Ostre polekowe zapalenie wątroby

Ostre zapalenie wątroby rozwija się tylko u niewielkiego odsetka pacjentów przyjmujących leki i przejawia się około 1 tygodnia po rozpoczęciu leczenia. Prawdopodobieństwo wystąpienia ostrego zapalenia wątroby zwykle nie jest przewidywalne. To nie zależy od dawki, ale wzrasta wraz z wielokrotnym stosowaniem leku.

[1], [2], [3], [4], [5]

Isoniazid

Ciężkie uszkodzenia wątroby odnotowano w 19 z 2231 zdrowych pracowników, którzy otrzymali izoniazyd z powodu pozytywnego testu tuberkulinowego. Objawy zmiany pojawiły się w ciągu 6 miesięcy po rozpoczęciu leczenia; żółtaczka rozwinęła się u 13 pacjentów, zmarło 2 pacjentów.

Po acetylacji izoniazyd przekształca się w hydrazynę, z której powstaje silny czynnik acetylujący pod działaniem enzymów lizujących, powodujący martwicę w wątrobie.

Toksyczny wpływ izoniazydu zwiększa się, gdy jest on stosowany z induktorami enzymów, na przykład z ryfampicyną, a także z alkoholem, anestetykami i paracetamolem. Znacznie zwiększona śmiertelność dzięki połączeniu joniazamidu z pirazynamidem. Jednocześnie PASK spowalnia syntezę enzymów i, być może, wyjaśnia to względne bezpieczeństwo połączenia PASK z izoniazydem, wcześniej stosowanym w leczeniu gruźlicy.

U ludzi należących do "wolnych" acetylatorów aktywność enzymu N-acetylotransferazy jest zmniejszona lub nieobecna. Ponieważ zdolność do acetylowania na hepatotoksyczność izoniazydu wpływa, to jest nieznane, niemniej jednak stwierdzono, że w japońskich "szybkich" acetylatorach są bardziej wrażliwe na izoniazyd.

Być może uszkodzenie wątroby występuje z udziałem mechanizmów odpornościowych. Jednak objawy alergiczne nie są obserwowane, a częstość występowania subklinicznych uszkodzeń wątroby jest bardzo wysoka - od 12 do 20%.

Podczas pierwszych 8 tygodni leczenia często obserwuje się zwiększenie aktywności aminotransferaz. Zwykle jest bezobjawowa, a nawet przy dalszym stosowaniu izoniazydu, ich aktywność jest dodatkowo zmniejszona. Niemniej jednak aktywność aminotransferaz należy ustalić przed rozpoczęciem i po rozpoczęciu leczenia po 4 tygodniach. Gdy wzrasta, test jest powtarzany w odstępach 1 tygodnia. Przy dalszym zwiększeniu aktywności aminotransferaz lek należy odstawić.

Objawy kliniczne

Ciężkie zapalenie wątroby często rozwija się u osób w wieku powyżej 50 lat, zwłaszcza u kobiet. Po 2-3 miesiącach leczenia mogą pojawić się niespecyficzne objawy: anoreksja i utrata masy ciała. Po 1-4 tygodniach rozwija się żółtaczka.

Po odstawieniu leku zapalenie wątroby zwykle ustępuje szybko, ale jeśli pojawi się żółtaczka, śmiertelność osiąga 10%.

Nasilenie zapalenia wątroby znacznie wzrasta, jeśli po wystąpieniu objawów klinicznych lub zwiększonej aktywności aminotransferaz, lek jest kontynuowany. Jeśli po rozpoczęciu leczenia minęło więcej niż 2 miesiące, zapalenie wątroby postępuje znacznie ostrzej. Niedożywienie i alkoholizm zaostrzają uszkodzenie wątroby.

Kiedy biopsja wątroby ujawnia obraz ostrego zapalenia wątroby. Kontynuacja przyjmowania leku sprzyja przejściu ostrego zapalenia wątroby na przewlekły. Zniesienie leku, najwyraźniej, zapobiega dalszemu postępowi zmiany.

[6], [7], [8], [9], [10],

Ryfampicyna

Ryfampicyna jest zwykle stosowana w połączeniu z izoniazydem. Ryfampicyna i sama może powodować łagodne zapalenie wątroby, ale zwykle występuje jako przejaw ogólnej reakcji alergicznej.

Metildofa

W leczeniu metyldopy zwiększenie aktywności aminotransferaz, które zwykle zanika nawet w kontekście dalszego stosowania leku, opisano w 5% przypadków. Być może wzrost ten wynika z metabolitu, ponieważ w ludzkich mikrosomach metyldopa może zostać przekształcona w silną substancję arylową.

Ponadto możliwe są mechanizmy odpornościowe hepatotoksyczności leku związane z aktywacją metabolitów i wytwarzaniem swoistych przeciwciał.

Zmiana jest bardziej powszechna u kobiet po menopauzie, które przyjmują metylodofu dłużej niż 1-4 tygodnie. Zwykle zapalenie wątroby rozwija się w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia. Wirusowe zapalenie wątroby może być poprzedzone krótkotrwałą gorączką. W biopsji wątroby zidentyfikowano mosty i martwicę wieloląstkową. W ostrym stadium możliwy jest śmiertelny wynik, ale zwykle po odstawieniu leku poprawia się stan pacjentów.

Inne leki przeciwnadciśnieniowe

Metabolizm innych leków przeciwnadciśnieniowych, takich jak debryzochina, zależy od genetycznego polimorfizmu cytochromu P450-II-D6. Ustalono hepatotoksyczność metoprololu, atenololu, labetalolu, acetafutololu i pochodnych hydalazyny.

Enalapril (inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę) może powodować zapalenie wątroby z towarzyszącą eozynofilią. Werapamil może wywoływać reakcje przypominające ostre zapalenie wątroby.

W Halle

Klęska wątroby spowodowana przez halotan jest bardzo rzadka. Działa łagodnie, objawiając się jedynie wzrostem aktywności aminotransferaz lub piorunem (zwykle u pacjentów już narażonych na halotan).

Mechanizm

Hepatotoksyczność produktów reakcji redukujących jest zwiększona przez niedotlenienie. Produkty reakcji utleniania są również aktywne. Aktywne metabolity powodują LPO i inaktywację enzymów, które zapewniają metabolizm leku.

Halotan gromadzi się w tkance tłuszczowej i jest wydzielany powoli; Halotanowe zapalenie wątroby często rozwija się na tle otyłości.

Biorąc pod uwagę rozwój halotanu wątroby, zwykle po wielokrotnym podawaniu leku, a także charakter gorączki i rozwoju w wielu przypadkach eozynofilii i wykwitów skórnych, można zakładać udział mechanizmów immunologicznych. W przypadku halotanowego zapalenia wątroby, specyficzne przeciwciała wobec mikrosomalnych białek wątroby, z którymi wiążą się metabolity halotanu, są wykrywane w surowicy.

U pacjentów i ich rodzin zdiagnozowano zwiększoną cytotoksyczność limfocytów. Niezwykle rzadkie występowanie piorunującego zapalenia wątroby świadczy o tym, że predysponowani osobnicy biorą udział w biotransformacji leku zgodnie z nietypowym mechanizmem i / lub patologiczną reakcją tkanek na polarne metabolity halotanowe.

Objawy kliniczne

U pacjentów ze znieczuleniem halotoksycznym wykonanym wielokrotnie, halotanowe zapalenie wątroby rozwija się znacznie częściej. Szczególnie wysokie ryzyko u otyłych kobiet w podeszłym wieku. Możliwe uszkodzenie wątroby u dzieci.

Jeśli reakcja toksyczna rozwija się w pierwszym wprowadzeniu halotanu, gorączki, zwykle z krystalizatora towarzyszy złe samopoczucie, niespecyficznych zjawisk niestrawności i bóle w górnej prawej ćwiartce, nie jest wcześniej niż 7 dni (od 8 X 13 x dni) po zabiegu . W przypadku wielokrotnego znieczulenia halotanem obserwuje się wzrost temperatury w 1-11 dniu po operacji. Krótko po gorączce, zwykle po 10-28 dni po pierwszym podaniu halotanem i po 3-17 dniach w przypadku znieczulenia powtórzył halotanem, żółtaczka. Odstęp czasu między gorączką i żółtaczką, w przybliżeniu równa 1 tydzień, ma znaczenie diagnostyczne i unika pooperacyjnych inne przyczyny żółtaczki.

Liczba leukocytów we krwi jest zwykle prawidłowa, czasami eozynofilia jest możliwa. Poziom bilirubiny w surowicy może być bardzo wysoki, szczególnie w przypadkach śmierci, ale 40% pacjentów nie przekracza 170 μmol / l (10 mg%). Halotanowe zapalenie wątroby może również występować bez żółtaczki. Aktywność aminotransferaz odpowiada wartościom charakterystycznym dla wirusowego zapalenia wątroby. Czasami występuje znaczny wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej w surowicy. Wraz z rozwojem żółtaczki znacząco wzrasta śmiertelność. Według jednego z badań zmarło 139 (46%) spośród 310 pacjentów z halotanem. Wraz z rozwojem śpiączki i znacznym wzrostem Ilb, praktycznie nie ma szans na wyleczenie.

[11], [12], [13]

Zmiany w wątrobie

Zmiany w wątrobie nie mogą różnić się niczym od osobliwych dla ostrego wirusowego zapalenia wątroby. Etiologię narkotyków można podejrzewać na podstawie nacieku leukocytów z sinusoidami, obecności ziarniniaków i zmian tkanki tłuszczowej. Martwica może być uległa i drenująca lub masywna.

Ponadto, w 1. Tygodniu, obraz uszkodzenia wątroby może odpowiadać bezpośredniemu uszkodzeniu przez metabolity z masywną martwicą hepatocytów strefy 3, obejmujące dwie trzecie każdego akinu i więcej.

Przy najmniejszym podejrzeniu, nawet łagodnej reakcji po pierwszym znieczuleniu halotanem, powtarzane podawanie halotanu jest niedopuszczalne. Przed wprowadzeniem jakiegokolwiek innego znieczulenia należy dokładnie przeanalizować historię choroby.

Wielokrotne znieczulenie halotanem można przeprowadzić nie wcześniej niż 6 miesięcy po pierwszym. Jeśli zachodzi potrzeba operacji przed upływem tego okresu, należy zastosować inny środek znieczulający.

Enfluran i izofluran są metabolizowane w znacznie mniejszym stopniu niż halotan, a słaba rozpuszczalność we krwi powoduje ich szybkie uwalnianie z wydychanym powietrzem. W konsekwencji powstają mniej toksyczne metabolity. Niemniej jednak wielokrotne stosowanie izofluranu oznaczało rozwój FPN. Chociaż opisano przypadki uszkodzenia wątroby po podaniu enfluranu, są one niezwykle rzadkie. Pomimo wysokich kosztów leki te są bardziej korzystne niż halotan, ale nie powinny być używane w krótkich odstępach czasu. Po halotaniu zapalenia wątroby pozostają przeciwciała, które mogą "rozpoznawać" metabolity enfluranu. Dlatego zamiana halotanu na enfluran w powtórnym znieczuleniu nie zmniejszy ryzyka uszkodzenia wątroby u pacjentów z predyspozycjami.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20],

Ketokonazol (nizoral)

Klinicznie istotne reakcje wątroby w leczeniu ketokonazolu rozwijają się bardzo rzadko. Niemniej jednak 5-10% pacjentów przyjmujących ten lek ma odwracalny wzrost aktywności transaminaz.

Uszkodzenie obserwuje się głównie u pacjentów w podeszłym wieku (średni wiek 57,9 roku), częściej u kobiet, zazwyczaj z czasem leczenia dłuższym niż 4 tygodnie; Przyjmowanie leku przez mniej niż 10 dni nie powoduje reakcji toksycznej. Badanie histologiczne często ujawnia cholestazę, która może powodować śmierć.

Reakcja odnosi się do idiosynkrazji, ale nie jest odporna, ponieważ rzadko wykazuje gorączkę, wysypkę, eozynofilię lub ziarniniakowatość. Opisano dwa przypadki śmierci z powodu masywnej martwicy wątroby, głównie strefy 3 acini.

Hepatotoksyczność może być charakterystyczna dla bardziej współczesnych środków przeciwgrzybiczych - flukonazolu i itrakonazolu.

Leki cytotoksyczne

Hepatotoksyczność tych leków i BEP zostały już omówione powyżej.

Flutamid, lek antyandrogenny stosowany w leczeniu raka prostaty, może powodować zarówno żółtaczkę, jak i żółtaczkę cholestatyczną.

Ostre zapalenie wątroby może powodować cyproteron i etopozyd.

[21], [22], [23], [24]

Środki wpływające na układ nerwowy

Tacrin, lek stosowany w leczeniu choroby Alzheimera, powoduje zapalenie wątroby u prawie 13% pacjentów. Zwiększenie aktywności aminotransferaz, zwykle podczas pierwszych 3 miesięcy leczenia, odnotowano u połowy pacjentów. Objawy kliniczne występują rzadko.

Wraz z wycofaniem leku zmniejsza się aktywność aminotransferaz, a wznowienie przyjmowania zwykle nie przekracza normy, co sugeruje możliwość dostosowania wątroby do takryny. Przypadki zgonu z hepatotoksycznego działania leku nie są opisane, jednak podczas pierwszych 3 miesięcy leczenia takrakiem należy monitorować aktywność aminotransferaz.

Pemolina, stymulant ośrodkowego układu nerwowego stosowany u dzieci, powoduje ostre zapalenie wątroby (prawdopodobnie spowodowane przez metabolit), co może prowadzić do śmierci pacjentów.

Disulfiram stosowany w leczeniu przewlekłego alkoholizmu powoduje ostre zapalenie wątroby, czasami śmiertelne.

Glafenin. Reakcja wątroby na ten środek przeciwbólowy rozwija się w ciągu 2 tygodni - 4 miesiące po rozpoczęciu procedury. Klinicznie przypomina reakcję na zinhoven. Z 12 pacjentów z toksyczną reakcją na glaphenin 5 zabitych.

Klozapina. Ten lek do leczenia schizofrenii może powodować FPN.

Leki długo działającego kwasu nikotynowego (niacyna)

Leki długo działającego kwasu nikotynowego (w przeciwieństwie do postaci krystalicznych) mogą mieć działanie hepatotoksyczne.

Toksyczna reakcja rozwija się 1-4 tygodnie po rozpoczęciu leczenia w dawce 2-4 mg / dobę, objawia się jako psychoza i może być śmiertelna.

[25], [26], [27], [28], [29]

Objawy ostrego zapalenia wątroby

W okresie przed zheltushnom występują niespecyficzne objawy zmian w przewodzie pokarmowym, obserwowane w ostrym zapaleniu wątroby. Następnie rozwija się żółtaczka, której towarzyszy odbarwiony stolec i ciemnienie moczu, jak również wzrost i bolesność wątroby. Badanie biochemiczne ujawnia wzrost aktywności enzymów wątrobowych, co wskazuje na obecność cytolizy hepatocytów. Zwiększa się poziom y-globulin w surowicy.

U osób wracających do zdrowia stężenie bilirubiny w surowicy zaczyna spadać od 2-3 tygodnia. Jeśli przepływ jest niekorzystny, wątroba zmniejsza się, a pacjent umiera z powodu niewydolności wątroby. Śmiertelność wśród osób z rozpoznaną diagnozą jest wyższa - wyższa niż wśród pacjentów z sporadycznym wirusowym zapaleniem wątroby. Wraz z rozwojem prekomy wątrobowej lub śpiączki śmiertelność sięga 70%.

Zmiany histologiczne w wątrobie nie różnią się w żaden sposób od wzoru obserwowanego w ostrym wirusowym zapaleniu wątroby. Przy umiarkowanej aktywności, nekrotyczne drobiny zostają ujawnione, których strefa rozszerza się i może rozproszone pokrywać całą wątrobę wraz z rozwojem jej zapaści. Często rozwija się martwica mostowa; Infiltracja zapalna wyrażana jest w różnym stopniu. Czasami później rozwija się przewlekłe zapalenie wątroby.

Mechanizm tych zmian wątrobowych albo leżą w bezpośrednim szkodliwy wpływ leków toksycznych metabolitów lub ich pośredniego działania, gdy te metabolity, działając jako hapteny, białka związane z komórkami, a powodujących odporność na uszkodzenie wątroby.

Lecznicze zapalenie wątroby może powodować wiele leków. Czasami ta właściwość leku jest wykrywana po wprowadzeniu do sprzedaży. Informacje na temat poszczególnych produktów można znaleźć w specjalnych instrukcjach. Toksyczne reakcje na izoniazyd, metylodofu i halotan są szczegółowo opisane, chociaż mogą wystąpić przy użyciu innych leków. Każdy pojedynczy lek może wywoływać kilka rodzajów reakcji, a objawy ostrego zapalenia wątroby, cholestazy i reakcji alergicznej można łączyć.

Reakcje zwykle mają miejsce bardzo ciężko, szczególnie jeśli nie przestajesz przyjmować leków. W przypadku rozwoju FPN może być konieczne przeszczepienie wątroby. Skuteczność kortykosteroidów nie została udowodniona.

Ostre polekowe zapalenie wątroby szczególnie często rozwija się u starszych kobiet, podczas gdy u dzieci jest to rzadkie.