Powszechny zmienny niedobór odporności: objawy, diagnoza, leczenie

Powszechny zmienny niedobór odporności (CVID) to heterogeniczna grupa chorób charakteryzująca się defektem w syntezie przeciwciał. Częstość występowania CVID waha się od 1:25 000 do 1:200 000, przy równym stosunku płci.

Patogeneza pospolitego zmiennego niedoboru odporności

Defekt molekularny większości pacjentów jest nieznany, a ta grupa prawdopodobnie łączy kilka jednostek. Większość przypadków CVID jest sporadyczna, ale obserwowano warianty rodzinne, a także przypadki niedoboru odporności o zmiennej wspólnej i selektywnego niedoboru IgA w tej samej rodzinie, co sugeruje, że te dwie choroby mogą być wariantami allelicznymi pojedynczej mutacji genu.

Liczne próby znalezienia genetycznego podłoża pospolitego zmiennego niedoboru odporności doprowadziły do zidentyfikowania pierwszego defektu w tej grupie, mutacji w genie indukowalnej cząsteczki kostymulującej (ICOS) zlokalizowanej na długim ramieniu chromosomu 2. ICOS jest wyrażany przez aktywowane limfocyty T, a jego interakcja z ligandem na limfocytach B jest konieczna do późnego różnicowania komórek B i tworzenia komórek pamięci B. Do tej pory opisano dziewięciu pacjentów z tą mutacją.

Niedawno u 17 pacjentów z CVID (spośród 181 przebadanych) stwierdzono mutację w genie TNFRSF13B kodującym transbłonowy aktywator i modulator wapnia (TACI). TACI jest wyrażany przez limfocyty B i jest ważny dla ich interakcji z makrofagami i komórkami dendrytycznymi.

Obecnie pospolity zmienny niedobór odporności jest klasyfikowany przez ekspertów WHO jako grupa niedoborów odporności z dominującym zaburzeniem produkcji przeciwciał, jednak ujawniono wiele danych wskazujących na uszkodzenie limfocytów T. Tak więc spadek produkcji immunoglobulin jest prawdopodobnie związany z zaburzeniem regulacji ich syntezy przez limfocyty T, czyli CVID jest w większym stopniu złożonym niedoborem odporności,

Zmiany w laboratorium

Z reguły w przypadku niedoboru odporności o zmiennej wspólnej, stężenia trzech głównych klas immunoglobulin są obniżone; możliwe jest obniżenie tylko dwóch, na przykład IgA i IgG lub nawet jednego IgG. U wszystkich pacjentów występuje naruszenie tworzenia swoistych przeciwciał,

U większości pacjentów liczba limfocytów B nie ulega zmianie, często jednak mają oni niedojrzały fenotyp z ograniczonymi hipermutacjami, a także zmniejszoną liczbą komórek B pamięci.

Wielu pacjentów ma limfopenię T, nieprawidłowy stosunek CD4/CD8 (spowodowany spadkiem CD4+ i wzrostem CD8+) i ograniczony repertuar limfocytów T. Proliferacja limfocytów i produkcja IL-2 pod wpływem niespecyficznych, a zwłaszcza specyficznych mitogenów są znacząco upośledzone u pacjentów z CVID. Istnieją dowody na zmniejszenie ekspresji ligandu CD40 przez aktywowane limfocyty T i defekty w przekazywaniu sygnału przez cząsteczki kostymulujące CD40-CD40L i CD28-B7, co powoduje upośledzenie różnicowania limfocytów B u niektórych pacjentów z pospolitym zmiennym niedoborem odporności.

Istotną rolę w rozwoju kaskady zaburzeń komórkowych w pospolitym zmiennym niedoborze odporności odgrywa defekt w połączeniu makrofagów, w postaci wzrostu liczby monocytów zawierających wewnątrzkomórkową IL-12, co wiąże się ze wzrostem liczby komórek T pozytywnych pod względem IFN-y. Ta nierównowaga przesuwa odpowiedź immunologiczną na typ Th1 i wyjaśnia również niezdolność komórek T w pospolitym zmiennym niedoborze odporności do tworzenia komórek pamięci swoistych dla antygenu oraz tendencję pacjentów do rozwoju przewlekłego stanu zapalnego i powikłań ziarniniakowych.

Ponadto istnieją dowody na zaburzenia dojrzewania i różnicowania komórek dendrytycznych, czego skutkiem są zaburzenia prezentacji antygenu niezbędnego do skutecznego funkcjonowania limfocytów T.

Objawy pospolitego zmiennego niedoboru odporności

Pierwsze objawy pospolitego zmiennego niedoboru odporności mogą pojawić się w każdym wieku, zwykle pospolity zmienny niedobór odporności diagnozuje się w wieku 20-40 lat. U dzieci pospolity zmienny niedobór odporności często pojawia się w okresie dojrzewania, ale nie można wykluczyć pojawienia się pierwszych objawów we wczesnym wieku, jak ma to miejsce w przypadku agammaglobulinemii.

Spektrum objawów klinicznych, na podstawie których można podejrzewać pospolity zmienny niedobór odporności, jest bardzo szerokie: u niektórych pacjentów pierwszymi objawami klinicznymi są nawracające zapalenia płuc, u innych - plamica małopłytkowa, niedokrwistość autoimmunohemolityczna lub zapalenie jelita grubego.

Powikłania zakaźne pospolitego zmiennego niedoboru odporności są reprezentowane głównie przez bakteryjne zmiany układu oddechowego i pokarmowego, ropne zapalenie opon mózgowych i lambliozę. Zapalenie płuc jest jednym z najczęstszych objawów pospolitego zmiennego niedoboru odporności. Często towarzyszy im powstawanie rozstrzeni oskrzeli lub tendencja do przewlekłości. Oprócz banalnych zakażeń bakteryjnych mogą również rozwinąć się zakażenia oportunistyczne, takie jak zapalenie płuc wywołane przez pneumocystozę.

Pacjenci z CVID są podatni na rozwój ropnego zapalenia stawów wywołanego przez mykoplazmy i ureaplazmy. Septyczne zapalenie stawów często rozwija się u pacjentów z CVID, którzy już cierpią na reumatoidalne zapalenie stawów. Opisano przypadek septycznego zapalenia stawów na tle uogólnionej infekcji Penirittium marneffe, którego leczenie za pomocą połączenia terapii przeciwgrzybiczej i zastępczej okazało się skuteczne.

Wirusowe zapalenie wątroby (zwłaszcza zapalenie wątroby typu C) jest ciężkie (czasami śmiertelne) w ogólnym zmiennym niedoborze odporności, z wyraźnymi klinicznymi i laboratoryjnymi nieprawidłowościami, i szybko prowadzi do powikłań w postaci przewlekłego aktywnego zapalenia wątroby i może nawracać nawet po przeszczepie wątroby. W CVID, zakażenie wirusem opryszczki pospolitej jest powszechne i może być ciężkie.

Pacjenci z CVID, jak również z innymi formami defektów humoralnych, są bardzo wrażliwi na enterowirusy. Enterowirusowe zapalenie mózgu i rdzenia jest niezwykle ciężkie i stanowi poważne zagrożenie dla życia; enterowirusowe polio i choroby przypominające zapalenie skóry i mięśni są możliwe.

Inne wirusy mogą również powodować poważne choroby. Na przykład parwowirus B19 może powodować aplazję erytrocytów.

Oprócz zakaźnych zmian w płucach, u pacjentów z CVID opisano nieziarniniakowe ziarniniaki, które mają wiele wspólnego z sarkoidozą. Aseptyczne nieziarniniakowe i ziarniniakowe ziarniniaki mogą występować w płucach, skórze, wątrobie i śledzionie. Przyczyną zapalenia ziarniniakowego, które występuje w różnych narządach pacjentów z niedoborem odporności o zmiennej częstości, jest prawdopodobnie naruszenie regulacji aktywacji makrofagów przez komórki T.

Objawy autoimmunologiczne są poważne i mogą determinować rokowanie. Czasami zaburzenia autoimmunologiczne są pierwszymi objawami klinicznymi CVID: zapalenie stawów, nieswoiste wrzodziejące zapalenie jelita grubego i choroba Leśniowskiego-Crohna, stwardniające zapalenie dróg żółciowych, zespół złego wchłaniania i enteropatia, toczeń rumieniowaty układowy, zapalenie nerek, zapalenie mięśni, autoimmunologiczna choroba płuc w postaci śródmiąższowego zapalenia płuc limfoidalnego, neutropenia, plamica małopłytkowa, niedokrwistość hemolityczna, niedokrwistość złośliwa, całkowite łysienie, zapalenie naczyń siatkówki. U jednego pacjenta może rozwinąć się kilka zespołów autoimmunologicznych naraz, na przykład: zapalenie stawów, łysienie i cytopenia lub toczeń rumieniowaty układowy, a później - enteropatia i zapalenie nerek.

Patologia gastroenterologiczna zajmuje znaczące miejsce wśród objawów pospolitego zmiennego niedoboru odporności. W 25% przypadków pospolitego zmiennego niedoboru odporności wykrywane są zaburzenia gastroenterologiczne w postaci wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, zapalenia odbytnicy i choroby Leśniowskiego-Crohna, guzkowego przerostu limfoidalnego jelita, złego wchłaniania, lambliozy, enteropatii z utratą białka, zespołu sprue-like, kampylobakteriozy i innych rzadszych zespołów. Obok zakaźnych, autoimmunologiczne mechanizmy rozwoju zmian gastroenterologicznych z pewnością odgrywają znaczącą rolę.

U pacjentów z CVID znacznie wzrasta częstość występowania nowotworów złośliwych, ziarniniaków przypominających sarkoidy i niezłośliwej limfoproliferacji. W przypadku ogólnego zmiennego niedoboru odporności często wykrywa się nie tylko powiększenie węzłów chłonnych obwodowych, ale także wewnątrzpiersiowych. Analizując częstość występowania nowotworów złośliwych, różne guzy wykryto w 15% przypadków. Udowodniono zwiększoną częstość występowania chłoniaków nieziarniczych i gruczolakoraków żołądka; spotyka się również chłoniaki Hodgkina, raka jelit, raka piersi, raka prostaty i raka jajnika.

Diagnostyka pospolitego zmiennego niedoboru odporności

Ponieważ w większości przypadków pospolitego zmiennego niedoboru odporności nie ma możliwości przeprowadzenia potwierdzających badań genetyczno-molekularnych, szczególnie ważne jest wykluczenie innych przyczyn hipogammaglobulinemii.

Na podstawie kryteriów Europejskiego Towarzystwa Badań nad Niedoborami Odporności (ESID) rozpoznanie pospolitego zmiennego niedoboru odporności jest wysoce prawdopodobne, jeśli u osób obu płci występuje istotny spadek (więcej niż 2 SD od mediany) dwóch lub trzech głównych izotypów immunoglobulin (IgA, IgG, IgM) w połączeniu z jedną z następujących cech:

• początek niedoboru odporności w wieku powyżej 2 lat;
• brak izohemaglutynin i/lub słaba odpowiedź na szczepionki;
• należy wykluczyć inne znane przyczyny agammaglobulinemii.

Leczenie pospolitego zmiennego niedoboru odporności

Podobnie jak w przypadku innych defektów humoralnych, podstawą leczenia pospolitego zmiennego niedoboru odporności jest terapia zastępcza immunoglobulinami. Jednak w większości przypadków nie zapobiega ona wszystkim problemom zakaźnym, dlatego wielu pacjentów wymaga profilaktycznej terapii przeciwbakteryjnej. W leczeniu choroby ziarniniakowej stosuje się kortykosteroidy. W leczeniu patologii autoimmunologicznej i nowotworowej stosuje się protokoły odpowiednie dla danej choroby. W pospolitym zmiennym niedoborze odporności nie wykonuje się przeszczepu komórek macierzystych układu krwiotwórczego.

Prognoza

Podczas przeprowadzania terapii zastępczej i antybakteryjnej, średni wiek zgonu u pacjentów z niedoborem odporności pospolitej zmiennej, według jednego z badań, wynosi 42 lata. Głównymi przyczynami zgonu są nowotwory i przewlekłe choroby płuc.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]