Patogeneza limfogystyocytozy

Dziedziczny charakter pierwotnej hemophagocytic lymphohistiocytosis postulowano już na początku studiów. Wysoka częstotliwość chowu wsobnego w rodzinach hemophagocytic lymphohistiocytosis, wielu chorobom Puig wodnym generacji w normalnej rodziców zarządzi wału i autosomalny recesywny trybu dziedziczenia, ale tylko w rozwój nowoczesnych technik analizy genetycznej częściowo dekodowania genesis lymphohistiocytosis hemophagocytic rodziny (SGLG).

Pierwsze próby zlokalizowania defektu genetycznego się na początku lat 90 w oparciu o analizę sprzężeń polimorficznych markerów związanych z genami zaangażowanymi w regulację aktywacji limfocytów T i makrofagów. Dane z tej pracy mogą usunąć z listy kandydatów geny takie jak STLA-4, interleukiny (IL) -10, CD80 / 86. W 1999 roku, jako wynik analizy setek polimorficznych markerów w sprzęgle ponad dwadzieścia rodzin z rodzinną hemophagocytic lymphohistiocytosis, zidentyfikowaliśmy dwa znaczące locus: 9q21.3-22 i 10qHl-22. 9q21.3-22 locus zostało odwzorowane w analizie czterech pakistańskich rodzin, ale w badaniu pacjentów z innych grup etnicznych, zaangażowanie tym locus nie został zarejestrowany, wskazując ewentualne „efektu założyciela”; geny kandydujące zlokalizowane w tym obszarze nie zostały dotychczas zidentyfikowane. Pośrednio przez szacunkowej częstotliwości 9q21.3-22 związany hemophagocytic lymphohistiocytosis wynosi nie więcej niż 10% wszystkich pacjentów Locus 10q21-22 zostało zidentyfikowanych w analizie 17 rodzin o różnym pochodzeniu etnicznym. Po wstępnej analizie, żaden z genów znajdujących się w tym regionie, nie wydaje się oczywistym kandydatem do głównej roli w rozwoju hemophagocytic lymphohistiocytosis jednak bezpośrednia analiza sekwencji genu perforyna znajduje się w 10q21, u pacjentów z 10q21-22 związanej hemophagocytic rodziny lymphohistiocytosis ujawnił mutacje nonsensu i missense w drugim i trzecim eksonie genu. Patogenetyczne rola perforyna mutacji potwierdzano przez brak ekspresji białek w komórkach cytotoksycznych pacjentów z PRF1-HLH i ostrego spadku ich aktywności cytotoksycznej. Zidentyfikowano 20 różnych mutacji perforyny, z których większość jest związana z klasycznym fenotyp hemophagocytic lymphohistiocytosis, ale PRFl-HLH na rozwoju komunikacji w wieku 22 do 25 lat, co wskazuje na szerokie spektrum objawów klinicznych w tej wady genetyczne. Znaczenie doboru tych mutacji jest związane z możliwością wykluczenia potencjalnych dawców choroby związane do allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego (podobnych przypadków tragicznymi opisano), przy czym możliwości diagnostyki prenatalnej. Według różnych szacunków, perforyną częstość mutacji u chorych z hemophagocytic lymphohistiocytosis wynosi około 30%. W 2003 roku, oprócz mutacji w genach 1 perforyną (PRF1), które określają wersję hemophagocytic lymphohistiocytosis nazwie FHL2. Feldmann J. I in. Mutacje zostały opisane Munc13-4 genu (UNC13D), 10 pacjentów z perforyna-lozitivnym FHL. Stwierdzono, że 17q25 locus zawiera białko Muncl3-4, członek rodziny białek Munc13 i jego niedobór prowadzi do zakłóceń w egzocytozie cytolitycznych granulek. Hemophagocytic lymphohistiocytosis, który sledstaiem tę mutację nazwano FHL3. Wreszcie, całkiem niedawno, oprócz tych mutacji związanych z dwóch różnych rodzin hemophagocytic lymphohistiocytosis - FHL2 i FHL3 Zur Stadt et al. Opisał inny, odpowiedzialny za następny wariant choroby - FHL4. Faktem jest, że podczas analizy homozygot w dużej rodziny ściśle związanych zidentyfikowanych pięciu kurdyjskich dzieci z hemophagocytic lymphohistiocytosis. Zaangażowane locus było 6q24, które zostało zdefiniowane jako "nowe locus FHL". Przez przesiewanie genów kandydujących naukowców zidentyfikowały homozygotyczną delecję w syntaksyny gen 5BR 11 (syntaksynę 11) (STX11), gdzie były w stanie wykazać, że syntaksyna białko 11 był nieobecny w komórkach mononuklernoy część pacjentów z homozygotyczną delecją 5BR. Oprócz tej rodziny, STH11 homozygotyczne mutacje wykryto w pięciu innych ściśle powiązanych rodzin turecko-kurdyjskich. Opierając się na fakcie, że w ostatnich latach w niektórych pacjentów z hemophagocytic lymphohistiocytosis zidentyfikowanych mutacji w genach Munc13-4 i STH11, autorzy uważają, że naruszenie endo- i zhzotsitoza, angażując odpowiednie białka są kluczem w patogenezie i FHL3 FHU.

Tak więc, ze względu na różnorodność mutacji i genów biorących udział w patogenezie pierwotnego hemophagocytic lymphohistiocytosis należy uznać za genetycznie heterogeniczny choroba, w której wady różnych genów, z których niektóre są określone, ponieważ mogą prowadzić do tworzenia podobnego fenotypem klinicznym. Objawy kliniczne FHL2 są najbardziej niejednorodne, ponieważ zależą od charakteru mutacji genu perforyny. Są bardziej jednorodne FHL3, hMunc13-4 skutkiem mutacji genowych i FHL4, co jest konsekwencją syntaksyna-11 niedobór. Może rozszyfrowania mechanizmy molekularne podstawowym hemophagocytic lymphohistiocytosis pomocy zrozumieć rolę czynników genetycznych w rozwoju syndromu hemophagocytic wtórnym. W związku z tym, w naszej opinii, pierwotna, w szczególności, rodzinna hemofagocytarna limfogystyocytoza powinna być traktowana jako prototyp chorób limfohistiocytarnych.

Centralnym elementem patogenezy hemophagocytic lymphohistiocytosis jest aktywacja i kontroli zaburzeń proliferacji komórek T i makrofagów tkankowych. Fizjologiczne rozwoju odpowiedzi immunologicznej na zakażenie, które w większości przypadków „uruchamia” rozwój klinicznie jawnej hemophagocytic lymphohistiocytosis ogranicza aktywację komórek odpornościowych, jak skuteczne zwalczania czynnika zakaźnego. Mechanizmy molekularne z ujemną regulacją odpowiedzi immunologicznej jest tylko częściowo rozumiany i obejmuje takie procesy, jak śmiercią indukowaną aktywacją komórek efektorowych anergia, produkty immunosupresyjne mediatorów. Badania u pacjentów z pierwotnym hemophagocytic lymphohistiocytosis wskazują na ważną rolę cytotoksyczności komórkowej w negatywnej regulacji odpowiedzi immunologicznej. Niekontrolowane aktywowanie limfocytów T prowadzi do nadmiernej produkcji cytokiny, zwłaszcza Th1 cytokin INF-y, IL-2, IL-12, TNF-alfa, jak i pośrednio - na aktywację monocytów, makrofagów i wytwarzania cytokin prozapalnych IL1A IL-b TNF-alfa. Limfohistiocytarno naciekanie narządów i ogólnoustrojowego efektu hypercytokinemia prowadzić do uszkodzenia narządów i charakterystycznych objawów klinicznych hemophagocytic lymphohistiocytosis. Hypercytokinemia wyjaśnione hemophagocytic lymphohistiocytosis objawy, takie jak gorączka, gipofibrinogeniemiya, gipertrigletsiridemiya (hamowanie lipazy lipoproteinowej) giperferritinemiya, zespół obrzęk, gemofagatsitoz. Hipokomórkowość szpiku kostnego do pewnego stopnia prawdopodobnie wiąże się również z działaniem cytokin.

Nieumiejętność komórek NK. Osa schestvd ive zffe funkcja ktorkye cytotoksycznym jest zjawiskiem powszechnym w pierwotnym hemophagocytic lymphohistiocytosis i jest połączona u niektórych pacjentów z mutacjami w genie perforynę - główny składnik cytotoksycznych granulki T i komórek NK. W przypadku wtórnych zespołów hemofagocytarnych można również wykryć zmniejszenie funkcji komórek NK, ale defekt ten nie jest wykryty u wszystkich pacjentów i prawie nigdy nie jest kompletny.

Hiperaktywacja limfocytów T jest obowiązkowym stwierdzeniem w pierwotnej hemofagocytarnej limfogystyocytozie. Markery aktywacyjne są wzrostem zawartości aktywowanych (CD25 + HLA-DR + CD69 +) limfocytów T we krwi obwodowej, wysokiego poziomu rozpuszczalnego receptora dla IL-2 i pewnej liczby cytokin w surowicy.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],