczas gdy wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej (AP) nie zawsze jest rejestrowany, często pozostaje w granicach wartości prawidłowych.

W cholestazie miąższowo-cewkowej obserwuje się poważniejsze uszkodzenia hepatocytów. Głównymi lekami powodującymi ten typ uszkodzenia wątroby są sulfonamidy, penicyliny, makrolidy (erytromycyna). Obraz morfologiczny jest reprezentowany przez składnik cholestatyczny, głównie w strefach III i I zrazika, z wyraźną reakcją komórkową zlokalizowaną głównie wrotnie, podczas gdy eozynofile występują w dużych ilościach w nacieku, możliwe jest również tworzenie się ziarniniaków. Cechą kliniczną charakterystyczną jest długotrwały zespół cholestatyczny (kilka miesięcy lub lat, pomimo odstawienia leku).

Cholestaza wewnątrzprzewodowa. Przewody i kanaliki są wypełnione skrzepami zawierającymi bilirubinę i zagęszczoną żółć, bez reakcji zapalnej w otaczających tkankach. To polekowe uszkodzenie wątroby jest bardzo rzadkie (podobną reakcję opisano przy użyciu tylko benoksyprofenu, którego leczenie jest obecnie zabronione).

Osad żółciowy charakteryzuje się zaburzeniem przepływu żółci przez przewody zewnątrzwątrobowe. Zjawisko to jest spowodowane zaburzeniem transportu kwasów żółciowych w wątrobie i wydalaniem lipidów z żółcią. Zmiany właściwości fizykochemicznych żółci łączą się ze wzrostem zawartości soli wapniowych leków. Głównymi lekami, których stosowanie wiąże się z rozwojem zespołu osadu, są antybiotyki cefalosporynowe (ceftriakson, ceftazydym). Klinicznie osad jest często bezobjawowy, ale u niektórych pacjentów rozwija się atak kolki żółciowej.

Stwardniające zapalenie dróg żółciowych rozwija się, gdy leki przeciwnowotworowe (5-fluorouracyl, cisplatyna) są podawane bezpośrednio do tętnicy wątrobowej, terapia rentgenowska z napromieniowaniem dolnej części brzucha. Obraz kliniczny charakteryzuje się przewlekłą i uporczywą cholestazą. Głównym objawem, po którym można odróżnić to powikłanie od pierwotnego stwardniającego zapalenia dróg żółciowych, jest nienaruszalność przewodów trzustkowych.

Diagnostyka

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Badania laboratoryjne

Aby ocenić uszkodzenie hepatocytów, stosuje się badania kliniczne i biochemiczne dotyczące integralności komórek, wydolności wydalniczej i cholestazy, funkcji wątroby, aktywności mezenchymalnej i odpowiedzi immunologicznej.

Badanie integralności komórek

Objawy kliniczne wyrażają się zatruciem i żółtaczką o różnym nasileniu. Testy enzymatyczne są wysoce czułymi wskaźnikami cytolizy hepatocytów, co decyduje o ich roli w pierwotnej diagnostyce ostrego zapalenia wątroby o różnej etiologii. Oblicza się stosunek AST/ALT, zwykle bliski 1. Jego spadek do mniej niż 0,7 dodatkowo potwierdza wątrobową, a wzrost do ponad 1,3 - pozawątrobową genezę hiperenzymemii. Szczególnie znaczny spadek stosunku jest uważany za wskaźnik poważnego uszkodzenia wątroby. Aby ocenić charakter hiperenzymemii, jej hepatogenną zależność, stosuje się badania aktywności tzw. enzymów wątrobowych - dehydrogenazy sorbitolu (SDH), aldolazy fruktozo-1-fosforanowej, urokinazy i niektórych innych. Cięższe uszkodzenie komórek wątrobowych następuje z powodu zniszczenia mitochondriów i towarzyszy mu wzrost poziomu dehydrogenazy glutaminianowej (GLD).

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Badanie pojemności wydalniczej i cholestazy

Wskaźniki metabolizmu bilirubiny znacząco uzupełniają ocenę kliniczną żółtaczki i określają stopień uszkodzenia miąższu wątroby. Bardziej pouczające są wyniki oddzielnego ilościowego oznaczania frakcji wolnej i związanej bilirubiny we krwi. Wskaźnik bilirubiny charakteryzuje stosunek frakcji związanej do jej całkowitej zawartości w wirusowym zapaleniu wątroby i sięga 50-60%, podczas gdy w warunkach fizjologicznych frakcja związana jest nieobecna lub jej zawartość nie przekracza 20-25%. Wyjaśnienie charakteru żółtaczki (przewaga cytolizy lub cholestazy) jest ważne dla uzasadnienia planu leczenia pacjenta i wyboru najbardziej racjonalnych środków terapeutycznych. Cholestaza jest pojęciem funkcjonalnym charakteryzującym zaburzenie odpływu żółci. W związku z tym w wątrobie i krwi gromadzą się nie tylko pigmenty żółciowe (glukuronidy bilirubiny), jak w żółtaczce o charakterze cytolitycznym, ale także inne składniki żółci (kwasy żółciowe, cholesterol, enzymy wydalnicze, tj. fosfataza alkaliczna, aminopeptydaza leucynowa (LAP), γ-glutamylotranspeptydaza (SGT), a w przypadku przedłużonej cholestazy miedź). Samo pojawienie się żółtaczki nie świadczy o rozwoju cholestazy. Znacznie rzadziej w żółtaczkowych postaciach niewydolności wątroby występują objawy upośledzonego odpływu żółci. Kryterium cholestazy w tym przypadku stanowią dane ultrasonograficzne wątroby, wykrycie poszerzonych dróg żółciowych.

Badania czynnościowe wątroby

W przypadku rozległego uszkodzenia miąższu wątroby lub piorunującego PN synteza prawie wszystkich białek osocza jest zmniejszona. Spadek poziomu albuminy, cholinesterazy (ChE) i czynników krzepnięcia w osoczu towarzyszy przewlekłym chorobom wątroby.

Badanie aktywności mezenchymalnej

Badanie przeprowadza się poprzez oznaczenie poziomów y-globulin, immunoglobulin i peptydu prokolagenu III. Przewlekłym chorobom wątroby towarzyszą podwyższone poziomy y-globulin, IgA, IgG i IgM. Ponadto immunoglobulinemia wskazuje na wyraźne procesy autoimmunologiczne.

Ocena odpowiedzi immunologicznej

Metodę tę stosuje się w diagnostyce różnicowej i ocenie przebiegu chorób wątroby.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Badania instrumentalne

Aby potwierdzić wyniki różnych badań klinicznych i biochemicznych, stosuje się badania instrumentalne, takie jak tomografia komputerowa, scyntygrafia wątroby, ultrasonografia i laparoskopia.

Leczenie niewydolności wątroby w trakcie chemioterapii nowotworowej

Program leczenia powinien być kompleksowy i obejmować dwa główne obszary (terapię etiotropową i patogenetyczną). Terapia etiotropowa ma na celu korygowanie terapii przeciwnowotworowej, jest prowadzona zgodnie z zaleceniami WHO, która rozróżnia pięć stopni nasilenia działań niepożądanych leków przeciwnowotworowych i objawów hepatotoksyczności od 0 - brak objawów do 4 - śpiączka wątrobowa. Biorąc to pod uwagę, opracowano dostosowanie dawek cytostatyków w zależności od funkcji wątroby. Jeśli parametry laboratoryjne nadal odbiegają od poziomu prawidłowego, zaleca się przerwanie terapii przeciwnowotworowej.

Zmniejszenie dawki antracyklin o 50%, innych cytostatyków o 25% powoduje wzrost poziomu bilirubiny całkowitej 1,26-2,5 razy, transaminaz 2-5 razy.

Zmniejszenie dawki antracyklin o 75%, innych cytostatyków o 50% powoduje wzrost poziomu bilirubiny całkowitej 2,6-5 razy, transaminaz 5,1-10 razy.

W programie terapii patogenetycznej rozróżnia się terapię podstawową i nieswoistą.

Terapia podstawowa to zespół działań nie związanych ze stosowaniem leków, a mających na celu zapewnienie leczenia ochronnego i odpowiedniego żywienia leczniczego.

Niespecyficzna terapia farmakologiczna obejmuje normalizację homeostazy aminokwasów i elektrolitów, osiągnięcie dodatniego bilansu azotowego, zapobieganie i leczenie PE, a także detoksykację i terapię metaboliczną.

Leczenie farmakologiczne

Terapia farmakologiczna polega na stosowaniu leków o ukierunkowanym działaniu na uszkodzenie wątroby, leków, które zmniejszają wchłanianie amoniaku powstającego w jelicie grubym, oraz leków, które poprawiają wytwarzanie amoniaku w wątrobie.

Leki zmniejszające powstawanie i wchłanianie amoniaku i innych toksyn powstających w jelicie grubym.

Laktuloza 10-30 ml 3 razy dziennie, laktitol 0,3-0,5 g/kg dziennie. Dawkę dobiera się indywidualnie, optymalnie jest, gdy przy przepisaniu uzyskuje się miękki stolec 2-3 razy dziennie.

Antybiotyki (ryfaksymina, cyprofloksacyna, metronidazol). Skuteczność antybiotyków jest podobna do laktulozy. Ponadto antybiotyki łagodzą objawy PE szybciej i są lepiej tolerowane niż laktuloza. Istotną wadą leczenia antybiotykami jest ograniczony czas ich stosowania (5-7 dni).

Arsenał leków o ukierunkowanym działaniu na uszkodzenie wątroby jest niewielki. Należą do nich ademetionina, kwas ursodeoksycholowy (UDCA), niezbędne fosfolipidy, flumecynol i metadoksyna.

Ademetionina jest dostępna w fiolkach z liofilizatem do wstrzykiwań i tabletkach w otoczce dojelitowej. Lek początkowo przepisuje się pozajelitowo w dawce 5-10 ml (400-800 mg) dożylnie lub domięśniowo przez 10-14 dni, następnie 400-800 mg (1-2 tabletki) 2 razy dziennie. Czas trwania kuracji wynosi 30 dni. W razie potrzeby możliwe jest przedłużenie lub powtórzenie kuracji. Pacjenci z grupy ryzyka wymagają stałego przyjmowania ademetioniny przez cały okres chemioterapii. Nie ma przeciwwskazań do stosowania ademetioniny.

Wskazania do stosowania:

• pojawienie się żółtaczki i hiperfermentemii (zwiększenie aktywności aminotransferaz 5-krotnie lub więcej) przy toksycznym lub wirusowym zapaleniu wątroby, przy cholestazie,
• pacjenci pierwotnie zakażeni wirusami zapalenia wątroby typu B i C,
• zapobieganie hepatotoksyczności u chorych z historią uszkodzenia wątroby w wyniku wcześniejszych cykli polichemioterapii,
• zmniejszenie już rozwiniętych objawów hepatopatii,
• planowana polichemioterapia wysokodawkowa,
• przeszczep szpiku kostnego.

Kwas UDCA jest kwasem żółciowym trzeciorzędowym powstającym w hepatocytach i jelicie, hydrofilowym i nietoksycznym. Przy przepisywaniu leków bierze się pod uwagę następujące mechanizmy: działanie żółciopędne, immunomodulujące, żółciopędne, przeciwwłóknieniowe, a także działanie cytoprotekcyjne, które jest skierowane na hepatocyty i drogi żółciowe. Przepisywany w dawce 10-15 mg/kg na dobę do czasu ustąpienia cholestazy. Środki żółciopędne pomagają utrzymać wydzielanie żółci i zapobiegają zagęszczaniu żółci. Zaleca się stosowanie leków dopiero po całkowitym ustąpieniu acholii, w przeciwnym razie stymulacja wydzielania żółci może wywołać nadciśnienie żółciowe i przyczynić się do postępu cholestazy.

Leki żółciopędne zawierające żółć: żółć (stosowana po posiłkach), kwiaty nieśmiertelnika, jedwab kukurydziany, napary żółciopędne, flakumina, tanacehol, ekstrakt z owoców dzikiej róży, witaminy rozpuszczalne w tłuszczach retinol + witamina E, witamina E, retinol.

Fosfolipidy, czyli fosfoglicerydy, należą do klasy wysoce wyspecjalizowanych lipidów, są estrami kwasu glicerofosforowego. Ich główną funkcją jest tworzenie podwójnej warstwy lipidowej w błonach komórkowych. Zalecany schemat przyjmowania fosfolipidów + multiwitamin to 2 kapsułki 2-4 razy dziennie przez co najmniej 2-3 miesiące, fosfolipidy - 2-4 ampułki po 5 ml przez 4-6 tygodni (1 ampułka zawiera 250 mg niezbędnych fosfolipidów), kapsułki przepisuje się 3 razy dziennie, 4-6 tygodni (przed posiłkami). Przy przepisywaniu leków z tej grupy możliwe jest osiągnięcie klinicznie istotnych efektów:

• obniżenie poziomu wskaźników enzymów wątrobowych w osoczu krwi,
• redukcja peroksydacji lipidów,
• zmniejszanie stopnia uszkodzenia błony komórkowej,
• przyspieszenie regeneracji hepatocytów,
• poprawa procesów metabolicznych zachodzących w wątrobie.

Flumecinol jest klasyfikowany jako induktor typu fenobarbitalu. Po jego podaniu obserwuje się znaczny wzrost całkowitej zawartości kluczowego enzymu układu monooksygenazy cytochromu P450, a także zwiększa się aktywność enzymu mikrosomalnego wątroby, glutationu-B-transferazy. Flumecinol jest wskazany dla pacjentów pierwotnie zakażonych wirusami zapalenia wątroby typu B i C oraz dla pacjentów z historią istotnych reakcji wątroby na poprzednią terapię. Zalecany schemat przyjmowania flumecinolu to 10 mg/kg masy ciała (ale nie więcej niż 800 mg) 1 raz w tygodniu. Aby zmniejszyć już rozwinięte objawy hepatopatii - 1-2 dawki leku, aby zapobiec objawom hepatotoksyczności, konieczne jest stałe podawanie leku przez cały okres chemioterapii.

Metadoksyna jest parą jonów pirydoksyny i kwasu pirolidonokarboksylowego. Lek początkowo przepisuje się doustnie w dawce 5-10 ml (300-600 mg) dożylnie lub domięśniowo przez 10-14 dni, a następnie w dawce 500-1000 mg (1-2 tabletki) 2 razy na dobę. Do podawania dożylnego wymaganą dawkę leku rozcieńcza się w 500 ml izotonicznego roztworu chlorku sodu lub 5% roztworu glukozy i podaje kroplowo w ciągu 1,5 godziny. Czas trwania kuracji wynosi 30 dni. W razie potrzeby kurację można przedłużyć lub powtórzyć. Stosowanie metadoksyny poprawia subiektywny stan pacjentów i zmniejsza objawy depresji. Stosowanie metadoksyny jest wskazane:

• pacjenci z historią alkoholowej choroby wątroby,
• pacjenci z historią toksycznych reakcji wątroby podczas poprzednich cykli polichemioterapii,
• podczas planowanej polichemioterapii wysokodawkowej,
• podczas przeszczepu szpiku kostnego.

Lek poprawiający powstawanie amoniaku w wątrobie - asparaginian ornityny wpływa na pewne ogniwa w zaburzonym metabolizmie wątroby i patogenezie PE. Granulat rozpuszcza się w 200 ml płynu i przyjmuje po posiłku, koncentrat do infuzji rozpuszcza się w 500 ml roztworu do infuzji. Pacjentom z przewlekłą niewydolnością wątroby w okresie remisji zaleca się przyjmowanie dawek kursowych ornityny 9-18 g na dobę.

Schemat stosowania ornityny

Granulować	Koncentrat do infuzji
Przewlekłe zapalenie wątroby różnego pochodzenia (w tym wirusowe, toksyczne alkoholowe), zwyrodnienie tłuszczowe	Przewlekłe zapalenie wątroby różnego pochodzenia (w tym wirusowe, toksyczne alkoholowe), zwyrodnienie tłuszczowe
Przy ciężkich objawach 3 razy dziennie po 2 saszetki granulatu	Przy ciężkich objawach neurologicznych (duże dawki) do 4 ampułek na dobę
Przy objawach umiarkowanych 2-3 razy dziennie po 1 saszetce granulatu	Marskość wątroby o umiarkowanym nasileniu 1-4 ampułki dziennie
Marskość wątroby z ciężkimi objawami PE 3 razy dziennie po 1-2 saszetki granulatu w zależności od ciężkości choroby	Marskość wątroby z ciężkimi objawami PE z zaburzeniami świadomości (stan przedśpiączkowy) lub stanem śpiączki do 8 ampułek na dobę