Patogeneza limfohistiocytozy

Już we wczesnych badaniach postulowano dziedziczny charakter pierwotnej limfohistiocytozy hemofagocytarnej. Wysoka częstość małżeństw między krewnymi w rodzinach z limfohistiocytozą hemofagocytarną, wielokrotne przypadki choroby w jednym pokoleniu u zdrowych rodziców wskazywały na autosomalny recesywny charakter dziedziczenia, ale dopiero rozwój nowoczesnych metod analizy genetycznej pozwolił na częściowe rozszyfrowanie genezy rodzinnej limfohistiocytozy hemofagocytarnej (FHLH).

Pierwsze próby zlokalizowania defektu genetycznego podjęto na początku lat 90. XX wieku w oparciu o analizę sprzężeń polimorficznych markerów związanych z genami zaangażowanymi w regulację aktywacji limfocytów T i makrofagów. Dane z tych badań pozwoliły wykluczyć z listy kandydatów takie geny jak CTLA-4, interleukina (IL)-10 i CD80/86. W 1999 roku analiza sprzężeń setek polimorficznych markerów w ponad dwudziestu rodzinach z rodzinną limfohistiocytozą hemofagocytarną zidentyfikowała dwa istotne locusy: 9q21.3-22 i 10qHl-22. Locus 9q21.3-22 został zmapowany w czterech pakistańskich rodzinach, ale nie wykryto zaangażowania tego locusu u pacjentów innych grup etnicznych, co wskazuje na możliwy „efekt założyciela”; geny kandydujące zlokalizowane w tym regionie nie zostały do tej pory zidentyfikowane. Według szacunków pośrednich częstość występowania limfohistiocytozy hemofagocytarnej związanej z 9q21.3-22 wynosi nie więcej niż 10% wszystkich pacjentów. Locus 10q21-22 zidentyfikowano podczas analizy 17 rodzin o różnym pochodzeniu etnicznym. Podczas wstępnej analizy żaden z genów zlokalizowanych w tym regionie nie wydawał się oczywistym kandydatem do odgrywania wiodącej roli w rozwoju limfohistiocytozy hemofagocytarnej, jednak bezpośrednia analiza sekwencji genu perforyny, zlokalizowanej w regionie 10q21, u pacjentów z rodzinną limfohistiocytozą hemofagocytarną związaną z 10q21-22, ujawniła mutacje nonsensowne i zmiany sensu w drugim i trzecim eksonie tego genu. Patogenetyczną rolę mutacji perforyny potwierdził brak ekspresji białka w komórkach cytotoksycznych pacjentów z PRF1-HLH i gwałtowny spadek ich aktywności cytotoksycznej. Zidentyfikowano około 20 różnych mutacji perforyny, z których większość jest związana z klasycznym fenotypem limfohistiocytozy hemofagocytarnej, ale istnieją doniesienia o rozwoju PRFl-HLH w wieku 22 i 25 lat, co wskazuje na szerokie spektrum objawów klinicznych tego defektu genetycznego. Znaczenie wyizolowania tej mutacji wiąże się z możliwością wykluczenia choroby u potencjalnego dawcy spokrewnionego do allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego (opisano takie tragiczne przypadki), a także z możliwością diagnostyki prenatalnej. Według różnych szacunków częstość mutacji perforyny wśród pacjentów z limfohistiocytozą hemofagocytarną wynosi około 30%. W 2003 r. oprócz mutacji w genach perforyny 1 (PRF1), które powodują wariant limfohistiocytozy hemofagocytarnej zwany FHL2. Feldmann J. i in. Mutacje w genie Мunc13-4 (UNC13D) opisano u 10 pacjentów z perforyno-pozytywnym FHL. Okazało się, że locus 17q25 zawiera białko Muncl3-4, członka rodziny białek Мunc13, a jego niedobór prowadzi do zaburzenia egzocytozy na poziomie granulek cytolitycznych. Hemofagocytarna limfohistiocytoza, która jest konsekwencją tej mutacji, została nazwana FHL3. Wreszcie, całkiem niedawno, oprócz tych mutacji,związany z dwoma wariantami rodzinnej limfohistiocytozy hemofagocytarnej - FHL2 i FHL3, zur Stadt i in. opisali kolejny, odpowiedzialny za jeszcze jeden wariant choroby - FHL4. Faktem jest, że podczas analizy homozygot w dużej, blisko spokrewnionej rodzinie kurdyjskiej, zidentyfikowano pięcioro dzieci z limfohistiocytozą hemofagocytarną. Zaangażowanym locusem był 6q24, który został zdefiniowany jako „nowy locus FHL”. Podczas przesiewania genów kandydujących naukowcy zidentyfikowali homozygotyczną delecję 5 pb w genie syntaksyny 11 (STX11) i byli w stanie wykazać, że białko syntaksyny 11 było nieobecne w komórkach frakcji mononuklearnej pacjentów z homozygotyczną delecją 5 pb. Oprócz tej rodziny, homozygotyczne mutacje STX11 znaleziono w pięciu innych blisko spokrewnionych rodzinach turecko-kurdyjskich. Opierając się na fakcie, że w ostatnich latach u niektórych pacjentów z limfohistiocytozą hemofagocytarną zidentyfikowano mutacje w genach Мunc13-4 i STX11, autorzy sugerują, że zaburzenia endo- i giocytozy, w których uczestniczą odpowiadające im białka, mają kluczowe znaczenie w patogenezie FHL3 i FHU.

Tak więc, biorąc pod uwagę różnorodność genów i mutacji zaangażowanych w patogenezę pierwotnej limfohistiocytozy hemofagocytarnej, należy ją uznać za chorobę genetycznie heterogeniczną, w której defekt w różnych genach, z których niektóre zostały zidentyfikowane, może prowadzić do powstania podobnego fenotypu klinicznego. Najbardziej heterogeniczne objawy kliniczne FHL2, ponieważ zależą od charakteru mutacji genu perforyny. Bardziej jednorodne są FHL3, które są konsekwencją mutacji genu hМunc13-4, i FHL4, który jest konsekwencją niedoboru syntaksyny-11. Być może rozszyfrowanie mechanizmów molekularnych rozwoju pierwotnej limfohistiocytozy hemofagocytarnej pomoże zrozumieć rolę czynników dziedzicznych w rozwoju wtórnych zespołów hemofagocytarnych. W związku z tym, naszym zdaniem, pierwotną, w szczególności rodzinną limfohistiocytozę hemofagocytarną należy uznać za prototyp chorób limfohistiocytarnych.

Centralnym elementem patogenezy limfohistiocytozy hemofagocytarnej jest zaburzenie kontroli aktywacji i proliferacji limfocytów T i makrofagów tkankowych. Fizjologiczny rozwój odpowiedzi immunologicznej na zakażenie, który w większości przypadków „wyzwala” rozwój klinicznie jawnej limfohistiocytozy hemofagocytarnej, ogranicza aktywację komórek immunokompetentnych, ponieważ czynnik zakaźny jest skutecznie eliminowany. Molekularne mechanizmy negatywnej regulacji odpowiedzi immunologicznej są tylko częściowo poznane i obejmują procesy takie jak śmierć komórek efektorowych wywołana aktywacją, anergię klonalną i produkcję mediatorów immunosupresyjnych. Badania pacjentów z pierwotną limfohistiocytozą hemofagocytarną wskazują na ważną rolę cytotoksyczności komórkowej w negatywnej regulacji odpowiedzi immunologicznej. Niekontrolowana aktywacja limfocytów T prowadzi do hiperprodukcji szeregu cytokin, przede wszystkim cytokin Th1: INF-y, IL-2, IL-12, TNF-alfa i pośrednio do aktywacji monocytów makrofagów i produkcji prozapalnych cytokin IL1a, IL-6, TNF-alfa. Limfohistiocytarna infiltracja narządów i ogólnoustrojowy efekt hipercytokinemii prowadzą do uszkodzenia narządów i charakterystycznych objawów klinicznych limfohistiocytozy hemofagocytarnej. Hipercytokinemią wyjaśnia się takie objawy limfohistiocytozy hemofagocytarnej jak gorączka, hipofibrynogenemia, hipertriglicerydemia (hamowanie lipazy lipoproteinowej), hiperferytynemia, zespół obrzękowy, hemofagocytoza. Hipokomórkowość szpiku kostnego w pewnym stopniu jest prawdopodobnie również związana z działaniem cytokin.

Niezdolność komórek NK do wykonywania cytotoksycznych funkcji efektorowych jest zjawiskiem powszechnym w pierwotnej limfohistiocytozie hemofagocytarnej i jest związana u niektórych pacjentów z mutacją w genie perforyny, głównym składniku cytotoksycznych granulek komórek T i NK. W zespołach wtórnej hemofagocytarnej można również wykryć zmniejszoną funkcję komórek NK, ale defekt ten nie jest wykrywany u wszystkich pacjentów i prawie nigdy nie jest całkowity.

Hiperaktywacja limfocytów T jest obowiązkowym objawem w pierwotnej limfohistiocytozie hemofagocytarnej. Markery aktywacji obejmują wzrost zawartości aktywowanych (CD25+HLA-DR+CD69+) limfocytów T we krwi obwodowej, wysoki poziom rozpuszczalnego receptora IL-2 i szereg cytokin w surowicy.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]