Ogólny zmienny niedobór odporności: objawy, diagnoza, leczenie

Wspólny zmienny niedobór odporności (CVID) jest heterogenną grupą chorób charakteryzujących się defektem w syntezie przeciwciał. Częstość występowania OVIN waha się od 1: 25 000 do 1: 200 000, stosunek płci jest taki sam.

Patogeneza całkowitego zmiennego niedoboru odporności

Wada molekularna większości pacjentów jest nieznana i prawdopodobnie w tej grupie połączono kilka nozologii. W większości przypadków są sporadyczne CVID jednak prześledzić warianty rodziny, a także przypadki pospolity zmienny niedobór odporności, a selektywny niedobór IgA w rodzinie, co sugeruje, że te dwie choroby mogą być alleliczne warianty pojedynczej mutacji genowej.

Liczne próby wykrywania genetycznych podstaw pospolitym zmiennym niedoborem odporności, doprowadziło do identyfikacji defektu w pierwszej grupie mutacji indukowanych przez cząsteczkę oplot-timulyatornoy (1C0S), znajduje się na długim ramieniu chromosomu 2. ICOS jest wyrażany przez aktywowane limfocyty T, jego interakcja ze swoim ligandem na limfocytach B jest konieczna do późnego różnicowania komórek B i tworzenia komórek pamięci B. Do tej pory opisano 9 pacjentów z tą mutacją.

Niedawno u 17 pacjentów z OVIN (181 gryzików) wykryto mutację genu TNFRSF13B kodującego transbłonowy aktywator i modulator wapniowy (TACI). TACI jest wyrażany w limfocytach i jest ważny dla ich interakcji z makrofagami i komórkami dendrytycznymi.

W chwili obecnej łączna zmienny niedobór odpornościowy nadana przez ekspertów, którzy w grupie z pierwotnych niedoborów odporności naruszeniem produkcji przeciwciał, ale znalazłem wiele dowodów klęsce limfocytów T. Tak więc obniżenie produkcji immunoglobulin jest prawdopodobnie związane z naruszeniem regulacji ich limfocytów T, to jest OVIN jest w większym stopniu połączonym niedoborem odporności,

Zmiany laboratoryjne

Z reguły przy ogólnym zmiennym niedoborze immunologicznym zmniejsza się stężenie trzech głównych klas immunoglobulin; możliwe jest zmniejszenie tylko dwóch, na przykład IgA i IgG lub nawet jednej IgG. Wszyscy pacjenci mają naruszenie specyficznego tworzenia przeciwciał,

Liczba limfocytów B u większości pacjentów nie ulega zmianie, ale często mają one niedojrzały fenotyp z ograniczeniem hiper mutacji, jak również zmniejszenie liczby komórek pamięci B.

Wielu pacjentów wykazało, T-limfopenię, zaburzenia CD4 / CD8 (z powodu zmniejszonej CD4 + i CD8 +) wzmacniającej, ograniczonego repertuaru T limfocytów. Proliferację limfocytów i wytwarzanie IL-2 pod wpływem nieswoiste, a w szczególności specyficzne mitogeny znacząco różne u pacjentów z CVID. Istnieją dowody, że zmniejszenie ekspresji CD40 aktywowanych limfocytów T, komórek sygnalizacyjnych uszkodzeń i cząsteczki kostimulyatsionnye CD40L przez CD40 i CD28, B7, co powoduje naruszenie różnicowania komórek B, u niektórych pacjentów z pospolitym zmiennym niedoborem odporności.

Istotną rolę w rozwoju zaburzeń komórkowych etap ze zmienną wspólnej odporności makrofagi odgrywa poziom wadę w postaci zwiększonej liczby monocytów zawierających wewnątrzkomórkowej IL-12, które są związane ze wzrostem IFN-y-pozytywne limfocyty T-komórek. Ten brak równowagi przesuwa odpowiedź immunologiczną typu Th1 i wyjaśnia niezdolność komórek T z pospolitym zmiennym postaci upośledzenia antygenowo specyficznych komórek pamięci i skłonność pacjentów do rozwoju przewlekłego zapalenia i powikłań ziarniniakowe.

Ponadto istnieją dane dotyczące zaburzeń dojrzewania i różnicowania komórek dendrytycznych, co prowadzi do naruszenia prezentacji antygenu niezbędnego do skutecznego funkcjonowania limfocytów T.

Objawy ogólnego zmiennego niedoboru odporności

Pierwsze objawy ogólnego zmiennego niedoboru immunologicznego mogą pojawić się w każdym wieku, zwykle ogólny niedobór odpornościowy jest diagnozowany w wieku 20-40 lat. U dzieci, ogólny zmienny niedobór odporności zwykle debiutuje w okresie dojrzewania, ale pojawienie się pierwszych objawów jest również możliwe we wczesnym wieku, tak jak w przypadku agammaglobulinemii.

Spektrum objawów klinicznych, na podstawie których można podejrzeniem pospolity zmienny niedobór odporności, znacznie: u niektórych pacjentów pierwsze objawy kliniczne są nawracające zapalenie płuc, inne - plamica, autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna, czy jelita grubego.

Powikłania infekcyjne z ogólnym zmiennym niedoborem odporności są głównie reprezentowane przez bakteryjne uszkodzenia układu oddechowego i przewodu pokarmowego, ropne zapalenie opon mózgowych, lambliozę. Zapalenie płuc jest jedną z najczęstszych manifestacji ogólnego zmiennego niedoboru odporności, któremu często towarzyszy tworzenie się oskrzeli lub tendencja do przewlekłego. Oprócz banalnych bakterii, infekcje oportunistyczne mogą również rozwijać się w postaci pneumocystycznego zapalenia płuc.

Pacjenci z OVIN są podatni na rozwój ropnego zapalenia stawów wywołanego przez mykoplazmę i moczowód. Często rozwija się septyczne zapalenie stawów u pacjentów z owsem, już cierpiących na reumatoidalne zapalenie stawów. Przypadek septycznego zapalenia stawów opisano na tle uogólnionej infekcji Penirittium marneffe, której skuteczność w leczeniu przeciwgrzybiczym i terapii zastępczej okazała się skuteczna.

Wirusowe zapalenie wątroby (zwłaszcza zapalenie wątroby typu C) występują w pospolitym zmiennym niedoborem odporności trudne (niekiedy śmiertelne) z przewagą zaburzeń klinicznych i laboratoryjnych i szybko wytwarzać powikłań w postaci przewlekłe aktywne zapalenie wątroby i można powtarzać nawet po przeszczepie wątroby. W OVIN infekcja spowodowana przez Herpes simplex jest często spotykana i może być trudna do przeprowadzenia .

Pacjenci z CVID, a także z innymi postaciami zaburzeń humoralnych, są bardzo wrażliwi na enterowirusy. Enterowirusowe zapalenie mózgu i rdzenia jest niezwykle trudne i stanowi poważne zagrożenie dla życia, możliwe jest enterowirusowe zapalenie mózgu i rdzenia oraz choroby przypominające zapalenie skórno-mięśniowe, skórę i błony śluzowe.

Inne wirusy mogą również powodować poważne choroby. Na przykład parwowirus B19 może powodować aplazję erytrocytów.

Oprócz zakaźnych zmian w płucach u pacjentów z CVID, opisano niespostrzegawcze ziarniniaki, które mają wiele wspólnego z sarkoidozą. W płucach, skórze, wątrobie, śledzionie mogą pojawiać się aseptyczne niekształtne i ziarniste ziarniniaki. Przyczyną rozwoju zapalenia ziarniniakowego, które występuje w różnych narządach pacjentów z ogólnym zmiennym niedoborem immunologicznym, jest prawdopodobnie naruszenie regulacji limfocytów T aktywacji makrofagów.

Objawy autoimmunologiczne są trudne i mogą determinować rokowanie. Czasami to choroby autoimmunologiczne są pierwsze objawy kliniczne CVID są: zapalenie stawów, wrzodziejące zapalenie jelita grubego i choroba Leśniowskiego-Crohna, stwardniające zapalenie dróg żółciowych, zespół złego wchłaniania i enteropatia, układowy toczeń rumieniowaty, zapalenie nerek, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne choroby płuc w postaci limfoidalnego śródmiąższowego zapalenia płuc, neutropenia, trombocytopenia plamicy hemolitycznej niedokrwistość, niedokrwistość złośliwa, całkowite wyłysienie, zapalenie naczyń siatkówki. Jeden pacjent może rozwijać się kilka zespołów autoimmunizacyjnych, takich jak zapalenie stawów, łysienie i cytopenii lub toczeń rumieniowaty, i później - enteropatii i zapalenie nerek.

Patologia gastroenterologii zajmuje istotne miejsce wśród objawów ogólnego zmiennego niedoboru immunologicznego. W 25% z pospolitym zmiennym niedoborem odporności, zaburzenia wykrywane Gastroenterologicznych jak wrzodziejące zapalenie okrężnicy i zapalenie odbytnicy, chorobę Crohna, jelita guzkowy rozrost limfatycznej sprue, giardiazy utratą białek, enteropatii, zespół wlewowej jak, kampylobakteriozy i innych rzadszych zespołów. Oprócz zakaźnej, z pewnością zasadniczą rolę odgrywają również autoimmunologiczne mechanizmy rozwoju zmian gastroenterologicznych.

Pacjenci z OVIN znacząco zwiększyli częstość występowania nowotworów złośliwych, sarkoidalnych ziarniniaków i nienowotworowej limfoproliferacji. Przy ogólnym, zmiennym niedoborze immunologicznym często dochodzi do wzrostu nie tylko węzłów chłonnych obwodowych, ale również śród klatkowych. Analizując częstość występowania nowotworów złośliwych, wykryto różne nowotwory w 15% przypadków. Zwiększona częstość występowania chłoniaków nieziarniczych i gruczolakoraka żołądka, chłoniaków Hodgkina, jelit, raka sutka, prostaty i jajników.

Diagnoza całkowitego zmiennego niedoboru odporności

W związku z niemożliwością przeprowadzenia potwierdzających badań genetycznych molekuł w większości przypadków ogólnego niedoboru immunologicznego o istotnym znaczeniu, szczególnie ważne jest wykluczenie innych przyczyn hipogammaglobulinemii.

W oparciu o kryteria Europejskie Towarzystwo do Badania odporności (ESID) rozpoznawanie pospolitym zmiennym niedoborem odporności, jest bardzo prawdopodobne, przy jednoczesnym znacznym zmniejszeniu (więcej niż 2 SD od wartości średniej) dwóch-yl i trzech immunoglobulin ieotipov (IgA, IgG, IgM), w obu płci z jeden z poniższych:

• początek niedoboru odporności w wieku powyżej 2 lat;
• brak izohemaglutynin i / lub słaba reakcja na szczepionki;
• należy również wykluczyć inne dobrze znane przyczyny agammaglobulinemii.

Leczenie całkowitego zmiennego niedoboru odporności

Podobnie jak w przypadku innych ubytków humoralnych, leczenie substytucyjne immunoglobulinami jest podstawą do leczenia całkowitego zmiennego niedoboru odporności. Jednak w większości przypadków nie zapobiega to wszystkim chorobom zakaźnym, w związku z tym wielu pacjentów wymaga profilaktycznej terapii przeciwbakteryjnej. W leczeniu choroby ziarniniakowej stosuje się kortykosteroidy. W terapii patologii autoimmunologicznych i nowotworowych stosuje się protokoły właściwe dla choroby. Nie przeprowadza się przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych z ogólnym zmiennym niedoborem immunologicznym.

Prognoza

Przy przeprowadzaniu terapii substytucyjnej i przeciwbakteryjnej średni wiek śmiertelności u pacjentów z ogólnym zmiennym niedoborem immunologicznym, według jednego z badań, wynosi 42 lata. Główną przyczyną śmierci są guzy i przewlekłe choroby płuc.

[1], [2], [3], [4]