Nowe możliwości leczenia naczyniaków niemowlęcych propranololem

Naczyniak dziecięcy (IH) to powszechny łagodny guz naczyniowy, który występuje głównie u wcześniaków i dziewczynek, lokalizując się głównie na głowie i szyi. Częstość występowania u noworodków donoszonych, według różnych autorów, waha się od 1,1-2,6% do 10-12%. Naczyniak dziecięcy diagnozuje się przy urodzeniu lub wkrótce potem. Cechą naczyniaka dziecięcego jest możliwość szybkiego wzrostu w pierwszych tygodniach i miesiącach życia, z powstaniem poważnego defektu kosmetycznego i zaburzeniem funkcji życiowych.

Hemangioma są częścią dużej grupy anomalii naczyniowych. Podczas badania tej patologii opracowano wiele różnych klasyfikacji. Niniejsza praca opiera się na klasyfikacji przyjętej w praktyce światowej, zaproponowanej przez Międzynarodowe Towarzystwo Badań Anomalii Naczyniowych (ISSVA), zgodnie z którą wszystkie anomalie naczyniowe należy podzielić na guzy naczyniowe i malformacje naczyniowe (wady rozwojowe).

Naczyniak dziecięcy jest najczęstszym nowotworem naczyniowym. Naczyniaki wrodzone (CH) są podobne do naczyniaków dziecięcych. Ich cechą szczególną jest maksymalny wewnątrzmaciczny wzrost guza, który często osiąga duże rozmiary przy urodzeniu i może mieć ogniska martwicy jako przejaw spontanicznej regresji, która już się rozpoczęła.

Do rzadkich nowotworów naczyniowych zalicza się naczyniaki kępkowe i naczyniakośródbłoniaki Kaposiego; mogą one występować łącznie z trombocytopenią ze zużycia (zespołem Kazach-Merritta).

Malformacje naczyniowe są zazwyczaj niewidoczne przy urodzeniu lub są zamaskowane jako naczyniaki. Nie charakteryzują się ani spontaniczną regresją, ani szybkim wzrostem. Zwiększenie objętości zmiany jest możliwe w okresach fizjologicznego rozciągania.

Hemangioma niemowlęca przechodzi przez cztery fazy rozwoju. Pierwsza faza (szybka proliferacja) charakteryzuje się szybkim wzrostem, następnie wzrost guza zwalnia i następuje faza powolnej proliferacji. W fazie stabilizacji guz nie rośnie, a w fazie inwolucji przechodzi odwrotny rozwój.

U większości pacjentów faza szybkiej proliferacji trwa od 1 do 4 miesięcy, faza powolnej proliferacji trwa do 6 miesięcy, faza stabilizacji trwa do roku, a po roku następuje faza inwolucji.

Patologiczny wzrost komórek śródbłonka odgrywa kluczową rolę w patogenezie naczyniaka dziecięcego. Podczas embriogenezy z mezodermy powstają naczynia krwionośne i komórki krwi. Pod wpływem specyficznych aktywatorów angiogenezy mezoderma różnicuje się w hemangioblasty i nierównomiernie zagęszczając się, tworzy grupy angiogeniczne: komórki śródbłonka powstają z zewnętrznych komórek grupy angiogenicznej, a komórki krwi z wewnętrznych.

Naczyniak dziecięcy powstaje z hemangioblastów. Komórki naczyniaka wyrażają markery z komórek hematopoetycznych i śródbłonkowych. Następnie zróżnicowana grupa angiogenna przekształca się w pierwotną rurkę naczyniową (waskulogeneza), a następnie następuje wzrost już uformowanych rurek naczyniowych, ich zjednoczenie w zamkniętą sieć naczyniową (angiogeneza). Normalna angiogeneza całkowicie kończy się wraz z urodzeniem i jest wznawiana tylko w okresach szybkiego wzrostu, w niektórych chorobach i stanach (niedokrwienie, uraz) jako reakcja kompensacyjna, a także w różnych stanach patologicznych (na przykład guzy).

Regulacja angiogenezy jest złożonym, wieloczynnikowym procesem, ale jako główne regulatory można wskazać dwa czynniki: VEGF - czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego, zależny od fazy, oraz FRF - czynnik wzrostu fibroblastów, którego poziom wzrasta w fazie szybkiej proliferacji, a spada, a następnie całkowicie zanika w fazach stabilizacji i inwolucji.

W 85-90% przypadków naczyniaki dziecięce ulegają samoistnej regresji przed wiekiem szkolnym, a w fazie inwolucji markery apoptozy są oznaczane w komórkach nowotworowych. Mechanizm początku redukcji naczyniaków dziecięcych jest niejasny. Wiadomo, że ich redukcja wiąże się ze wzrostem liczby komórek tucznych i pięciokrotnym wzrostem liczby komórek apoptotycznych, z których jedna trzecia to komórki śródbłonkowe.

W 10–15% przypadków naczyniaki niemowlęce wymagają interwencji w fazie proliferacyjnej ze względu na zagrażającą życiu lokalizację (układ oddechowy), powikłania miejscowe (owrzodzenie i krwawienie), poważny defekt kosmetyczny i uraz psychiczny.

Do tej pory terapia naczyniaka dziecięcego była dość standaryzowana - glikokortykoidy (prednizolon lub metyloprednizolon) były stosowane przez dość długi czas i w dużych dawkach. Jeśli terapia hormonalna jest nieskuteczna, przepisywany jest lek drugiej linii, interferon, a jeśli jest nieskuteczny, winkrystyna.

Glikokortykoidy są szczególnie skuteczne we wczesnej fazie proliferacji z wysokim poziomem VEGF, który jest głównym celem dla sterydów. Hamują wzrost guza i zmniejszają jego rozmiar. Częstotliwość stabilizacji i niepełnej remisji sięga 30-60%, a pierwsze oznaki poprawy pojawiają się dopiero w 2-3 tygodniu. Prednizolon doustny jest zwykle przepisywany w dawce 5 mg/kg przez 6-9 tygodni, a następnie w dawce 2-3 mg/kg przez kolejne 4 tygodnie, naprzemiennie - przez następne 6 tygodni. Sterydy w tym schemacie dawkowania należy odstawiać stopniowo, aby uniknąć kryzysu nadnerczowego i wznowienia wzrostu naczyniaka.

Interferon alfa-2a lub 2b (1x106 ^- 3x106 ^U /m2) wywołuje wczesną inwolucję dużych naczyniaków poprzez blokowanie migracji komórek śródbłonka i mięśni gładkich oraz fibroblastów poprzez zmniejszenie produkcji kolagenu i podstawowego czynnika wzrostu fibroblastów, przy czym pierwsze oznaki regresji występują po 2-12 tygodniach leczenia.

Skuteczność winkrystyny jest bliska 100% przy dawkowaniu 0,05–1 mg/m2 ^{w postaci} wlewu raz w tygodniu, a pierwsze objawy inwolucji pojawiają się po 3 tygodniach leczenia.

Jednak przy stosowaniu standardowych leków często występują poważne skutki uboczne. Przy leczeniu prednizolonem - zaćma, kardiomiopatia przerostowa obturacyjna, cukrzyca, stłuszczenie wątroby; przy leczeniu interferonem - gorączka, bóle mięśni, leukopenia, niedokrwistość hemolityczna, zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie nerek; przy leczeniu winkrystyną - zaparcia, ból w żuchwie, neuropatia obwodowa, mielotoksyczność.

Alternatywne metody leczenia naczyniaków dziecięcych obejmują chirurgię laserową, środki sklerozujące i emboliczne, kriodestrukcję, operację lub różne ich kombinacje. Jednak nawet w tych przypadkach nie zawsze można osiągnąć pożądany rezultat.

Dlatego też duże zainteresowanie wzbudziły nowe informacje o obiecującym leku w farmakoterapii rozrostu naczyń – propranololu, który od dawna znany jest jako lek przeciwnadciśnieniowy.

Propranolol jest nieselektywnym beta-blokerem o działaniu przeciwdławicowym, hipotensyjnym i przeciwarytmicznym. Nieselektywnie blokując receptory beta-adrenergiczne, ma negatywne działanie chrono-, dromo-, bathmo- i inotropowe (zwalnia czynność serca, hamuje przewodzenie i pobudliwość, zmniejsza kurczliwość mięśnia sercowego).

Propranolol od wielu lat jest stosowany nie tylko u dorosłych w leczeniu nadciśnienia, ale także u dzieci z patologią serca w celu korygowania wrodzonych wad serca i arytmii. W procesie leczenia patologii serca u dzieci pracownicy szpitala w Bordeaux (Francja), kierowanego przez dr S. Leaute-Labreze, odkryli, że propranolol może hamować wzrost i powodować regresję naczyniaków. U dziecka z połączoną patologią - kardiomiopatią przerostową obturacyjną i przetrwałym naczyniakiem nosa, następnego dnia po rozpoczęciu leczenia propanolem zauważono, że guz stał się bardziej miękki i ciemniejszy.

Dawka kortykosteroidów, która była stosowana w leczeniu naczyniaka z niewielkim powodzeniem, została zmniejszona, ale guz nadal się zmniejszał. Po zaprzestaniu leczenia kortykosteroidami naczyniak nie urósł ponownie, a jego powierzchnia stała się całkowicie płaska w 14. miesiącu życia dziecka.

Drugą obserwację w tym samym szpitalu przeprowadzono u dziecka z powierzchownym naczyniakiem włosowatym niemowlęcym zlokalizowanym po prawej stronie głowy, który uniemożliwiał otwarcie prawego oka. Pomimo leczenia kortykosteroidami guz nadal rósł. Ponadto MRI wykazało obecność zmian wewnątrzszyjkowych powodujących ucisk tchawicy i przełyku. Wykonane u pacjenta badanie USG wykazało wzrost rzutu serca, w związku z czym rozpoczęto leczenie propranololem w dawce 2 mg/kg/dobę. Siedem dni później dziecko było w stanie otworzyć prawe oko, a masa w pobliżu ślinianki przyusznej znacznie zmniejszyła się. Leczenie prednizolonem przerwano w 4. miesiącu życia dziecka i nie odnotowano nawrotu wzrostu. W 9. miesiącu prawe oko otworzyło się zadowalająco i nie odnotowano poważnych zaburzeń widzenia.

Po uzyskaniu pisemnej zgody rodziców, propranolol rozpoczęto u dziewięciorga kolejnych dzieci z ciężkimi lub oszpecającymi naczyniakami włosowatymi wieku dziecięcego. U wszystkich pacjentów nastąpiła zmiana koloru naczyniaków z intensywnie czerwonego na fioletowy i zauważalne zmiękczenie zmiany w ciągu 24 godzin od rozpoczęcia leczenia. Następnie naczyniaki nadal się cofały, aż stały się prawie płaskie, z resztkową teleangiektazją skóry. Nie zgłoszono żadnych ogólnoustrojowych działań niepożądanych.

Personel Dziecięcego Szpitala Klinicznego w Zurychu (Szwajcaria) przeprowadził retrospektywną analizę danych z grudnia 2008 r. do grudnia 2009 r. na temat skuteczności propranololu jako leku pierwszego rzutu w leczeniu hiperplazji naczyniowej, a także jego wpływu na hemodynamikę. Ocenę przeprowadzono w jednorodnej grupie dzieci z proliferującymi naczyniakami problemowymi leczonymi propranololem (2 mg/kg/dzień). Naczyniaki problemowe zdefiniowano jako naczyniaki, które nieuchronnie prowadzą do defektów funkcjonalnych lub kosmetycznych w przypadku braku leczenia. Badanie objęło pacjentów w wieku 9 miesięcy lub młodszych, którzy przeszli pełne 2-dniowe badanie szpitalne i którzy nie otrzymali wcześniej terapii kortykosteroidami. Rodzice pacjentów musieli wyrazić zgodę na stosowanie leku w celach niezgodnych z przeznaczeniem. Poza leczeniem propranololem nie zastosowano żadnego leczenia alternatywnego ani wspomagającego (dwoje niemowląt było wcześniej leczonych laseroterapią bez powodzenia - ich guzy nadal się powiększały).

Wynik oceniano za pomocą fotografii przy użyciu wizualnej skali analogowej (VAS), danych ultrasonograficznych i, w razie potrzeby, badania okulistycznego. Odpowiedź na terapię i parametry hemodynamiczne rejestrowano od początku terapii przez długi okres w ustalonych punktach czasowych. W badaniu wzięło udział 25 dzieci (średni wiek 3,6 (1,5-9,1) miesiąca). Średni czas obserwacji wynosił 14 (9-20) miesięcy, a 14 pacjentów ukończyło kurs leczenia w średnim wieku 14,3 (11,4-22,1) miesięcy, przy średnim czasie trwania leczenia 10,5 (7,5-16) miesięcy. U wszystkich pacjentów po 7 miesiącach zaobserwowano istotne zmniejszenie intensywności barwienia naczyniaka (do -9 według VAS) i istotne zmniejszenie wielkości hiperplazji (do -10 według VAS). Średnia grubość zmian wykryta za pomocą USG na początku leczenia i po 1 miesiącu wynosiła odpowiednio 14 (7-28) mm i 10 (5-23) mm. U dzieci ze zmianami w okolicach oczu astygmatyzm i niedowidzenie ustąpiły w ciągu 8 tygodni. Ogólna tolerancja leku była dobra, nie odnotowano żadnych zmian hemodynamicznych. Ogólnie rzecz biorąc, działania niepożądane podczas leczenia propranololem są bardzo niewielkie w porównaniu z poważnymi działaniami niepożądanymi kortykosteroidów i interferonu-a (rozwój spastycznej diplegii z prawdopodobieństwem do 25%). Nie stwierdzono istotnych różnic w podatności między głębokimi i powierzchownymi naczyniakami krwionośnymi, ale pojawiło się pewne wrażenie, że powierzchowne naczyniaki krwionośne pozostawiają po sobie teleangiektazje w skórze, podczas gdy głębokie naczyniaki krwionośne z większym prawdopodobieństwem całkowicie znikają.

U dwóch z 14 pacjentów, którzy ukończyli cykl leczenia, zaobserwowano niewielki ponowny wzrost i ciemnienie hiperplazji 8 tygodni po zakończeniu terapii. Pacjenci ci byli ponownie leczeni propranololem przez odpowiednio 11 i 8,5 miesiąca, z pomyślnymi wynikami. Nawroty wystąpiły najwyraźniej w około 20-40% przypadków. Warto zauważyć, że ponowny wzrost naczyniaków po zakończeniu terapii obserwowano również u dzieci w wieku powyżej 12-14 miesięcy, tj. w czasie, gdy uważa się, że faza proliferacyjna hiperplazji została już zakończona. To nieoczekiwane zjawisko może wskazywać, że propranolol opóźnia naturalny wzrost naczyniaków. Objawy wskazujące na możliwość ponownego wzrostu po zaprzestaniu leczenia nie są jeszcze znane. Jednak nawroty naczyniaków są zwykle łagodne, a pacjenci dobrze reagują na ponowne leczenie.

Badania szwajcarskich lekarzy wyróżniały się ścisłymi kryteriami selekcji, opisując grupy pacjentów w różnym wieku, z różnymi stadiami i przebiegiem naczyniaków i otrzymujących alternatywną terapię wraz z propranololem. Potwierdzono doskonały efekt i dobrą tolerancję propranololu i zaproponowano jego stosowanie jako leku pierwszego rzutu w leczeniu naczyniaków dziecięcych.

J. Goswamy i in. opisali stosowanie propranololu (2 mg/kg/dzień, podzielone na 3 dawki) u 12 dzieci (9 dziewczynek) w średnim wieku 4,5 miesiąca przez 1-9 tygodni (średnio 4 tygodnie), które wcześniej były leczone kortykosteroidami jako terapią pierwszego rzutu. Nie było żadnych skutków ubocznych leczenia propranololem, z wyjątkiem przejściowej bradykardii u jednego pacjenta, która ustąpiła samoistnie. Autorzy sugerują, że propranolol może być preferowaną opcją leczenia naczyniaków dziecięcych jako lek pierwszego rzutu.

Podobne wyniki uzyskali YBJin i in. w prospektywnym badaniu propranololu jako leku pierwszego rzutu w leczeniu naczyniaków dziecięcych u 78 dzieci w średnim wieku 3,7 miesiąca (1,1-9,2 miesiąca). Terapia trwała średnio 7,6 miesiąca (2,1-18,3 miesiąca). Po tygodniu leczenia regresję naczyniaków zaobserwowano u 88,5% pacjentów, a po 1 miesiącu – u 98,7%. Przed leczeniem u 14 pacjentów wystąpiło owrzodzenie naczyniaków, ustąpiło ono po 2 miesiącach leczenia propranololem. Łagodne działania niepożądane propranololu obserwowano u 15,4% pacjentów, a nawrotowy wzrost naczyniaków po zaprzestaniu leczenia – u 35,9%.

A. Zvulunov i wsp. przedstawili wyniki leczenia propranololem (2,1 mg/kg/dzień, zakres od 1,5 do 3 mg/kg/dzień, przez 1-8 miesięcy, średnio 3,6 miesiąca) u 42 pacjentów pediatrycznych (wiek od 7 do 12 miesięcy) z naczyniakami w fazie postproliferacyjnej. Wskaźnik wizualnej skali naczyniaków zmniejszył się z 6,8 do 2,6 w wyniku leczenia (p < 0,001). Przed leczeniem wartość tego wskaźnika zmniejszała się o 0,4% miesięcznie, a w trakcie leczenia propranololem – o 0,9% (p < 0,001). Działania niepożądane były niewielkie i zaobserwowano je u 4 pacjentów: 2 miało przejściowe zaburzenia snu, 1 miało przejściową duszność, a 1 senność. W żadnym przypadku nie było konieczności przerwania leczenia propranololem. Na podstawie uzyskanych wyników autorzy wysuwają uzasadniony wniosek, że propranolol wykazuje wyjątkową skuteczność w leczeniu naczyniaków i może być zalecany jako lek pierwszego rzutu w leczeniu naczyniaków dziecięcych nie tylko w fazie proliferacyjnej, ale również poproliferacyjnej.

Zatem, zgodnie z literaturą, wyniki stosowania propranololu w naczyniakach dziecięcych przez 3 lata wskazują na oczywiste zalety tego leku w porównaniu z wcześniej stosowanymi prednizolonem, interferonem i winkrystyną:

• zatrzymanie nie tylko wzrostu guza, ale także zmniejszenie jego rozmiarów ze 100% skutkiem;
• pierwsze oznaki poprawy (zmiana koloru i gęstości guza) już pierwszego dnia leczenia;
• istotne skrócenie naturalnego przebiegu naczyniaka dziecięcego;
• możliwość odstawienia glikokortykosteroidów;
• krótszy czas trwania leczenia;
• rzadkie i uleczalne nawroty;
• mniej skutków ubocznych i łagodniejsze;
• taniość leku;
• wielokierunkowy mechanizm działania.

Rozważmy mechanizm działania propranololu bardziej szczegółowo. Propranolol powoduje zwężenie naczyń krwionośnych naczyniaka. Jak wiadomo, jest on regulowany przez różne czynniki endogenne, wśród których kluczową rolę odgrywa mediator układu autonomicznego, adrenalina, która jest zdolna do powodowania zwężenia naczyń poprzez aktywację receptorów beta1-adrenergicznych lub rozszerzenia naczyń poprzez aktywację receptorów beta2-adrenergicznych. W zależności od ciśnienia parcjalnego tlenu i dwutlenku węgla napięcie naczyń odpowiednio wzrasta lub maleje. Ponadto napięcie to jest regulowane przez inne mediatory, które albo zwężają naczynia (endotelina-1, angiotensyna II, wazopresyna), albo je rozszerzają (prostacyklina, tlenek azotu, dopamina).

Działanie wazodylatacyjne adrenaliny, wywołane aktywacją beta2-adrenoreceptorów, jest pośredniczone przez kaskadę transmisji sygnałów biochemicznych. Receptory beta2 aktywowane przez adrenalinę wchodzą w interakcję z białkiem Gs w komórkach śródbłonka. To trimeryczne białko wiążące GTP, po interakcji z receptorem, rozpada się na podjednostkę α, która jest aktywowana po wymianie GDP na GTP, i podjednostkę β-γ (może mieć własną aktywność), podjednostka α wchodzi w interakcję z enzymem błonowym cyklazą adenylanową. Cyklaza adenylanowa katalizuje konwersję ATP do cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP), który działa jako drugi przekaźnik i aktywuje kinazę białkową A (kinaza A zależna od cAMP). Następnie aktywowane podjednostki katalityczne kinazy A fosforylują różne białka, które są jej substratami. W tym przypadku grupa fosforanowa jest przenoszona z ATP do specyficznej reszty aminokwasowej (seri lub treoniny). W komórkach śródbłonka aktywowana kinaza A stymuluje syntazę NO, co prowadzi do zwiększenia tworzenia i uwalniania NO. Z kolei NO dyfunduje do komórek mięśni gładkich, gdzie aktywuje rozpuszczalną cyklazę guanylanową, która katalizuje tworzenie cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP). Ten ostatni aktywuje kinazę białkową G, która indukuje relaksację naczyń poprzez fosforylację miozyny.

Propranolol hamuje działanie wazodylatacyjne adrenaliny poprzez blokowanie receptorów beta2-adrenergicznych. W wyniku zwężenia naczyń zmniejsza się przepływ krwi do guza, zmienia się kolor guza i jego napięcie (staje się bardziej miękkie) 1-3 dni po rozpoczęciu leczenia.

1. Rozszerzenie naczyń krwionośnych. Kontrola napięcia naczyń, agonista beta-adrenergiczny powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych poprzez uwalnianie NO. Natomiast antagoniści beta-adrenergiczny, tacy jak propranolol, powodują zwężenie naczyń krwionośnych (poprzez hamowanie syntezy i uwalniania NO).
2. Angiogeneza. Agoniści beta-adrenergiczne stymulują syntezę czynników proangiogennych (czynniki wzrostu (VEGF i bFGF) i metaloproteinazy macierzy (MMP-2 i MMP-9)) i aktywują kaskady proangiogenne (ERK/MAPK), czemu towarzyszy zwiększona angiogeneza. Propranolol zmniejsza poziom białek proangiogennych i hamuje kaskadę ERK/MAPK, czemu towarzyszy spadek angiogenezy.
3. Apoptoza. Agoniści beta-adrenergiczni hamują apoptozę poprzez src. Natomiast beta-blokery indukują apoptozę.

Propranolol zmniejsza również ekspresję VEGF. W fazie proliferacyjnej naczyniaka zwiększa się tworzenie kolagenazy IV, czynników proangiogennych: czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) i w mniejszym stopniu czynnika wzrostu fibroblastów. Podczas inwolucji naczyniaka ich tworzenie się zmniejsza. Inhibitor tkankowy metaloproteinazy (TIMP) jest wyrażany tylko w fazie inwolucji naczyniaka. W warunkach niedotlenienia ekspresja VEGF wzrasta z powodu zwiększonej transkrypcji czynnika indukowanego niedotlenieniem HIF-la: niedobór tlenu prowadzi do wzrostu wewnątrzkomórkowego stężenia HIF-la w jego aktywnej postaci. HIF-la indukuje transkrypcję genu VEGF, co powoduje zwiększoną proliferację pobliskich komórek śródbłonka i wydzielanie proteaz (metaloproteinaz), które są niezbędne do reorganizacji macierzy zewnątrzkomórkowej, koordynacji różnicowania komórek naczyniowych (komórek śródbłonka, komórek mięśni gładkich, perycytów) i angiogenezy. Nowo utworzone naczynia zwiększają dostarczanie tlenu, co prowadzi do zmniejszenia poziomu aktywnej formy HIF-la i późniejszej ekspresji VEGF. Dlatego istnieją mechanizmy fizjologiczne regulujące angiogenezę za pomocą zmian ciśnienia parcjalnego tlenu.

Co ważne, ekspresja VEGF jest kontrolowana nie tylko przez parcjalne ciśnienie tlenu (poprzez HIF-la), ale także przez stymulację adrenergiczną. Wykazano, że epinefryna i norepinefryna mogą indukować ekspresję VEGF. Src jest mediatorem kinazy białkowej A, która należy do rodziny cytoplazmatycznych kinaz tyrozynowych zaangażowanych w kaskadę przekazywania sygnału kinazy zależnej od sygnału pozakomórkowego (ERK)/kinazy białkowej stymulowanej mitogenami (MAPK). ERK i MAPK to kinazy serynowe/treoninowe, które fosforylują jądrowe czynniki transkrypcyjne, które regulują ekspresję wielu genów zaangażowanych w kontrolę proliferacji. Sam VEGF ma działanie proangiogenne, przynajmniej częściowo z powodu aktywacji kaskady ERK/MAPK. Tak więc stymulacja receptorów beta2-adrenergicznych może aktywować proliferację komórek śródbłonka poprzez dwa różne mechanizmy: regulację w górę szlaku sygnałowego ERK/MAPK (prawdopodobnie poprzez src, który nie jest związany z receptorem komórkowym) i indukcję uwalniania VEGF, która sama może aktywować kaskadę ERK/MAPK. Dlatego beta-blokery, takie jak propranolol, poprzez zmniejszenie ekspresji VEGF, hamują angiogenezę. Biorąc pod uwagę, że upośledzona proliferacja komórek śródbłonka ma kluczowe znaczenie w patogenezie naczyniaków, zdolność beta-blokerów do tłumienia aktywności VEGF może wyjaśniać ich wyraźny wpływ na proliferację naczyniaków. Co ciekawe, podobny efekt stwierdzono w przypadku kortykosteroidów, które są nadal stosowane w leczeniu naczyniaków.

Inną cechą beta-blokerów jest ich wpływ na aktywność metaloproteinaz macierzy (MMP), które są rozpuszczalnymi i związanymi z błoną proteinazami, które katalizują degradację i transformację białek macierzy zewnątrzkomórkowej. Odgrywają kluczową rolę w procesach fizjologicznych i patofizjologicznych, takich jak proliferacja komórek, migracja i adhezja, embriogeneza, gojenie się ran i procesy angiogenezy zaangażowane w wzrost guza i przerzuty. W warunkach fizjologicznych aktywność MMP jest regulowana na różnych poziomach: transkrypcji, aktywacji nieaktywnych prekursorów (cymogenów), interakcji ze składnikami macierzy zewnątrzkomórkowej i hamowania przez endogenne inhibitory, takie jak TIMP.

Dzieci z naczyniakami w fazie proliferacyjnej mają podwyższone poziomy izoenzymów MMP-2 i MMP-9 w próbkach krwi i tkanek. MMP-9 bierze udział w migracji komórek śródbłonka i tubulogenezie (początkowym etapie angiogenezy). Wykazano, że hamowanie MMP-9 spowalnia angiogenezę w ludzkich komórkach śródbłonka mikronaczyniowego.

Istnieją dowody, że ekspresja MMP-9 i MMP-2 jest regulowana przez receptory beta-adrenergiczne. Wzrost ekspresji MMP-2 i MMP-9 wywołany przez agonisty (epinefrynę i norepinefrynę) jest hamowany przez propranolol. Zmniejszenie ekspresji MMP-9 przez propranolol prowadzi do zahamowania tubulogenezy komórek śródbłonka, co jest mechanizmem antyangiogennego działania propranololu.

Procesy apoptotyczne są regulowane przez szereg kapsaz, prokapsaz i białek z rodziny chłoniaków B-komórkowych 2 (bcl-2). W fazie proliferacyjnej obserwuje się niski poziom apoptozy w naczyniakach. Natomiast w fazie inwolucji częstość apoptozy wzrasta 5-krotnie, a ekspresja białka bcl-2, które hamuje apoptozę, maleje równolegle. Blokada receptorów beta-adrenergicznych propranololem może indukować apoptozę w różnych komórkach: w komórkach raka śródbłonka lub trzustki. Co ciekawe, beta1-selektywny bloker metoprolol ma znacznie mniej wyraźny efekt apoptotyczny, a beta2-selektywny bloker butoksamina indukuje apoptozę silniej niż propranolol. Dlatego indukcja apoptozy może być kolejnym możliwym mechanizmem terapeutycznego działania propranololu na naczyniaki wczesnodziecięce.

Przy wszystkich zaletach propranololu, jak każdy lek, nie jest on pozbawiony wad - skutków ubocznych. Są to dobrze znane bradykardia, niedociśnienie, blok przedsionkowo-komorowy, skurcz oskrzeli (zwykle u dzieci z atopią), zespół Raynauda, a rzadko - reakcje alergiczne skóry.

Jeśli takie nieprawidłowości są obecne początkowo, jest to przeciwwskazanie do stosowania propranololu. Stąd ostrożny dobór pacjentów przed rozpoczęciem terapii tym lekiem. Należy unikać stosowania beta-blokerów w pierwszym tygodniu życia, kiedy noworodki stopniowo osiągają optymalne spożycie mleka, a ryzyko wystąpienia samoistnej hipoglikemii jest wysokie. Większość niemowląt z naczyniakami, które otrzymują leczenie, jest starsza i odpowiednio odżywiona.

Propranolol jest stosowany u małych dzieci w różnych wskazaniach (nadciśnienie, wrodzone wady serca, częstoskurcz nadkomorowy, zespół długiego QT, tyreotoksykoza) w dawce do 8 mg/kg/dobę. Powikłania, takie jak niedociśnienie, bradykardia zatokowa i hipoglikemia, obserwowano podczas leczenia naczyniaków propranololem i nie miały one poważnego znaczenia klinicznego, ale wskazywały na potrzebę uważnej obserwacji i monitorowania wszystkich niemowląt z naczyniakami leczonych propranololem. Możliwe działania niepożądane propranololu mają znacznie mniejsze znaczenie kliniczne w porównaniu z poważnym działaniem niepożądanym (spastyczna diplegia) wcześniej stosowanych leków antyangiogennych, takich jak interferon-a. Działania niepożądane nieodłącznie związane z terapią kortykosteroidową są również dobrze znane.

Proponowany schemat dawkowania propranololu - 2-3 mg/kg w 2-3 dawkach - nie uwzględnia indywidualnych cech pacjentów. Stopień biotransformacji propranololu różni się znacząco u poszczególnych pacjentów, dlatego przy przepisywaniu tej samej dawki leku stężenia mogą różnić się od siebie o 10-20 razy. Wynika to z faktu, że propranolol jest metabolizowany przy udziale izoenzymu CYP2D6 cytochromu B-450, który ma polimorfizm genetyczny. Cała populacja dzieli się na wolnych, szybkich i normalnych metabolizerów. Mutacja w genie CYP2D6 może skutkować brakiem syntezy tego enzymu, syntezą wadliwego białka, które nie wykazuje aktywności lub aktywnością zmniejszoną. Częstość występowania wolnych metabolizerów wśród różnych grup etnicznych jest bardzo zróżnicowana. Wiadomo, że w populacji europejskiej, w tym Rosjan, stanowią oni 5-10%.

Znaczenie kliniczne wolnego metabolizmu polega na nasileniu działania propranololu stosowanego w typowych dawkach terapeutycznych oraz znacznie częstszym i wcześniejszym (z powodu zmniejszonego klirensu) występowaniu działań niepożądanych, takich jak niedociśnienie, bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy i skurcz oskrzeli.

Osoby intensywnie metabolizujące CYP2D6 są nosicielami zmutowanego allelu, który jest duplikacją genu CYP2D6.

U takich pacjentów należy spodziewać się zmniejszenia efektu terapeutycznego ze względu na przyspieszoną biotransformację i eliminację leku, dlatego propranolol należy im przepisywać w zwiększonej dawce 3 mg/kg lub częściej – 4 razy na dobę.

Jednak nawet przy prawidłowym poziomie metabolizmu propranololu jego długotrwałe stosowanie prowadzi do zmniejszenia biotransformacji leku, czemu towarzyszy wydłużenie okresu jego półeliminacji. W związku z tym należy zmniejszyć częstość podawania leku lub zmniejszyć dawkę do 1/4-1/2 dawki początkowej. Dlatego też wskazane byłoby określenie początkowej aktywności CYP2D6 u pacjentów z naczyniakiem dziecięcym przed przepisaniem propranololu, co pozwoli na wyodrębnienie grup osób o wolnym, szybkim i prawidłowym metabolizmie propranololu i dobranie schematu dawkowania odpowiedniego dla danego pacjenta w celu optymalizacji dawki propranololu i jego efektu terapeutycznego. Jednocześnie, jeśli nie jest możliwe określenie izoenzymów cytochromu P450, leczenie propranololem można rozpocząć od dawki początkowej 1 mg/kg przy częstotliwości podawania 2 razy na dobę, a w przypadku braku istotnych zmian częstości akcji serca, ciśnienia tętniczego lub innych działań niepożądanych, dawkę można zwiększyć do zalecanego poziomu 2 mg/kg 3 razy na dobę.

Biorąc pod uwagę powyższe, autorzy proponują następującą taktykę monitorowania pacjentów, którym przepisano propranolol.

W ciągu pierwszych 6 godzin po podaniu propranololu co godzinę monitoruje się ciśnienie krwi i tętno. Jeśli nie ma skutków ubocznych, dziecko zostaje wypisane do domu, a następnie badane po 10 dniach, a następnie raz w miesiącu - w celu oceny tolerancji leku. Jednocześnie mierzone jest ciśnienie krwi i tętno, waga (w celu dostosowania dawki). Jeśli to możliwe, w 60. dniu leczenia wykonuje się badanie USG guza. Podczas każdej wizyty wykonuje się fotografię guza. Do pomiaru guza można również użyć zwykłej miarki krawieckiej.

Badania kliniczne nad zastosowaniem propranololu w leczeniu naczyniaków dziecięcych przeprowadzono w Rosyjskim Dziecięcym Szpitalu Klinicznym (Moskwa).

Celem badania jest określenie wskazań, opracowanie schematów leczenia, monitorowanie farmakoterapii i kryteriów skuteczności w leczeniu naczyniaków dziecięcych blokerami angiogenezy.

Wybrano pacjentów z naczyniakiem dziecięcym w stadium proliferacyjnym (45 pacjentów w wieku od 2 miesięcy do 1,5 roku). Badanie nie obejmowało pacjentów z przeciwwskazaniami do podawania beta-blokerów.

Wszyscy pacjenci objęci badaniem otrzymali przepisany propranolol na okres 6 miesięcy. Dawka początkowa wynosiła 1 mg/kg/dzień. W przypadku łagodnej regresji guza dawkę zwiększono do 3 mg/kg/dzień lub dodatkowo przepisano prednizolon, a u pacjentów powyżej 1 roku życia wykonano okluzję wewnątrznaczyniową.

Przed leczeniem wykonano szczegółowy opis stanu miejscowego i wykonano fotografię. Po przepisaniu terapii stan miejscowy oceniano codziennie przez 7 dni, a następnie raz w miesiącu.

Aby określić bezpieczeństwo terapii, u pacjentów wykonano elektrokardiografię z oceną częstości akcji serca i przewodzenia przedsionkowo-komorowego przed przepisaniem leczenia. Przez pierwsze 7 dni mierzono częstość akcji serca codziennie, a siódmego dnia wykonano elektrokardiografię (następnie co miesiąc). U pacjentów powyżej 10 roku życia monitorowano również ciśnienie krwi i oceniano zewnętrzną funkcję oddechową.

W przypadku wystąpienia bradykardii, bloków przedsionkowo-komorowych II-III stopnia, niedociśnienia tętniczego i niedrożności oskrzeli leczenie przerwano.

Wyniki oceniano na podstawie zahamowania wzrostu i zmniejszenia rozmiarów naczyniaka, zmniejszenia jego gęstości i jasności barwy, a także wygojenia się zaburzeń troficznych na powierzchni guza i braku negatywnej dynamiki klinicznej.

Sześciomiesięczne leczenie ukończono u 10 pacjentów, leczenie przerwano u 6 pacjentów z powodu działań niepożądanych, a leczenie jest kontynuowane u 29 pacjentów. U wszystkich, którzy ukończyli leczenie, zaobserwowano całkowitą regresję naczyniaka, ale u trzech pacjentów konieczne było zwiększenie dawki propranololu, a u jednego pacjenta wykonano okluzję wewnątrznaczyniową. U pacjentów kontynuujących leczenie naczyniaki znajdują się na różnych etapach regresji, ale tempo regresji jest różne. U 11 pacjentów jest ono niewystarczające, co wymagało dostosowania leczenia: zwiększenia dawki propranololu (u 10 pacjentów), dodania innych metod leczenia, w tym podawania kortykosteroidów (u 3 pacjentów) i okluzję wewnątrznaczyniową (u 5 pacjentów).

Nasze badania pokazują, że propranolol jest skuteczny i wystarczająco bezpieczny w leczeniu naczyniaków dziecięcych i może być stosowany jako lek pierwszego rzutu. Wyraźny efekt terapeutyczny propranololu na wzrost naczyniaka może wynikać z trzech mechanizmów molekularnych: zwężenia naczyń, zahamowania angiogenezy i indukcji apoptozy. Wszystkie z nich mogą być zaangażowane we wszystkich etapach leczenia: wczesnym (zmiana koloru powierzchni naczyniaka), pośrednim (zatrzymanie wzrostu naczyniaka) i późnym (regresja guza). Apoptoza nie zawsze skutkuje całkowitą regresją naczyniaka, a jego wzrost może zostać wznowiony po zaprzestaniu leczenia propranololem. Leczenie należy kontynuować do zakończenia fazy proliferacyjnej naczyniaka. Potrzebne są dalsze badania w celu opracowania optymalnego protokołu dawkowania dla każdego pacjenta.

Prof. Yu. A. Polyaev, Prof. SS Postnikov, Ph.DAA Mylnikov, Ph.DRV Garbuzov, AG Narbutov. Nowe możliwości leczenia naczyniaków dziecięcych propranololem // Praktyczna medycyna. 8 (64) Grudzień 2012 / Tom 1

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]