Przyczyny i patogeneza zespołu przetrwałego mlekotoku i braku miesiączki

Geneza patologicznej hiperprolaktynemii jest heterogeniczna. Przyjmuje się, że zespół przewlekłej galactorrhea-amenorrhea, wywołany pierwotnym uszkodzeniem układu podwzgórzowo-przysadkowego, opiera się na zaburzeniu tonicznej dopaminergicznej kontroli hamującej wydzielanie prolaktyny.

Koncepcja pierwotnej genezy podwzgórzowej sugeruje, że spadek lub brak hamującego wpływu podwzgórza na wydzielanie prolaktyny prowadzi najpierw do hiperplazji prolaktotrofów, a następnie do powstawania przysadkowych prolaktynoma. Dopuszcza się możliwość utrzymywania się hiperplazji lub mikroprolaktynoma, które nie przekształcają się w kolejne stadium choroby (tj. w makroprolaktynoma - guz wykraczający poza siodło tureckie). Obecnie dominującą hipotezą jest pierwotna organiczna zmiana przysadki (gruczolak), niewykrywana na wczesnych etapach konwencjonalnymi metodami. Ten gruczolak jest monoklonalny i jest wynikiem spontanicznej lub indukowanej mutacji; uwalniające hormony, liczne czynniki wzrostu (transformujący czynnik wzrostu alfa, czynnik wzrostu fibroblastów itp.) i brak równowagi między wpływami regulacyjnymi mogą działać jako promotory wzrostu guza. W tym przypadku nadmiar prolaktyny prowadzi do produkcji nadmiaru dopaminy przez neurony układu guzowo-lejkowego.

Ponieważ zespół przewlekłego mlekotoku-braku miesiączki często rozwija się na tle przewlekłego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego, a wiele pacjentek ma objawy endokraniozy, nie można wykluczyć roli neuroinfekcji lub urazu czaszki, w tym w okresie okołoporodowym, jako przyczyny upośledzenia struktur podwzgórza.

Badana jest rola czynników emocjonalnych w powstawaniu zespołu przewlekłej galactorrhea-amenorrhea. Możliwe, że negatywne emocje, zwłaszcza w okresie dojrzewania, mogą powodować stresową hiperprolaktynemię i anowulację.

Chociaż opisano odosobnione przypadki wystąpienia galaktorei u sióstr, nie ma przekonujących dowodów na istnienie dziedzicznej predyspozycji,

Oprócz zespołu przewlekłego galactorrhea-amenorrhea jako niezależnej choroby, hiperprolaktynemia może rozwinąć się wtórnie w różnych chorobach endokrynologicznych i nieendokrynologicznych, a hipogonadyzm w tym przypadku ma charakter mieszany i jest spowodowany nie tylko hiperprolaktynemią, ale także chorobą współistniejącą. Organiczne zmiany podwzgórza (ksantomatoza, sarkoidoza, histiocytoza X, hormonalnie nieaktywne guzy itp.) mogą być przyczyną upośledzonej syntezy lub uwalniania dopaminy z neuronów guzowo-lejkowych. Każdy proces, który zakłóca transport dopaminy wzdłuż aksonów do naczyń wrotnych lub przerywa jej transport wzdłuż naczyń włosowatych, prowadzi do hiperprolaktynemii. Ucisk szypuły przysadki przez guz, proces zapalny w tej okolicy, jej przecięcie itp. są czynnikami etiologicznymi w rozwoju hiperprolaktynemii.

U niektórych pacjentów występuje zespół pustego siodła lub torbiel w jego okolicy. Możliwe jest współistnienie zespołu pustego siodła i mikrogruczolaka przysadki.

Wtórne postacie objawowe hiperprolaktynemii obserwuje się w stanach towarzyszących nadmiernej produkcji steroidów płciowych (zespół Steina-Leventhala, wrodzona dysfunkcja kory nadnerczy), pierwotnej niedoczynności tarczycy, przyjmowaniu różnych leków, wpływom odruchowym (obecność wewnątrzmacicznej antykoncepcji, oparzenia i urazy klatki piersiowej), przewlekłej niewydolności nerek i wątroby. Do niedawna zakładano, że prolaktyna jest syntetyzowana wyłącznie w przysadce mózgowej. Jednak metody badań immunohistochemicznych ujawniły obecność prolaktyny w tkankach nowotworów złośliwych, błonie śluzowej jelit, endometrium, błonie doczesnej, komórkach ziarnistych, proksymalnych kanalikach nerkowych, prostacie i nadnerczach. Przypuszczalnie prolaktyna pozaprzysadkowa może działać jako cytokinina, a jej działania parakrynowe i autokrynowe są nie mniej ważne dla zapewnienia funkcji życiowych organizmu niż dobrze zbadane efekty endokrynologiczne.

Ustalono, że komórki doczesnowe endometrium produkują prolaktynę, która jest identyczna z przysadką mózgową pod względem właściwości chemicznych, immunologicznych i biologicznych. Taka lokalna synteza prolaktyny jest determinowana od rozpoczęcia procesu doczesnowego, wzrasta po implantacji zapłodnionego jaja, osiąga szczyt w 20-25 tygodniu ciąży i spada bezpośrednio przed porodem. Głównym czynnikiem stymulującym wydzielanie doczesnowe jest progesteron, klasyczne regulatory prolaktyny przysadkowej - dopamina, VIP, tyreoliberyna - nie mają w tym przypadku rzeczywistego wpływu.

Prawie wszystkie formy molekularne prolaktyny znajdują się w płynie owodniowym, źródłem jej syntezy jest tkanka doczesnowa. Hipotetycznie prolaktyna doczesnowa zapobiega odrzuceniu blastocysty podczas implantacji, hamuje kurczliwość macicy w czasie ciąży, wspomaga rozwój układu odpornościowego i powstawanie surfaktantu u płodu oraz uczestniczy w osmoregulacji.

Znaczenie produkcji prolaktyny przez komórki mięśnia macicy pozostaje niejasne. Szczególnie interesujący jest fakt, że progesteron ma działanie hamujące na wydzielanie prolaktyny przez komórki warstwy mięśniowej.

Prolaktyna znajduje się w mleku kobiecym u ludzi i wielu ssaków. Gromadzenie się hormonu w wydzielinie gruczołów sutkowych jest spowodowane zarówno jego transportem z naczyń włosowatych otaczających komórki pęcherzykowe, jak i lokalną syntezą. Obecnie nie znaleziono przekonującej korelacji między poziomem krążącej prolaktyny a występowaniem raka piersi, ale obecność lokalnej produkcji hormonu nie pozwala nam całkowicie wykluczyć jego roli w rozwoju lub odwrotnie, zahamowaniu rozwoju tych nowotworów.

Obecność prolaktyny stwierdza się w płynie mózgowo-rdzeniowym nawet po wycięciu przysadki mózgowej, co wskazuje na możliwość produkcji prolaktyny przez neurony mózgu. Przypuszcza się, że w mózgu hormon ten może pełnić wiele funkcji, w tym zapewniać stałość składu płynu mózgowo-rdzeniowego, działać mitogennie na astrocyty, kontrolować produkcję różnych czynników uwalniających i hamujących, regulować zmianę cykli snu i czuwania, modyfikować zachowania żywieniowe.

Prolaktyna jest produkowana przez skórę i powiązane gruczoły zewnątrzwydzielnicze; fibroblasty tkanki łącznej są potencjalnym źródłem lokalnej syntezy. W tym przypadku naukowcy uważają, że prolaktyna może regulować stężenie soli w pocie i łzach, stymulować proliferację komórek nabłonkowych i wzmacniać wzrost włosów.

Ustalono, że ludzkie tymocyty i limfocyty syntetyzują i wydzielają prolaktynę. Prawie wszystkie immunokompetentne komórki ekspresują receptory prolaktyny. Hiperprolaktynemia często towarzyszy takim chorobom autoimmunologicznym jak toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, rozlane wole toksyczne, stwardnienie rozsiane. Poziom hormonu przekracza również normę u większości pacjentów z ostrą mieloleukemią. Dane te sugerują, że prolaktyna odgrywa rolę immunomodulatora.

Hiperprolaktynemia, prawdopodobnie o podłożu pozaprzysadkowym, często występuje w przebiegu wielu chorób onkologicznych, w tym raka odbytnicy, języka, szyjki macicy i płuc.

Przewlekła hiperprolaktynemia zaburza cykliczne uwalnianie gonadotropin, zmniejsza częstotliwość i amplitudę „szczytów” wydzielania LH, hamuje działanie gonadotropin na gruczoły płciowe, co prowadzi do powstania zespołu hipogonadyzmu. Galactorrhea jest częstym, ale nieobowiązkowym objawem.

Anatomia patologiczna. Pomimo licznych danych wskazujących na powszechne występowanie mikrogruczolaków w radiologicznie nienaruszonych lub minimalnych, niejednoznacznie interpretowalnych zmianach siodła tureckiego, szereg badaczy dopuszcza możliwość istnienia tzw. idiopatycznych, czynnościowych postaci hiperprolaktynemii wywołanych hiperplazją prolaktotropową z powodu stymulacji podwzgórzowej. Hiperplazja prolaktotropowa bez powstawania mikrogruczolaków była często obserwowana w usuniętej przysadce mózgowej pacjentek z zespołem przetrwałej mlekotoku-braku miesiączki. Znane są przypadki poporodowej nacieku limfocytarnego przysadki mózgowej, prowadzącego do rozwoju zespołu przetrwałej mlekotoku-braku miesiączki. Prawdopodobnie możliwe są różne warianty rozwoju tego zespołu pod względem mechanizmu.

Według mikroskopii świetlnej większość prolaktynoma składa się z jednolitych owalnych lub wielokątnych komórek z dużym owalnym jądrem i wypukłym jąderkiem. Przy konwencjonalnych metodach barwienia, w tym hematoksyliną i eozyną, prolaktynoma często wydaje się chromofobowa. Badanie immunohistochemiczne ujawnia pozytywną reakcję na obecność prolaktyny. W niektórych przypadkach komórki nowotworowe są dodatnie na surowice STH, ACTH i LH (przy prawidłowym poziomie tych hormonów w surowicy krwi). Na podstawie badań mikroskopowych elektronowych wyróżnia się dwa podtypy prolaktynoma: najbardziej charakterystyczne są rzadko ziarniste o średnicy granulek od 100 do 300 nm i gęsto ziarniste, zawierające granulki o wielkości do 600 nm. Siateczka śródplazmatyczna i kompleks Golgiego są dobrze rozwinięte. Obecność wtrąceń wapnia - mikrokalcyferytów - często pomaga wyjaśnić diagnozę, ponieważ składniki te są niezwykle rzadkie w innych typach gruczolaków.

Prawdziwe gruczolaki chromofobowe (hormonalnie nieaktywne guzy przysadki) mogą towarzyszyć uporczywemu zespołowi galaktorea-amenorrhea z powodu nadmiernego wydzielania prolaktyny przez prolaktotrofy otaczające gruczolak. Czasami hiperprolaktynemię obserwuje się w chorobach podwzgórza i przysadki, w szczególności w akromegalii, chorobie Itsenko-Cushinga. W tym przypadku wykrywa się albo gruczolaki składające się z dwóch typów komórek, albo gruczolaki pluripotentne zdolne do wydzielania kilku hormonów. Rzadziej wykrywa się współistnienie dwóch lub więcej gruczolaków z różnych typów komórek lub źródłem nadmiernego wydzielania prolaktyny jest tkanka otaczająca przysadkę mózgową.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]