Sepsa u dzieci

Do dziś sepsa u dzieci pozostaje główną przyczyną śmiertelności w szpitalach wśród pacjentów pediatrycznych.

Przez ostatnie 10 lat definicja sepsy u dzieci była stosowana tak samo jak u dorosłych, z różnymi krytycznymi wartościami progowymi SIRS. Tymczasem wiadomo, że odsetek dzieci z chorobami współistniejącymi (w tym zaburzeniami odporności) wśród chorych dzieci z ciężką sepsą przewyższa odsetek u dorosłych.

Obecnie sepsę rozumie się jako ogólnoustrojową reakcję zapalną z podejrzeniem lub potwierdzeniem zakażenia (pochodzenia bakteryjnego, wirusowego, grzybiczego lub riketsjowego).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Ciężka sepsa jest czwartą najczęstszą przyczyną śmierci dzieci poniżej 1 roku życia i drugą najczęstszą przyczyną śmierci dzieci w wieku od 1 do 14 lat. W 1995 r. w Stanach Zjednoczonych odnotowano ponad 42 000 przypadków sepsy bakteryjnej lub grzybiczej u dzieci, ze współczynnikiem śmiertelności wynoszącym 10,3% (tj. około 4300 pacjentów, co stanowi 7% wszystkich zgonów dzieci). Koszt leczenia sepsy u dzieci w Stanach Zjednoczonych wynosi 1,97 miliarda dolarów rocznie.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Klasyfikacja sepsy

Zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej – występowanie co najmniej dwóch z czterech poniższych kryteriów, z których jednym musi być nieprawidłowa temperatura lub liczba białych krwinek.

1. temperatura centralna >38,5 °C lub <36,0 °C,
2. tachykardia, rozumiana jako średnia częstość akcji serca przekraczająca dwa kwadratowe odchylenia od normy wiekowej (w przypadku braku zewnętrznych i bólowych bodźców, długotrwałego stosowania leków) przez okres dłuższy niż 30 minut, dla dzieci poniżej 1 roku życia - bradykardia, rozumiana jako średnia częstość akcji serca poniżej 10 percentyla wiekowego (w przypadku braku zewnętrznego bodźca nerwu błędnego, stosowania beta-blokerów lub wrodzonych wad serca) trwająca dłużej niż 30 minut,
3. średnia częstość oddechów przekraczająca dwa kwadratowe odchylenia od normy wiekowej lub konieczność zastosowania wentylacji mechanicznej w ostrych chorobach nie związanych ze znieczuleniem ogólnym lub chorobami nerwowo-mięśniowymi,
4. liczba leukocytów jest większa lub mniejsza od normy wiekowej (nie jest to wtórna leukopenia spowodowana chemioterapią) lub ponad 10% niedojrzałych neutrofili.

Zakażenie - domniemane lub udowodnione (hodowla bakterii, histologiczne potwierdzenie zakażenia lub pozytywny wynik PCR) spowodowane przez jakikolwiek patogenny mikroorganizm lub zespoły kliniczne związane z wysokim prawdopodobieństwem zakażenia. Dowody zakażenia obejmują pozytywne wyniki lub wyjaśnienie kliniczne w badaniach obrazowych lub laboratoryjnych (leukocyty w jałowych płynach ustrojowych i jamach, wysypka wybroczynowa lub plamica lub ostra plamica, nacieki płucne na zdjęciach rentgenowskich, perforacja jelit).

Sepsa - SIRS w obecności lub na skutek podejrzenia lub potwierdzenia zakażenia.

Ciężka sepsa to sepsa występująca łącznie z jednym z następujących objawów: dysfunkcja narządów sercowo-naczyniowych lub ARDS, lub dwie lub więcej dysfunkcji innych narządów i układów (oddechowego, nerkowego, nerwowego, hematologicznego, wątrobowo-żółciowego).

Wstrząs septyczny - sepsa i dysfunkcja układu sercowo-naczyniowego.

Definicja i klasyfikacja sepsy dziecięcej opierały się na kryteriach SIRS stosowanych w badaniu klinicznym ENHANCE rekombinowanego ludzkiego aktywowanego białka C w ciężkiej sepsy u dzieci. Eksperci wzięli pod uwagę, że u dzieci tachykardia i tachypnoe są niespecyficznymi objawami wielu procesów patologicznych. W związku z tym główne różnice w definicji SIRS między dorosłymi a dziećmi polegają na tym, że do rozpoznania SIRS u dzieci konieczne są zmiany temperatury ciała lub zmiany liczby białych krwinek (SIRS u dziecka nie można zdiagnozować na podstawie samych duszności i tachykardii). Ponadto niektóre kryteria należy zmodyfikować, biorąc pod uwagę wiek dziecka. W szczególności bradykardia może być objawem SIRS u noworodków i niemowląt, podczas gdy u starszych dzieci rzadkie tętno jest objawem stanu przedśmiertnego. Hipotermia (temperatura ciała poniżej 36 °C) może również wskazywać na poważną infekcję, zwłaszcza u niemowląt.

Temperatura ciała powyżej 38,5 °C zwiększa swoistość i wpływa na charakter intensywnej terapii. Temperatury mierzonej na palcu u nogi przez dostęp skroniowy lub pachowy nie można uznać za wystarczająco dokładną. Temperaturę centralną należy mierzyć przez cewnik doodbytniczy, pęcherzowy lub centralny (w tętnicy płucnej).

U dorosłych i małych dzieci kryteria diagnostyczne wstrząsu septycznego różnią się znacząco. W praktyce pediatrycznej wstrząs definiuje się jako tachykardię (może być nieobecna w hipotermii) z objawami zmniejszonego ukrwienia (osłabienie tętna obwodowego w porównaniu do centralnego, zmiany w jego wypełnieniu, wydłużenie czasu napełniania naczyń włosowatych do 2 s i więcej, marmurkowate i zimne kończyny, zmniejszona diureza). Należy pamiętać, że u dzieci niedociśnienie tętnicze jest późnym objawem wstrząsu, przejawem dekompensacji układu krążenia, tzn. wstrząs u dziecka może wystąpić na długo przed wystąpieniem niedociśnienia tętniczego.

Należy zauważyć, że powyższe stwierdzenia nie są poparte dowodami naukowymi, zatem podane informacje opierają się na opiniach ekspertów i danych z literatury medycznej.

Należy wziąć pod uwagę charakterystykę wiekową pacjentów, ponieważ różnice kliniczne między SIRS a niewydolnością narządów zależą w dużej mierze od zmian fizjologicznych, które zachodzą w organizmie dziecka w miarę jego dorastania. Z tego powodu definicja sepsy u dziecka zależy zarówno od wieku biologicznego, jak i rzeczywistego oraz danych laboratoryjnych. Biorąc pod uwagę charakterystykę przebiegu sepsy, zaproponowano 6 klinicznie i fizjologicznie istotnych grup wiekowych, a także progowe wartości diagnostyczne objawów SIRS.

Grupy wiekowe dzieci w kontekście definicji ciężkiej sepsy

Noworodki	0-7 dni życia
Noworodki	1 tydzień - 1 miesiąc
Niemowlęta	1 miesiąc - 1 rok
Przedszkolaki	2-5 lat
Uczniowie	6-12 lat
Nastolatki	13-18 lat

Grupy wiekowe ustalono biorąc pod uwagę cechy możliwego ryzyka zakażeń inwazyjnych, specyfikę wieku, antybiotykoterapię i zmiany fizjologiczne układu sercowo-oddechowego związane z wiekiem. Ważną cechą gradacji wiekowej jest podział noworodków na dwie grupy do 7 dni i od 7 dni do 1 miesiąca.

[ 12 ]

Kryteria diagnostyczne dysfunkcji narządów u dzieci z ciężką sepsą

Dysfunkcja układu sercowo-naczyniowego – niedociśnienie tętnicze pomimo dożylnego podawania płynów w dawce 40 ml/kg przez 2 godziny (ciśnienie skurczowe obniżone o dwa kwadratowe odchylenia od wartości prawidłowej dla danego wieku) lub konieczność stosowania leków obkurczających naczynia krwionośne w celu utrzymania ciśnienia krwi w zakresie normy (dopamina lub dobutamina w dawce większej niż 5 µg/kg na minutę lub jakakolwiek dawka epinefryny lub noradrenaliny), lub dwa z następujących pięciu objawów:

1. kwasica metaboliczna (niedobór zasad powyżej 5 mmol/l),
2. laktacidemia powyżej 4 mmol/l,
3. skąpomocz (diureza <0,5 ml/kg na godzinę, u noworodków <1 ml/kg na godzinę),
4. wydłużenie czasu wypełniania naczyń włosowatych o ponad 5 s,
5. gradient temperatury skóra-odbyt przekraczający 3°C.

Dysfunkcja oddechowa paO2/FiO2 <300 przy braku wrodzonej siniczej wady serca lub powiązanej patologii płucnej, lub paCO2 >60 mmHg, lub 20 mmHg powyżej prawidłowego paCO2, lub konieczność utrzymania FiO2 >0,5 w celu utrzymania SaO2 >92%, lub konieczność wentylacji mechanicznej.

Dysfunkcja neurologiczna – wynik w skali Glasgow poniżej 11 punktów lub nagła zmiana stanu psychicznego ze spadkiem wyniku w skali Glasgow o 3 punkty.

Dysfunkcja hematologiczna - liczba płytek krwi <80x10 ⁹ /l lub spadek o 50% najwyższej liczby w ciągu ostatnich 3 dni (u przewlekle chorych onkohematologicznych).

Dysfunkcja nerek - stężenie kreatyniny w osoczu jest 2-krotnie wyższe od normy dla danego wieku lub wzrosło 2-krotnie od wartości wyjściowej.

Dysfunkcja wątroby:

• stężenie bilirubiny całkowitej >68,4 μmol/l (oprócz noworodków),
• Aktywność ALT jest 2 razy wyższa niż norma wiekowa

Diagnostyka mikrobiologiczna sepsy obejmuje badanie prawdopodobnego źródła zakażenia i krwi obwodowej. Gdy ten sam patogenny mikroorganizm zostanie wyizolowany z obu miejsc, jego etiologiczną rolę uważa się za udowodnioną. Gdy różne patogeny zostaną wyizolowane ze źródła zakażenia i krwi obwodowej, należy ocenić znaczenie etiologiczne każdego z nich. Należy pamiętać, że bakteriemii (obecność mikroorganizmu w krwiobiegu układowym) nie jest patognomonicznym objawem sepsy. Wykrycie mikroorganizmów bez klinicznego i laboratoryjnego potwierdzenia SIRS należy traktować nie jako sepsę, ale jako przejściową bakteriemię.

Podczas izolowania typowych patogennych mikroorganizmów (S. aureus, Kl. pneumoniae, Ps. aeruginosa, grzyby) jeden wynik pozytywny wystarcza do postawienia diagnozy. Podczas izolowania saprofitów skórnych konieczne są dwa posiewy krwi, aby potwierdzić prawdziwą bakteriemię.

Niektórzy eksperci zalecają wczesne agresywne leczenie pacjentów pediatrycznych z ciężką sepsą i wstrząsem septycznym w celu zmniejszenia śmiertelności o 25% w ciągu następnych 5 lat. Kompleksowa intensywna opieka nad dziećmi z sepsą powinna obejmować kontrolę źródła (we współpracy z chirurgami), odpowiednią terapię antybakteryjną, wieloskładnikową intensywną opiekę towarzyszącą i zapobieganie powiązanym dysfunkcjom narządów.

[ 13 ]

Leczenie sepsy u dzieci

Terapia antybakteryjna

Najważniejszym elementem intensywnej terapii sepsy są antybiotyki, ponieważ wczesna odpowiednia empiryczna terapia przeciwbakteryjna sepsy pomaga zmniejszyć śmiertelność i częstość jej powikłań. W związku z tym antybiotyki na sepsę powinny być przepisywane natychmiast po ustaleniu rozpoznania nozologicznego i przed otrzymaniem wyników badania bakteriologicznego. Po otrzymaniu wyników badania bakteriologicznego schemat terapii antybiotykowej może zostać zmieniony, biorąc pod uwagę wrażliwość wyizolowanej mikroflory.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Dawki antybiotyków (pojedyncze) w leczeniu sepsy u dzieci

Penicyliny

Amoksycylina/klawulanian	30 mg/kg amoksycyliny 2 razy dziennie	30-40 mg/kg amoksycyliny 3 razy dziennie
Ampicylina	50 mg/kg 3 razy dziennie	50 mg/kg 4 razy dziennie
Oksacylina	50 mg/kg 3 razy dziennie	50 mg/kg 4 razy dziennie
Tykarcylina/klawulanian	80 mg/kg 2 razy dziennie	80 mg/kg 3 razy dziennie

Cefazoliny generacji I-III nieaktywne przeciw Pseudomonas

Cefazina	20 mg/kg 2-3 razy dziennie	30 mg/kg 3 razy dziennie
Cefotaksym	50 mg/kg 3 razy dziennie	30-50 mg/kg 3 razy dziennie
Ceftriakson	50 mg/kg 1 raz dziennie	50-75 mg/kg 1 raz dziennie
Cefuroksym	50 mg/kg 3 razy dziennie	50 mg/kg 3 razy dziennie
Cefazoliny I-III generacji o działaniu przeciwbakteryjnym
Cefepim	30 mg/kg 3 razy dziennie	30 mg/kg 3 razy dziennie
Cefoperazon	30 mg/kg 2 razy dziennie	30 mg/kg 3 razy dziennie
Ceftazydym	50 mg/kg 2-3 razy dziennie	50 mg/kg 3 razy dziennie
Cefoperazon/sulbaktam	20 mg/kg cefoperazonu 2 razy dziennie	20 mg/kg cefoperazonu 2 razy dziennie

Karbapenemy

Meropenem	20 mg/kg 3 razy dziennie	20 mg/kg 3 razy dziennie
Imipenem/cylastatyna	| 15 mg/kg 4 razy dziennie |	15 mg/kg 4 razy dziennie

Aminoglikozydy

Amikacyna	7,5-10 mg/kg 1 raz dziennie	10-15 mg/kg 1 raz dziennie
Gentamycyna	2-4 mg/kg 2 razy dziennie	4 mg/kg 2 razy dziennie
Netilmycyna	4-6 mg/kg 1 raz dziennie	5-7 mg/kg 1 raz dziennie

Fluorochinolony

Cyprofloksacyna

Nie dotyczy

5-10 mg/kg 2 razy dziennie

Leki o działaniu przeciwtlenowym

Metronidazol

3,5 mg/kg 2 razy dziennie

7,5 mg/kg 2 razy dziennie

Leki o działaniu przeciwgronkowym

Wankomycyna	20 mg/kg 2 razy dziennie	20-30 mg/kg 2 razy dziennie
Linezolid	10 mg/kg 2 razy dziennie	10 mg/kg 2 razy dziennie
Ryfampicyna	5 mg/kg 2 razy dziennie	5 mg/kg 2 razy dziennie
Fusydyna	20 mg/kg 3 razy dziennie	20 mg/kg 3 razy dziennie

Leki o działaniu przeciwgrzybiczym

Amfoterycyna B	0,25-1 mg/kg 1 raz dziennie	0,25-1 mg/kg 1 raz dziennie
Worykonazol	Brak danych	8 mg/kg 2 razy pierwszego dnia, następnie 4 mg 2 razy dziennie
Kaspofungina	50 mg/m2 1 raz dziennie	50 mg/m2 1 raz dziennie
Flukonazol	10-15 mg/kg 1 raz dziennie	10-15 mg/kg 1 raz dziennie

Aby przeprowadzić właściwe badanie mikrobiologiczne krwi, należy przestrzegać następujących zasad:

• Krew do badania należy pobrać przed przepisaniem antybiotyków. Jeśli terapia antybakteryjna jest już stosowana, krew należy pobrać przed podaniem leku. Pobranie krwi w szczytowej fazie gorączki nie zwiększa czułości metody.
• Krew do badania musi zostać pobrana z żyły obwodowej.
• Krew z cewnika żylnego należy pobrać do badań mikrobiologicznych tylko wtedy, gdy podejrzewa się sepsę związaną z cewnikiem. W takim przypadku należy wykonać jednoczesne ilościowe badanie bakteriologiczne krwi pobranej z nieuszkodzonej żyły obwodowej i z podejrzanego cewnika. Jeśli z obu próbek wyizolowano ten sam mikroorganizm, a stosunek ilościowy liczby bakterii w próbkach z cewnika i żyły jest równy lub większy niż 5, cewnik jest najprawdopodobniej źródłem sepsy i należy go usunąć.

Staranne przygotowanie skóry w miejscu nakłucia żyły obwodowej, zamknięcie butelki z medium oraz zastosowanie komercyjnych systemów do pobierania krwi z adapterem może zmniejszyć stopień zanieczyszczenia próbek do 3% lub mniej.

Empiryczny wybór leków przeciwbakteryjnych już na pierwszym etapie leczenia determinuje stosowanie antybiotyków o odpowiednio szerokim spektrum działania, niekiedy w połączeniu, biorąc pod uwagę obszerną listę potencjalnych patogenów o różnej wrażliwości. Gdy pierwotna zmiana chorobowa jest zlokalizowana w jamie brzusznej i gardle, należy również podejrzewać udział drobnoustrojów beztlenowych w procesie zakaźnym. Innym parametrem, który determinuje początkowy program terapii empirycznej sepsy, jest ciężkość choroby. Ciężka sepsa z MOF ma wyższą śmiertelność i wstrząs septyczny w stadium terminalnym, dlatego stosowanie maksymalnego schematu terapii przeciwbakteryjnej u dziecka z ciężką sepsą powinno być przeprowadzone na najwcześniejszym etapie leczenia. Ze względu na fakt, że wczesne zastosowanie odpowiedniej terapii przeciwbakteryjnej zmniejsza ryzyko zgonu, czynnik skuteczności antybiotyku powinien dominować nad jego kosztem.

Ponadto racjonalny wybór wstępnego schematu terapii przeciwbakteryjnej w przypadku sepsy zależy nie tylko od lokalizacji źródła (ogniska) zakażenia, ale także od warunków wystąpienia zakażenia (pozaszpitalne lub szpitalne). Konieczne jest również zaplanowanie nie tylko pokrycia wszystkich potencjalnych patogenów, ale także możliwości udziału w procesie zakaźnym wielolekoopornych szczepów szpitalnych drobnoustrojów (tzw. mikroorganizmów problemowych). Należą do nich liczne bakterie Gram-dodatnie (gronkowce metycylinooporne, pneumokoki penicylinowe, enterokoki wielolekooporne) i Gram-ujemne (Kl. pneumoniae, E. coli, Serratia marcesens, Ps. aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter spp.). W tym względzie optymalnym schematem terapii empirycznej ciężkiej sepsy szpitalnej jest stosowanie karbapenemów (meropenemu, imipenemu) jako leków o najszerszym spektrum działania i najniższym poziomie oporności wśród „problematycznych” szczepów bakterii Gram-ujemnych. Przepisując imipenem dziecku należy pamiętać, że przygotowany roztwór musi zostać zużyty w ciągu 1 godziny, w przeciwnym razie staje się on bezużyteczny (tj. niedopuszczalne jest podanie pacjentowi leku z jednej butelki w ciągu 24 godzin). Ponadto meropenem lepiej przenika do tkanki mózgowej i dlatego służy jako lek z wyboru w przypadku sepsy na tle zapalenia opon mózgowych, podczas gdy imipenem, z zaburzoną przepuszczalnością BBB, może powodować drgawki w wyniku działania składnika cylastatyny.

Terapia antybakteryjna w przypadku sepsy o nieznanym ognisku pierwotnym

Warunki wystąpienia	Środki zaradcze pierwszego rzutu	Alternatywne leki
Sepsa rozwinęła się w środowisku społecznym	Amoksycylina/klawulanian (sulbaktam) ± aminoglikozyd	Cyprofloksacyna + metronidazol
	Ampicylina/sulbaktam + aminoglikozyd
	Ceftriakson ± metronidazol
	Cefotaksym ± metronidazol
Sepsa szpitalna bez MODS	Cefepim ± metronidazol	Meropenem
	Cefoperazon/sulbaktam	Imipenem
		Ceftazydym ± metronidazol
		Cyprofloksacyna + metronidazol
Sepsa rozwinęła się w warunkach szpitalnych, obecność MODS	Meropenem	Cefepim + metronidazol
	Imipenem	Cefoperazon/sulbaktam
		Cyprofloksacyna ± metronidazol

Jeśli wskazane schematy leczenia okażą się nieskuteczne, należy rozważyć zasadność dodatkowego podania wankomycyny lub linezolidu, a także ogólnoustrojowych leków przeciwgrzybiczych (flukonazolu, kaspofunginy, worykonazolu).

W przypadku wykrycia drobnoustroju o znaczeniu etiologicznym we krwi lub pierwotnym źródle zakażenia możliwe jest przeprowadzenie terapii etiologicznej uwzględniającej wrażliwość, co znacznie zwiększa skuteczność leczenia.

Zalecenia dotyczące terapii etiotropowej sepsy

Paciorkowiec zieleniący

Paciorkowiec pneumoniae

Enterococcus faecalis

Cepanica burcholdena

Organizmy Gram-dodatnie
Gronkowiec złocisty, gronkowiec epidermidis	Oksacylina	Amoksycylina/klawulanian
	Cefazolina	Cefuroksym
OH
Gronkowiec złocisty, gronkowiec epidermidis	Wankomycyna	Ryfampicyna + kotrimoksazol (cyprofloksacyna)
	Linezolid
OP		Fusydyna + kotrimoksazol (cyprofloksacyna)
Ampicylina	Wankomycyna
Penicylina benzylowa	Cefotaksym
	Ceftriakson
Cefotaksym	Ampicylina
Ceftriakson	Penicylina benzylowa
Cefepim	Wankomycyna
	Meropenem
	Imipenem
Ampicylina + gentamycyna	Wankomycyna ± gentamycyna
	Linezolid
Enterococcus faecium	Linezolid	Wankomycyna + gentamycyna
Organizmy Gram-ujemne
Pałeczka okrężnicy	Amoksycylina/klawulanian	Meropenem
P. mirabilis	Cefotaksym	Imipenem
	Ceftriakson	Cefepim
		Cyprofloksacyna
K. pneumoniae	Meropenem	Amikacyna
P. pospolity	Imipenem	Cefepim
		Cefoperazon/sulbaktam
		Cefotaksym
		Ceftriakson
		Cyprofloksacyna
Enterobacter spp	Meropenem	Amikacyna
Bakterie Citrobacter spp.	Imipenem	Cefotaksym
Serratia spp	Cefepim	Ceftriakson
		Cyprofloksacyna
Acinetobacter spp	Meropenem	Ampicylina/sulbaktam
	Imipenem	Ceftazydym + amikacyna
	Cefoperazon/sulbaktam	Cyprofloksacyna + amikacyna
P. aeruginosa	Meropenem	Cefoperazon/sulbaktam + amikacyna
	Ceftazydym + amikacyna	Cyprofloksacyna ± amikacyna
	Cefepim + amikacyna	Imipenem
Meropenem	Ceftazydym
Cyprofloksacyna	Cefoperazon
	Kotrimoksazol
Stenotrophomonas maltophilia	Kotrimoksazol	Tykarcylina/klawulanian
Candida spp	Flukonazol	Worykonazol
	Kaspofungina	Amfoterycyna B

Mikroorganizmy beztlenowe nie mają znaczenia klinicznego we wszystkich postaciach sepsy, ale głównie wtedy, gdy główne ognisko zlokalizowane jest w jamie brzusznej (zwykle Bacteroides spp.) lub tkankach miękkich (Clostridium spp. itp.). W takich przypadkach wskazane jest przepisywanie schematów terapii przeciwbakteryjnej o działaniu przeciwbeztlenowym. Chronione ß-laktamy i karbapenemy wykazują wysoką aktywność przeciwko mikroorganizmom beztlenowym i mogą być stosowane w monoterapii. Cefalosporyny, aminoglikozydy i fluorochinolony (z wyjątkiem moksyfloksacyny) nie mają klinicznie istotnej aktywności przeciwko beztlenowcom, dlatego należy je łączyć z metronidazolem.

Sepsa grzybicza jest uważana za najcięższą postać choroby ze wskaźnikiem śmiertelności przekraczającym 50%. W praktyce intensywnej terapii sepsa grzybicza najczęściej odnosi się do kandydemii i ostrej rozsianej kandydozy. Kandydemia to pojedyncza izolacja Candida spp. podczas posiewu krwi, pobranego w okresie wzrostu temperatury ciała powyżej 38 °C lub w obecności innych objawów SIRS. Ostra rozsiana kandydoza jest rozumiana jako połączenie kandydemii z mykologicznymi lub histologicznymi objawami głębokiego uszkodzenia tkanek lub wyizolowanie Candida spp. z dwóch lub więcej normalnie jałowych miejsc ciała.

Niestety, opcje leczenia posocznicy grzybiczej są obecnie ograniczone do czterech leków: amfoterycyny B, kaspofunginy, flukonazolu i worykonazolu. Wybierając lek przeciwgrzybiczy, ważne jest, aby znać rodzaj Candida, ponieważ niektóre z nich (C. glabrata, C. krusei, C. parAPSilosis) są najczęściej oporne na azole, ale pozostają wrażliwe na amfoterycynę B i kaspofunginę, która jest znacznie mniej toksyczna dla makroorganizmu. Ponadto należy pamiętać, że nieuzasadnione częste stosowanie flukonazolu w celu zapobiegania nadkażeniom grzybiczym prowadzi do selekcji szczepów C. albicans, które są również oporne na azole, ale są zwykle wrażliwe na kaspofunginę.

Należy pamiętać, że stosowanie terapii antybakteryjnej nie oznacza konieczności równoczesnego podawania leków przeciwgrzybiczych w celu zapobiegania nadkażeniom grzybiczym. Stosowanie leków przeciwgrzybiczych w profilaktyce pierwotnej inwazyjnej kandydozy jest zalecane wyłącznie u pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia tego powikłania (wcześniactwo, immunosupresja, powtarzające się perforacje jelit).

Wybierając schemat terapii przeciwbakteryjnej, należy również wziąć pod uwagę funkcję wątroby i nerek. W ostrej niewydolności nerek aminoglikozydy i wankomycyna są przeciwwskazane, konieczna jest modyfikacja dawki flukonazolu, a w ostrej niewydolności nerek i hiperbilirubinemii noworodków nie stosuje się ceftriaksonu, metronidazolu i amfoterycyny B.

Kryteria adekwatności terapii przeciwbakteryjnej w przypadku sepsy:

• Pozytywna dynamika głównych objawów narządowych zakażenia.
• Brak objawów SIRS.
• Normalizacja pracy przewodu pokarmowego.
• Normalizacja liczby leukocytów we krwi i wzoru leukocytarnego.
• Ujemny wynik posiewu krwi.

Utrzymywanie się tylko jednego objawu zakażenia bakteryjnego (gorączka lub leukocytoza) nie jest uważane za bezwzględne wskazanie do kontynuowania terapii przeciwbakteryjnej. Izolowana gorączka podgorączkowa (maksymalna temperatura w ciągu dnia w granicach 37,9 °C) bez dreszczy i zmian w wynikach badań krwi zwykle nie jest wskazaniem do kontynuowania terapii antybiotykowej, podobnie jak utrzymywanie się umiarkowanej leukocytozy (9-12x10 ⁹ /l) przy braku przesunięcia w lewo i innych objawów zakażenia bakteryjnego.

W przypadku braku stabilnej odpowiedzi klinicznej i laboratoryjnej na odpowiednią terapię przeciwbakteryjną w ciągu 5-7 dni konieczne jest dodatkowe badanie (USG, TK, MRI itp.) w celu poszukiwania powikłań lub ogniska zakaźnego o innej lokalizacji. Ponadto należy pamiętać, że w przypadku sepsy na tle zapalenia kości i szpiku, zapalenia wsierdzia, ropnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych konieczny jest dłuższy czas trwania terapii przeciwbakteryjnej ze względu na trudności w osiągnięciu skutecznych stężeń leków w powyższych narządach. W przypadku zakażeń wywołanych przez S. aureus zwykle zaleca się dłuższe cykle antybiotykoterapii (2-3 tygodnie).

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Leczenie sepsy metodą infuzji i transfuzji

Intensywna terapia infuzyjna jest uważana za początkowe leczenie sepsy. Jej celem jest uzupełnienie niedoboru objętości krwi krążącej i przywrócenie odpowiedniego ukrwienia tkanek, zmniejszenie stężenia toksycznych metabolitów i cytokin prozapalnych w osoczu oraz normalizacja zaburzeń homeostazy.

W przypadku niedociśnienia układowego konieczne jest podanie dożylne płynu w objętości 40 ml/kg przez 2 godziny. Następnie dziecko powinno otrzymywać maksymalną dzienną ilość płynu dopuszczalną dla jego wieku, w razie potrzeby - na tle terapii moczopędnej.

Obecnie nie ma jednoznacznych zaleceń dotyczących wyboru rodzaju podłoża infuzyjnego w przypadku sepsy u dzieci. Można stosować zarówno krystaloidy (zrównoważone roztwory soli, izotoniczny roztwór chlorku sodu, 5% roztwór glukozy), jak i koloidy (albumina, roztwory hydroksyetyloskrobi). Roztwory krystaloidów nie wpływają negatywnie na hemostazę, nie powodują reakcji anafilaktoidalnych, natomiast koloidy krążą w łożysku naczyniowym dłużej na tle zespołu przecieku okrężnego i w większym stopniu zwiększają CCP. Ogólnie rzecz biorąc, doświadczenie w stosowaniu syntetycznych koloidów u dzieci (zwłaszcza noworodków) jest znacznie mniejsze niż u pacjentów dorosłych. W związku z tym u noworodków i dzieci w pierwszym roku życia z hipowolemią za leki z wyboru uważa się krystaloidy w połączeniu z roztworami albumin (10-20 ml/kg). U starszych dzieci skład programu terapii infuzyjnej nie różni się od składu u dorosłych i zależy od stopnia hipowolemii, obecności i fazy DIC, obecności obrzęków obwodowych i stężenia albumin we krwi. Roztworów sody lub trometamolu (trisaminy) nie należy podawać przy wartościach pH > 7,25.

Należy pamiętać, że w ciężkim ARDS dożylnie podana albumina przenika do śródmiąższu płucnego i może pogorszyć wymianę gazową. Z tego powodu w ciężkim ARF konieczne jest podanie dawki testowej 5 ml/kg albuminy i przerwanie wlewu w celu oceny wymiany gazowej; jeśli w ciągu 30 minut nie nastąpi pogorszenie natlenienia, można podać pozostałą ilość albuminy. Przetoczenie FFP i krioprecypitatu jest wskazane tylko w przypadku obecności objawów klinicznych DIC. Jeśli chodzi o przetoczenie erytrocytów, nie ma jednoznacznych zaleceń dotyczących ich stosowania w sepsie u dzieci. Większość ekspertów zaleca utrzymanie hemoglobiny na poziomie 100 g/l w sepsie. Obowiązkowym warunkiem przetoczenia FFP i erytrocytów dawcy jest zastosowanie filtrów leukocytarnych, ponieważ leukocyty dawcy odgrywają wiodącą rolę w pogarszaniu objawów SIRS i ARDS.

Terapia inotropowa i wazoaktywna sepsy

Jeżeli po dożylnym podaniu 40 ml/kg płynu przez 2 godziny lub osiągnięciu centralnego ciśnienia żylnego 10-12 mm Hg, ciśnienie krwi pozostaje poniżej normy wiekowej, konieczne jest rozpoczęcie wlewu katecholamin (dopaminy, dobutaminy, epinefryny, noradrenaliny). Ze względu na niemożność zastosowania cewnika Swana-Ganza i metody termodylucji do pomiaru CO u dzieci, przy wyborze katecholaminy należy kierować się danymi echokardiograficznymi. Jeżeli LVEF spadnie do 40% lub mniej, konieczne jest rozpoczęcie wlewu dopaminy lub dobutaminy w dawce 5-10 mcg/(kg × min). Połączenie wlewu dopaminy i dobutaminy jest możliwe, jeżeli monoterapia jedną z nich w dawce 10 mcg/(kg × min) nie prowadzi do stabilizacji hemodynamicznej. Jeśli obserwuje się niedociśnienie układowe przy prawidłowej frakcji wyrzutowej lewej komory (powyżej 40%), lekami z wyboru są noradrenalina lub epinefryna (w dawce 0,02 mcg/kg na minutę i wyższej - do osiągnięcia akceptowalnej wartości ciśnienia tętniczego). Wlew epinefryny jest również wskazany, gdy LVEF się obniża, jeśli podanie kombinacji dopaminy i dobutaminy [w dawce co najmniej 10 mcg/(kg × min) każda] jest niewystarczające do utrzymania stabilnego krążenia krwi.

Ważne jest, aby pamiętać, że prawo Franka-Starlinga nie działa u małych dzieci, a jedynym sposobem na zrekompensowanie zmniejszonego rzutu serca jest wysokie tętno. W związku z tym nie można walczyć z tachykardią u dziecka, a wszelkie leki przeciwarytmiczne są przeciwwskazane w warunkach niskiego rzutu serca.

Wsparcie żywieniowe

Rozwój stwardnienia rozsianego w sepsie zwykle wiąże się z hipermetabolizmem. Autokanibalizm (pokrywanie potrzeb energetycznych kosztem materiału własnych komórek) prowadzi do zaostrzenia objawów stwardnienia rozsianego. W związku z tym odpowiednie wsparcie żywieniowe odgrywa w sepsie tę samą ważną rolę, co antybiotykoterapia. Wybór metody wsparcia żywieniowego zależy od stopnia niedoboru składników odżywczych i dysfunkcji przewodu pokarmowego - doustne żywienie dojelitowe, żywienie przez sondę, żywienie pozajelitowe, żywienie mieszane.

Żywienie dojelitowe należy rozpocząć jak najwcześniej, jeśli to możliwe - w ciągu pierwszych 24-36 godzin po przyjęciu dziecka na oddział intensywnej terapii. Jako mieszankę wyjściową do żywienia dojelitowego należy stosować półelementarne mieszanki dojelitowe dla dzieci, a następnie (na tle normalizacji czynności przewodu pokarmowego) przejść na standardowe mieszanki mleczne. Objętość wyjściowa pojedynczego karmienia wynosi 3-4 ml/kg, a następnie stopniowo zwiększa się ją do normy wiekowej w ciągu 2-3 dni.

Żywienie pozajelitowe w sepsie jest wskazane, gdy nie jest możliwe pełne prowadzenie żywienia dojelitowego, nie różni się ono od tego w innych stanach. Jedyne, o czym należy pamiętać, to to, że w fazie ostrej konieczne jest wprowadzenie minimalnej ilości energii dla danego wieku, a w fazie stabilnego hipermetabolizmu wprowadza się maksymalną ilość energii. Istnieją dowody na to, że wzbogacenie zarówno żywienia dojelitowego, jak i pozajelitowego o glutaminę (dipeptiven) w sepsie pomaga zmniejszyć śmiertelność i zachorowalność szpitalną.

Przeciwwskazania do jakiegokolwiek wsparcia żywieniowego:

• Wstrząs oporny na leczenie (niedociśnienie spowodowane wlewem adrenaliny lub noradrenaliny w dawce większej niż 0,1 μg/kg na minutę).
• Niekontrolowana hipoksemia tętnicza.
• Niewyrównana kwasica metaboliczna.
• Niekorygowana hipowolemia.

Aktywowane białko C

Pojawienie się aktywowanego białka C (Zigris), na podstawie danych uzyskanych w badaniach wieloośrodkowych (PROWESS, ENHANCE), stało się znaczącym przełomem w leczeniu ciężkiej sepsy u dorosłych. Tymczasem badanie nad skutecznością aktywowanego białka C u dzieci (RESOLVE) nie zostało ukończone w momencie pisania tych wytycznych. Niemniej jednak uzyskane wstępne dane pozwalają nam zalecić jego stosowanie w ciężkiej sepsy z MOF i u dzieci.

Wskazania do stosowania aktywowanego białka C u dzieci obejmują obecność ostrej niewydolności oddechowej lub ostrej niewydolności oddechowej na tle sepsy. Dysfunkcja układu krążenia, w odniesieniu do podawania aktywowanego białka C, rozumiana jest jako konieczność wlewu >5 mcg/kg na minutę dopaminy lub dobutaminy, lub epinefryny/norepinefryny/fenylefryny w dowolnej dawce, pomimo podania 40 ml/kg płynu w ciągu 2 godzin. Dysfunkcja układu oddechowego rozumiana jest jako konieczność inwazyjnej wentylacji mechanicznej na tle sepsy. Szczególną cechą stosowania aktywowanego białka C jest jego podanie w ciągu pierwszych 24 godzin od wystąpienia powyższych wskazań. Według badania ENHANCE śmiertelność w grupie pacjentów, u których rozpoczęto wlew aktywowanego białka C w ciągu pierwszych 24 godzin od wystąpienia dysfunkcji narządu, była niższa niż w grupie z późniejszym rozpoczęciem wlewu. Lek podaje się dożylnie w kroplówce przez 24 godziny w dawce 24 mcg/kg na godzinę.

Podczas diagnostycznych i terapeutycznych interwencji inwazyjnych wymagana jest przerwa w infuzji leku. Monitorowanie parametrów krzepnięcia może pomóc w identyfikacji pacjentów z wyższym ryzykiem krwawienia, ale jego wyniki nie stanowią podstawy do dostosowania dawki leku. OPN i HD nie są uważane za przeciwwskazanie do leczenia aktywowanym białkiem C, podczas gdy dostosowanie dawki na tle pozaustrojowych metod detoksykacji w ramach systemowej heparyny nie jest wskazane.

Zalecane działania w przypadku przerw w infuzji aktywowanego białka C podczas zabiegów inwazyjnych

„Małe” procedury
Cewnikowanie tętnicy promieniowej lub udowej	Należy przerwać podawanie wlewu 2 godziny przed zabiegiem i wznowić je natychmiast po zabiegu, jeśli nie wystąpi krwawienie.
Cewnikowanie żyły udowej
Zmiana rurki intubacyjnej lub tracheostomijnej (jeśli nie jest to sytuacja nagła)
Bardziej inwazyjne procedury
Wprowadzenie cewnika dożylnego centralnego lub cewnika Swana-Ganza (do żyły podobojczykowej lub szyjnej)	Należy przerwać podawanie wlewu 2 godziny przed zabiegiem i wznowić je 2 godziny po zabiegu, jeśli nie wystąpi krwawienie.
Nakłucie lędźwiowe
Drenaż klatki piersiowej lub torakocenteza Paracenteza Drenaż przezskórny Nefrostomia Gastroskopia (możliwa biopsja) Leczenie chirurgiczne rany (odleżyna, rana zakażona, zmiana opatrunku na otwartej jamie brzusznej itp.)
„Duże” procedury
Zabiegi operacyjne (laparotomia, torakotomia, rozszerzone leczenie chirurgiczne rany itp.)	Należy przerwać podawanie wlewu 2 godziny przed zabiegiem i wznowić je 12 godzin po jego zakończeniu.
Cewnik zewnątrzoponowy	Nie należy stosować drotrekoginy alfa (aktywowanej) podczas cewnikowania zewnątrzoponowego ani rozpoczynać wlewu leku 12 godzin po usunięciu cewnika

Przeciwwskazania i środki ostrożności przy stosowaniu aRS

Przeciwwskazania

Środki ostrożności

Aktywne krwawienie wewnętrzne Niedawny (w ciągu 3 miesięcy) udar krwotoczny Niedawna (w ciągu ostatnich 2 miesięcy) operacja mózgu lub rdzenia kręgowego lub poważny uraz głowy wymagający hospitalizacji Uraz ze zwiększonym ryzykiem krwawienia zagrażającego życiu (np. uszkodzenie wątroby, uszkodzenie śledziony lub skomplikowane złamanie miednicy) Pacjenci z cewnikiem zewnątrzoponowym Pacjenci z guzem wewnątrzczaszkowym lub zniszczeniem mózgu potwierdzonym przepukliną mózgową

Heparyna w dawce >15 U/kg na godzinę Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) >3 Liczba płytek krwi <30 000/ mm3, nawet jeśli liczba ta wzrasta po transfuzji płytek krwi (USA) Jest to przeciwwskazanie zgodnie z kryteriami Europejskiej Agencji Leków Niedawne krwawienie z przewodu pokarmowego (w ciągu 6 tygodni) Niedawne (w ciągu 3 dni) podanie leczenia trombolitycznego Niedawne (<7 dni) przyjmowanie doustnych leków przeciwzakrzepowych lub inhibitorów glikoproteiny IIb/IIIa Niedawne (<7 dni) stosowanie aspiryny >650 mg/dobę lub innych inhibitorów płytek krwi Niedawny (<3 miesiące) udar niedokrwienny Malformacja tętniczo-żylna wewnątrzczaszkowa Historia skazy krwotocznej Przewlekła ciężka niewydolność wątroby Każdy inny stan, w którym krwawienie stwarza znaczne ryzyko lub krwawienie, którego leczenie byłoby szczególnie trudne ze względu na jego lokalizację

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Glikokortykoidy

Aktualne dane wskazują, że stosowanie dużych dawek glikokortykosteroidów (w szczególności metyloprednizolonu, betametazonu) we wstrząsie septycznym nie zmniejsza śmiertelności, ale towarzyszy mu wzrost częstości występowania powikłań ropno-septycznych. Jedynym glikokortykosteroidem zalecanym dziś do włączenia do kompleksowej terapii sepsy jest hydrokortyzon w dawce 3 mg/kg na dobę (w 3-4 zastrzykach). Wskazania do jego stosowania są dość wąskie:

• wstrząs septyczny oporny na katecholaminy,
• ciężka sepsa spowodowana niewydolnością nadnerczy (stężenie kortyzolu w osoczu mniejsze niż 55 nmol/l u noworodków i mniejsze niż 83 nmol/l u starszych dzieci).

Immunoglobuliny

Stosowanie dożylnych immunoglobulin w kontekście terapii immunozastępczej w przypadku ciężkiej sepsy jest obecnie jedyną sprawdzoną metodą immunokorekcji. Najlepsze wyniki uzyskano przy wprowadzeniu kombinacji i (pentaglobiny). Lek podaje się w dawce 5 ml/kg przez 3 dni. W przypadku wstrząsu septycznego dopuszczalne jest podanie 10 ml/kg pierwszego dnia i 5 ml/kg następnego dnia.

Środki przeciwzakrzepowe

W celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym u pacjentów z sepsą konieczne jest podawanie heparyny sodowej (200 U/kg na dobę). W przypadku małopłytkowości należy preferować heparyny drobnocząsteczkowe. Zapobieganie powstawaniu owrzodzeń stresowych przewodu pokarmowego.

Podobnie jak u pacjentów dorosłych, u starszych dzieci (powyżej 1 roku życia) konieczne jest zapobieganie powstawaniu wrzodów stresowych w strefie żołądka i dwunastnicy. Lekiem z wyboru jest inhibitor pompy protonowej omeprazol. W ciężkiej sepsie lub wstrząsie septycznym podaje się go dożylnie w dawce 1 mg/kg (nie więcej niż 40 mg) raz na dobę.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Kontrola glikemii

Dane uzyskane w kohorcie dorosłych pacjentów, że śmiertelność z powodu sepsy jest zmniejszona przez kontrolę glikemii za pomocą insuliny (utrzymywanie stężenia glukozy w osoczu na poziomie 4,4-6,1 mmol/l) nie mogą być ekstrapolowane na małe dzieci (i odpowiednio te z niską masą ciała). Powodem tego są trudności techniczne w dokładnym dawkowaniu i podawaniu insuliny u dzieci ważących mniej niż 10 kg. U tych pacjentów ryzyko przejścia hiperglikemii w hipoglikemię jest niezwykle wysokie.

W związku z powyższym u dzieci ważących 15 kg lub więcej prawdopodobnie należy prowadzić kontrolę glikemii (utrzymywanie stężenia glukozy w osoczu przy podawaniu insuliny w granicach 4,5–6,1 mmol/l).

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ]