Ostre zapalenie wątroby wywołane lekami

Ostre polekowe zapalenie wątroby rozwija się tylko u niewielkiej części pacjentów przyjmujących leki i występuje około 1 tydzień po rozpoczęciu leczenia. Prawdopodobieństwo wystąpienia ostrego polekowego zapalenia wątroby jest zazwyczaj niemożliwe do przewidzenia. Nie zależy ono od dawki, ale wzrasta wraz z powtarzanym stosowaniem leku.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Izoniazyd

Ciężkie uszkodzenie wątroby opisano u 19 z 2231 zdrowych pracowników, którym przepisano izoniazyd z powodu pozytywnego wyniku próby tuberkulinowej. Objawy uszkodzenia pojawiły się w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia przyjmowania leku; żółtaczka rozwinęła się u 13 pacjentów, a 2 pacjentów zmarło.

Po acetylacji izoniazyd przekształca się w hydrazynę, z której pod wpływem enzymów lizujących powstaje silna substancja acetylująca, powodująca martwicę wątroby.

Toksyczne działanie izoniazydu nasila się, gdy jest przyjmowany jednocześnie z induktorami enzymów, takimi jak ryfampicyna, a także z alkoholem, środkami znieczulającymi i paracetamolem. Śmiertelność znacznie wzrasta, gdy izoniazyd jest łączony z pyrazynamidem. Jednocześnie PAS spowalnia syntezę enzymów i być może to wyjaśnia względne bezpieczeństwo połączenia PAS i izoniazydu stosowanego wcześniej w leczeniu gruźlicy.

U osób, które są „powolnymi” acetylatorami, aktywność enzymu N-acetylotransferazy jest zmniejszona lub nie występuje. Nie wiadomo, jak zdolność do acetylacji wpływa na hepatotoksyczność izoniazydu, ustalono jednak, że u Japończyków „szybcy” acetylatorzy są bardziej wrażliwi na izoniazyd.

Uszkodzenie wątroby może wystąpić przy udziale mechanizmów immunologicznych. Jednak nie obserwuje się objawów alergicznych, a częstość subklinicznego uszkodzenia wątroby jest bardzo wysoka - od 12 do 20%.

Podczas pierwszych 8 tygodni leczenia często obserwuje się wzrost aktywności transaminaz. Zazwyczaj jest on bezobjawowy, a nawet przy ciągłym podawaniu izoniazydu ich aktywność następnie spada. Jednak aktywność transaminaz należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia i po 4 tygodniach. Jeśli wzrośnie, badania powtarza się w odstępach 1-tygodniowych. Jeśli aktywność transaminaz nadal rośnie, lek należy odstawić.

Objawy kliniczne

Ciężkie zapalenie wątroby najczęściej rozwija się u osób powyżej 50 roku życia, szczególnie u kobiet. Po 2-3 miesiącach leczenia mogą pojawić się niespecyficzne objawy: anoreksja i utrata masy ciała. Żółtaczka rozwija się po 1-4 tygodniach.

Po odstawieniu leku zapalenie wątroby zazwyczaj szybko ustępuje, ale jeśli rozwinie się żółtaczka, śmiertelność sięga 10%.

Nasilenie zapalenia wątroby znacznie wzrasta, jeśli lek jest kontynuowany po wystąpieniu objawów klinicznych lub zwiększonej aktywności transaminaz. Jeśli od rozpoczęcia leczenia minęło więcej niż 2 miesiące, zapalenie wątroby jest cięższe. Niedożywienie i alkoholizm pogarszają uszkodzenie wątroby.

Biopsja wątroby ujawnia ostre zapalenie wątroby. Dalsze stosowanie leku sprzyja przejściu ostrego zapalenia wątroby w przewlekłe. Zaprzestanie stosowania leku najwyraźniej zapobiega dalszemu postępowi zmiany.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Ryfampicyna

Ryfampicyna jest zwykle stosowana w połączeniu z izoniazydem. Ryfampicyna sama w sobie może powodować łagodne zapalenie wątroby, ale zwykle występuje jako objaw ogólnej reakcji alergicznej.

Metylodopa

Podczas leczenia metyldopą w 5% przypadków opisano wzrost aktywności aminotransferaz, który zwykle zanika nawet przy dalszym stosowaniu leku. Wzrost ten może być spowodowany działaniem metabolitu, ponieważ metyldopa może zostać przekształcona w silny środek arylujący w mikrosomach ludzkich.

Ponadto możliwe są mechanizmy immunologiczne hepatotoksyczności leków związane z aktywacją metabolitów i produkcją specyficznych przeciwciał.

Zmiany te częściej obserwuje się u kobiet po menopauzie przyjmujących metyldopę przez okres dłuższy niż 1-4 tygodnie. Zapalenie wątroby zwykle rozwija się w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia. Zapaleniu wątroby może towarzyszyć krótkotrwała gorączka. Biopsja wątroby ujawnia martwicę mostkową i martwicę wielopłatową. W ostrej fazie możliwy jest zgon, ale stan pacjentów zwykle poprawia się po odstawieniu leku.

Inne leki przeciwnadciśnieniowe

Metabolizm innych leków przeciwnadciśnieniowych, takich jak debryzochina, jest determinowany przez polimorfizm genetyczny cytochromu P450-II-D6. Udowodniono hepatotoksyczność pochodnych metoprololu, atenololu, labetalolu, acebutololu i hydralazyny.

Enalapryl (inhibitor konwertazy angiotensyny) może powodować zapalenie wątroby z eozynofilią. Werapamil może również powodować reakcję przypominającą ostre zapalenie wątroby.

Halotan

Uszkodzenie wątroby wywołane halotanem zdarza się bardzo rzadko i może mieć charakter łagodny, objawiający się jedynie wzrostem aktywności aminotransferaz, lub piorunujący (zwykle u pacjentów już narażonych na działanie halotanu).

Mechanizm

Hepatotoksyczność produktów reakcji redukcji wzrasta wraz z hipoksemią. Produkty reakcji utleniania są również aktywne. Aktywne metabolity powodują peroksydację lipidów i inaktywację enzymów, które zapewniają metabolizm leków.

Halotan kumuluje się w tkance tłuszczowej i jest powoli wydalany; zapalenie wątroby wywołane halotanem często rozwija się na tle otyłości.

Biorąc pod uwagę rozwój zapalenia wątroby wywołanego halotanem, z reguły przy wielokrotnym podawaniu leku, a także charakter gorączki i rozwój eozynofilii i wysypek skórnych w niektórych przypadkach, można założyć zaangażowanie mechanizmów immunologicznych. W zapaleniu wątroby wywołanym halotanem w surowicy wykrywa się swoiste przeciwciała przeciwko białkom mikrosomalnym wątroby, które wiążą metabolity halotanu.

U pacjentów i członków ich rodzin obserwuje się zwiększoną cytotoksyczność limfocytów. Ekstremalna rzadkość występowania piorunującego zapalenia wątroby sugeruje, że osoby predysponowane mogą biotransformować lek za pomocą nietypowego mechanizmu i/lub mieć patologiczną reakcję tkankową na polarne metabolity halotanu.

Objawy kliniczne

U pacjentów poddawanych wielokrotnemu znieczuleniu halotanowemu znacznie częściej rozwija się zapalenie wątroby halotanowe. Ryzyko jest szczególnie wysokie u otyłych kobiet w podeszłym wieku. Uszkodzenie wątroby jest również możliwe u dzieci.

Jeśli po pierwszym podaniu halotanu rozwinie się reakcja toksyczna, gorączka, zwykle z dreszczami, z towarzyszącym złym samopoczuciem, niespecyficznymi objawami dyspeptycznymi i bólem w prawym górnym kwadrancie brzucha, pojawia się nie wcześniej niż 7 dni (od 8 do 13 dni) po operacji. W przypadku wielokrotnego znieczulenia halotanem wzrost temperatury obserwuje się w 1-11 dniu po operacji. Żółtaczka rozwija się wkrótce po gorączce, zwykle 10-28 dni po pierwszym podaniu halotanu i 3-17 dni w przypadku wielokrotnego znieczulenia halotanem. Odstęp czasu między gorączką a pojawieniem się żółtaczki, wynoszący w przybliżeniu 1 tydzień, ma wartość diagnostyczną i pozwala wykluczyć inne przyczyny żółtaczki pooperacyjnej.

Liczba białych krwinek jest zwykle prawidłowa, z okazjonalną eozynofilią. Stężenie bilirubiny w surowicy może być bardzo wysokie, szczególnie w przypadkach śmiertelnych, ale u 40% pacjentów nie przekracza 170 μmol/l (10 mg%). Zapalenie wątroby halotanowe może również wystąpić bez żółtaczki. Aktywność aminotransferaz jest podobna do tej obserwowanej w wirusowym zapaleniu wątroby. Aktywność fosfatazy alkalicznej w surowicy może czasami znacznie wzrosnąć. Śmiertelność znacznie wzrasta wraz z żółtaczką. Jedno z badań wykazało, że 139 (46%) z 310 pacjentów z zapaleniem wątroby halotanowym zmarło. Jeśli rozwinie się śpiączka i poziomy IIb znacznie wzrosną, nie ma praktycznie żadnych szans na wyzdrowienie.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Zmiany w wątrobie

Zmiany w wątrobie mogą nie różnić się od tych charakterystycznych dla ostrego wirusowego zapalenia wątroby. Etiologię lekową można podejrzewać na podstawie nacieku zatok przez leukocyty, obecności ziarniniaków i zmian tłuszczowych. Martwica może być submasywna i zlewająca się lub masywna.

Ponadto w pierwszym tygodniu obraz uszkodzenia wątroby może być zgodny z bezpośrednim uszkodzeniem przez metabolity powodujące masywną martwicę hepatocytów strefy 3, obejmującą dwie trzecie lub więcej każdej zraziki.

Jeśli istnieje najmniejsze podejrzenie nawet łagodnej reakcji po pierwszym znieczuleniu halotanem, ponowne podanie halotanu jest niedopuszczalne. Przed podaniem jakiegokolwiek innego znieczulenia należy dokładnie przeanalizować historię medyczną pacjenta.

Powtórne znieczulenie halotanowe można podać nie wcześniej niż 6 miesięcy po pierwszym. Jeśli operacja jest konieczna przed upływem tego okresu, należy zastosować inne znieczulenie.

Enfluran i izofluran są metabolizowane w znacznie mniejszym stopniu niż halotan, a ich słaba rozpuszczalność we krwi powoduje ich szybkie wydalanie z wydychanym powietrzem. W rezultacie powstaje mniej toksycznych metabolitów. Jednak przy wielokrotnym stosowaniu izofluranu odnotowano rozwój FPN. Chociaż opisano przypadki uszkodzenia wątroby po podaniu enfluranu, są one nadal niezwykle rzadkie. Pomimo wysokiego kosztu, leki te są lepsze od halotanu, ale nie powinny być stosowane w krótkich odstępach czasu. Po zapaleniu wątroby wywołanym halotanem pozostają przeciwciała, które mogą „rozpoznawać” metabolity enfluranu. Dlatego zastąpienie halotanu enfluranem podczas powtarzanej anestezji nie zmniejszy ryzyka uszkodzenia wątroby u pacjentów z predyspozycjami.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Ketokonazol (Nizoral)

Klinicznie istotne reakcje wątrobowe podczas leczenia ketokonazolem są bardzo rzadkie. Jednakże odwracalne zwiększenie aktywności transaminazy obserwuje się u 5-10% pacjentów przyjmujących ten lek.

Zmiany chorobowe obserwuje się głównie u pacjentów w podeszłym wieku (średni wiek 57,9 lat), częściej u kobiet, zwykle przy czasie trwania leczenia dłuższym niż 4 tygodnie; przyjmowanie leku przez okres krótszy niż 10 dni nie powoduje reakcji toksycznej. Badanie histologiczne często ujawnia cholestazę, która może prowadzić do zgonu.

Reakcja jest idiosynkratyczna, ale nie jest immunologiczna, ponieważ gorączka, wysypka, eozynofilia lub ziarniniak występują rzadko. Zgłoszono dwa zgony z powodu masywnej martwicy wątroby, głównie strefy 3 acinus.

Hepatotoksyczność może być również charakterystyczna dla nowocześniejszych leków przeciwgrzybiczych – flukonazolu i itrakonazolu.

Leki cytotoksyczne

Hepatotoksyczność tych leków i VOB zostały już omówione powyżej.

Flutamid, lek antyandrogenowy stosowany w leczeniu raka prostaty, może wywołać zarówno zapalenie wątroby, jak i żółtaczkę cholestatyczną.

Ostre zapalenie wątroby może być wywołane przez cyproteron i etopozyd.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Leki wpływające na układ nerwowy

Takryna, lek stosowany w leczeniu choroby Alzheimera, powoduje zapalenie wątroby u 13% pacjentów. U połowy pacjentów obserwuje się zwiększoną aktywność transaminazy, zwykle w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia. Objawy kliniczne są rzadkie.

Po odstawieniu leku aktywność transaminaz spada, a po wznowieniu zwykle nie przekracza normy, co sugeruje możliwość adaptacji wątroby do takryny. Nie opisano żadnego przypadku zgonu z powodu hepatotoksycznego działania leku; jednak aktywność transaminaz należy monitorować w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia takryną.

Pemolina, środek pobudzający ośrodkowy układ nerwowy, stosowany u dzieci, wywołuje ostre zapalenie wątroby (prawdopodobnie z powodu metabolitu), które może być śmiertelne.

Disulfiram, stosowany w leczeniu przewlekłego alkoholizmu, wywołuje ostre zapalenie wątroby, czasami śmiertelne.

Glafenina. Reakcja wątroby na ten środek przeciwbólowy rozwija się w ciągu 2 tygodni do 4 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Klinicznie przypomina reakcję na cinchofen. Spośród 12 pacjentów z toksyczną reakcją na glafeninę, 5 zmarło.

Klozapina: Ten lek stosowany w leczeniu schizofrenii może powodować FP.

Preparaty kwasu nikotynowego (niacyny) o przedłużonym uwalnianiu

Preparaty kwasu nikotynowego o przedłużonym uwalnianiu (w przeciwieństwie do form krystalicznych) mogą mieć działanie hepatotoksyczne.

Reakcja toksyczna rozwija się po 1-4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia dawką 2-4 mg/dobę, objawia się psychozą i może być śmiertelna.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Objawy ostrego zapalenia wątroby wywołanego lekami

W okresie przedżółtaczkowym pojawiają się niespecyficzne objawy uszkodzenia przewodu pokarmowego, obserwowane w ostrym zapaleniu wątroby. Następnie pojawia się żółtaczka, której towarzyszą odbarwione stolce i ciemny mocz, a także powiększona i bolesna wątroba. Badania biochemiczne ujawniają zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych, co wskazuje na obecność cytolizy hepatocytów. W surowicy wzrasta poziom γ-globulin.

U pacjentów zdrowiejących poziom bilirubiny w surowicy zaczyna się obniżać od 2-3 tygodnia. W niekorzystnym przebiegu wątroba się kurczy, a pacjent umiera z powodu niewydolności wątroby. Śmiertelność wśród osób z ustaloną diagnozą jest wysoka - wyższa niż wśród pacjentów ze sporadycznym wirusowym zapaleniem wątroby. Wraz z rozwojem stanu przedśpiączkowego lub śpiączki wątrobowej śmiertelność sięga 70%.

Zmiany histologiczne w wątrobie mogą nie różnić się niczym od obrazu obserwowanego w ostrym wirusowym zapaleniu wątroby. Przy umiarkowanej aktywności stwierdza się martwicę pstrokatą, której strefa rozszerza się i może rozproszyć się, obejmując całą wątrobę, z rozwojem jej zapadnięcia. Często rozwija się martwica mostkowa; naciek zapalny jest wyrażony w różnym stopniu. Czasami rozwija się przewlekłe zapalenie wątroby.

Mechanizm takiego uszkodzenia wątroby może polegać albo na bezpośrednim szkodliwym działaniu toksycznych metabolitów leków, albo na ich pośrednim działaniu, gdy metabolity te, działając jako hapteny, wiążą się z białkami komórkowymi i powodują uszkodzenie wątroby na tle immunologicznym.

Zapalenie wątroby wywołane lekami może być spowodowane przez wiele leków. Czasami tę właściwość leku odkrywa się po wprowadzeniu go na rynek. Informacje na temat poszczególnych leków można znaleźć w specjalnych podręcznikach. Toksyczne reakcje na izoniazyd, metyldopę i halotan są opisane szczegółowo, chociaż mogą wystąpić w przypadku innych leków. Każdy pojedynczy lek może powodować kilka rodzajów reakcji, a objawy ostrego zapalenia wątroby, cholestazy i reakcji alergicznej mogą się łączyć.

Reakcje są zazwyczaj ciężkie, zwłaszcza jeśli lek nie jest odstawiany. Przeszczep wątroby może być wymagany, jeśli rozwinie się FPN. Skuteczność kortykosteroidów nie została udowodniona.

Ostre zapalenie wątroby wywołane lekami występuje szczególnie często u starszych kobiet, natomiast u dzieci zdarza się rzadko.