Szczepienie przeciwko wirusowi brodawczaka ludzkiego (HPV)

Spośród ponad 120 typów wirusa brodawczaka ludzkiego, ponad 30 typów infekuje drogi rodne. Zakażenie kobiet wirusem HPV jest najważniejszym czynnikiem rozwoju raka szyjki macicy, HPV wykryto w 99,7% biopsji zarówno raka płaskonabłonkowego, jak i gruczolakoraka. Szczepienie przeciwko wirusowi brodawczaka ludzkiego (HPV) znacznie zmniejszyło częstość występowania raka szyjki macicy.

Rozwój raka szyjki macicy w wyniku zakażenia wirusem HPV przechodzi przez szereg histologicznych prekursorów - śródnabłonkową neoplazję śluzówki stopnia 2 i 3 (CIN 2/3) oraz gruczolakoraka in situ (AIS). HPV może powodować śródnabłonkową neoplazję sromu (VIN 2/3) i pochwy (VaIN 2/3) oraz 35-50% wszystkich przypadków raka w tej lokalizacji. HPV powoduje również raka prącia, odbytu i jamy ustnej.

Zakażenie HPV występuje wraz z rozpoczęciem aktywności seksualnej, jego intensywność wzrasta wraz z liczbą partnerów seksualnych. W Danii zakażenie HPV wykryto u 60% badanych w wieku 15-17 lat, przy czym zakażenie HPV zmniejsza się wraz z wiekiem. Większość przypadków zakażenia ma przebieg subkliniczny, ale dość często zmiany w zakażonych błonach śluzowych prowadzą do rozwoju brodawczaków lub raka.

Wszystkie wirusy HPV dzielą się na dwie grupy: wysokiego i niskiego ryzyka onkogennego. Grupa wysokiego ryzyka obejmuje 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68, 73, 82 typy wirusa. W Europie najczęstszymi typami wirusa onkogennego są typy 16 i 18, które wykryto w 85% przypadków raka szyjki macicy. Mniej powszechne są typy onkogenne 31, 33, 45, 52.

Grupa niskiego ryzyka onkogennego obejmuje typy HPV 6 i 11, odpowiedzialne za 90% przypadków kłykcin kończystych narządów płciowych (około 30 milionów nowych przypadków kłykcin kończystych jest rejestrowanych rocznie na całym świecie); są one w stanie wywołać jedynie śródnabłonkową neoplazję szyjki macicy niskiego stopnia (CIN 1). Te same typy HPV powodują nawracającą brodawczakowatość dróg oddechowych (RRP) u dzieci i dorosłych, a także znaczną część brodawek skórnych.

Rak szyjki macicy jest drugim najczęściej występującym nowotworem złośliwym narządów rozrodczych u kobiet, zaraz po raku piersi. Około 470 000 nowych przypadków raka szyjki macicy jest diagnozowanych na całym świecie każdego roku, co stanowi 14,2% wszystkich nowotworów złośliwych u kobiet.

Rak szyjki macicy stanowi poważny problem dla rosyjskiej służby zdrowia; w 2004 roku odnotowano go u 12 700 kobiet, co stanowiło około 5% wszystkich nowotworów złośliwych i 31% nowotworów złośliwych żeńskich narządów płciowych (12 na 100 000 kobiet) - 5. miejsce w strukturze chorób onkologicznych.

Odporność i skuteczność szczepionki przeciwko wirusowi brodawczaka ludzkiego

Ponieważ rozwój raka szyjki macicy może trwać 15-20 lat od momentu zakażenia, skuteczność szczepionek ocenia się na podstawie odpowiedzi immunologicznej i zmniejszenia częstości występowania zmian przedrakowych w błonie śluzowej (CIN 2/3, AIS, VIN 2/3, VaIN 2/3). Obie szczepionki indukują powstawanie przeciwciał neutralizujących w mianach znacznie wyższych niż te wynikające z naturalnego zakażenia. Szczepionka przeciwko HPV Gardasil powoduje powstawanie swoistych przeciwciał przeciwko 4 typom HPV w mianie ochronnym u ponad 99% zaszczepionych osób (z ujemną serologią i DNA wirusów szczepionkowych w momencie szczepienia) przez okres co najmniej 5 lat. Średnie geometryczne miana (w cLIA) u nastolatek obu płci były 2 razy wyższe niż u kobiet w wieku 15-26 lat.

Szczepionka Cervarix powoduje wytworzenie swoistych przeciwciał przeciwko typom HPV 16 i 18 w ochronnym mianie u wszystkich seronegatywnych zaszczepionych kobiet w wieku 15-25 lat, maksymalne miano wykryto w 7. miesiącu, przeciwciała w ochronnym mianie utrzymują się przez co najmniej 6,4 roku (76 miesięcy) po szczepieniu. U nastolatek w wieku 10-14 lat miana przeciwciał po szczepieniu były dwukrotnie wyższe.

U osób niezakażonych szczepami szczepionkowymi, obie szczepionki są skuteczne w 96-100% w zapobieganiu zakażeniom typami HPV szczepionkowymi i ich przetrwaniu oraz w 100% w zapobieganiu zmianom błon śluzowych wywołanym przez te typy. W grupach szczepionych praktycznie nie odnotowano przypadków zmian przedrakowych szyjki macicy lub kłykcin kończystych narządów płciowych. To po raz kolejny podkreśla znaczenie rozpoczęcia szczepień przed rozpoczęciem współżycia seksualnego.

W badaniu skuteczności w dużych (ponad 18 000) grupach kobiet mających średnio 2 partnerów seksualnych, Gardasil wykazał skuteczność (u kobiet wcześniej niezakażonych) przeciwko CIN1 wynoszącą 100% dla HPV 16 i 95% dla HPV 18 oraz przeciwko CIN 2/3 - 95% dla obu serotypów. W przypadku szczepionki Cervarix wartości te wynosiły odpowiednio 94 i 100% dla CIN1 i 100% dla CIN 2/3. W grupie kobiet seropozytywnych (ale DNA-ujemnych) dla HPV 16 i 18, które otrzymały placebo, zaobserwowano rozwój zarówno kłykcin, jak i zmian przedrakowych w błonie śluzowej szyjki macicy (dowód ponownego zakażenia), podczas gdy wśród zaszczepionych (zarówno Gardasilem, jak i Cervarixem) nie wykryto przypadków CIN 2. Oznacza to, że naturalna odpowiedź immunologiczna nie zawsze jest wystarczająca, aby zapobiec zmianom patologicznym i że szczepienie może ją wzmocnić do poziomu ochronnego.

Skuteczność szczepionek zwiększa się również poprzez krzyżowy wpływ na HPV nieobjęte szczepionką. Gardasil jest skuteczny (do 75%) przeciwko zmianom CIN 2/3 i AIS wywołanym przez onkogenny HPV typu 31 i umiarkowany (30-40%) przeciwko typom HPV 33, 39, 58, 59.

Zastosowanie adiuwantu AS04 w szczepionce Cervarix zwiększyło miano przeciwciał co najmniej dwukrotnie w trakcie badania i zapewniło wysoką skuteczność również przeciwko patologii wywołanej przez wirusy nieszczepionkowe. Szczepionka zapewniła 42% redukcję częstości przewlekłego zakażenia (w ciągu 6 miesięcy) wirusem HPV 31 u osób wcześniej niezakażonych, o 83% w przypadku wirusa HPV 45 i o 41% w przypadku wirusa HPV 31/33/45/52/58. Ochrona krzyżowa w całej grupie osób zaszczepionych (których status HPV nie został określony przed szczepieniem) przed zakażeniem wirusem HPV 31 wyniosła 54%, a przeciwko wirusowi HPV 45 - 86%.

Wysokie wskaźniki skuteczności zgłaszane w literaturze dotyczą osób wolnych od zakażenia wirusem HPV typu szczepionkowego w momencie szczepienia i które otrzymały 3 dawki szczepionki. W sytuacji praktycznego zastosowania szczepionki w grupie kobiet o nieznanym statusie HPV, z których część mogła być zakażona wirusem HPV lub miała zmiany błon śluzowych na początku szczepienia, skuteczność będzie zależeć od wieku zaszczepionych, ich doświadczeń seksualnych, a także liczby podanych dawek szczepionki i czasu, jaki upłynął od szczepienia. Biorąc pod uwagę kobiety w wieku 16-26 lat, które otrzymały co najmniej 1 dawkę szczepionki i zgłosiły się co najmniej raz na badanie (ITT - intent-to-treat), wskaźnik skuteczności dla CIN 2/3 i AIS wywołanych przez HPV 16 i 18 wyniósł 44% dla obu szczepionek i 17% dla zmian wywołanych przez jakikolwiek typ wirusa.

Tak umiarkowany wynik szczepień kobiet w wieku rozrodczym tłumaczy się obecnością zakażenia wirusem HPV przed szczepieniem, a także krótkim okresem obserwacji (zaledwie 15 miesięcy po pierwszej dawce), co po raz kolejny podkreśla konieczność szczepienia nastolatek, które nie mają żadnego doświadczenia seksualnego.

Szczepionka przeciwko wirusowi brodawczaka ludzkiego

Związek raka szyjki macicy z zakażeniem HPV umieścił go wśród chorób kontrolowanych metodami immunoprofilaktyki. Najbardziej immunogenne białka wirusowe (białka fuzyjne L1 i L2) uzyskane metodą inżynierii genetycznej są wykorzystywane do tworzenia szczepionek; są one przekształcane przez samoorganizację w cząsteczki wirusopodobne (VLP), które nie zawierają DNA, tj. nie wywołują zakażenia. Szczepionki nie mają działania terapeutycznego i nie wpływają na obecne zakażenie.

W Rosji zarejestrowano dwie szczepionki przeciwko HPV, różniące się typowym składem i adiuwantami. Obie szczepionki zapobiegają rozwojowi zmian związanych z wpływem typów HPV 16 i 18 - dla populacji europejskiej jest to zapobieganie ponad 80% przypadków raka szyjki macicy; do tego należy dodać przypadki raka wywołanego przez inne - krzyżowo reagujące onkogenne serotypy. Szczepionka Gardasil zapobiega co najmniej 90% przypadków kłykcin kończystych.

Szczepionki przeciwko wirusowi brodawczaka

Szczepionka	Mieszanina	Dawkowanie
Gardasil - szczepionka czterowalentna, Merck, Sharp and Dome, USA	1 dawka (0,5 ml) zawiera białka L1 typu 6 i 18 (po 20 mcg), 11 i 16 (po 40 mcg), sorbent - amorficzny siarczan hydroksyfosforanu glinu	Szczepionkę podaje się młodzieży w wieku 9-17 lat oraz kobietom w wieku 18-45 lat domięśniowo w dawce 0,5 ml według schematu 0-2-6 miesięcy, w tym jednocześnie ze szczepionką przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B.
Cervarix - biwalentny, GlaxoSmith Kpain. Belgia	1 dawka (0,5 ml) zawiera białka L1 typu 16 i 18 (po 20 mcg każdego) oraz adiuwant AS04 (50 mcg 3-0-dezacyl14-monofosforylowego lipidu A, 0,5 mg glinu, 0,624 mg dihydratu diwodorofosforanu)	Podaje się ją dziewczynkom od 10 roku życia, a kobietom domięśniowo w dawce 0,5 ml według schematu 0-1-6 miesięcy.

Szczepionki przeciwko HPV dostępne są w fiolkach i jednorazowych strzykawkach o pojemności 0,5 ml (1 dawka), przechowywane w temperaturze 2-8°C w miejscu chronionym przed światłem; nie zamrażać.

Szczepionki przeciwko HPV są uwzględnione w kalendarzach immunoprofilaktyki wiodących krajów rozwiniętych gospodarczo. Ponieważ maksymalny efekt każdej szczepionki osiąga się przed kontaktem z infekcją, celowość szczepień przed rozpoczęciem aktywności seksualnej jest bezdyskusyjna, zwłaszcza że odpowiedź serologiczna u nastolatków jest wyższa niż u kobiet. W Kanadzie, Austrii i Belgii szczepienia wykonuje się od 9-10 roku życia, w USA, Australii i 11 krajach europejskich - od 11-12 roku życia. Ponadto 5 krajów zaleca szczepienie kobiet do 18-20 roku życia, a w 3 - do 25 roku życia. Dane dotyczące utrzymywania się dość wysokiego poziomu transmisji HPV w wieku 25-45 lat wskazują na zasadność szczepienia kobiet w tym wieku.

Biorąc pod uwagę fakt, że zakażenia wśród mężczyzn odgrywają rolę w rozprzestrzenianiu się wirusa HPV, rozważa się również propozycję szczepienia nastolatków płci męskiej, chociaż modelowanie matematyczne wskazuje na niewielki wzrost skuteczności, jeśli osiągnięty zostanie wysoki poziom wyszczepienia kobiet.

Przed włączeniem do Kalendarza szczepień szczepienia powinny być przeprowadzane dobrowolnie w Centrach Immunoprofilaktyki i Centrach Medycyny Młodzieżowej, a także na poziomie regionalnym, przede wszystkim w rejonach o wysokim wskaźniku zachorowań na raka szyjki macicy.

Przeciwwskazania do szczepienia przeciwko wirusowi brodawczaka ludzkiego

Nadwrażliwość na składniki szczepionki przeciwko HPV, reakcje nadwrażliwości na poprzednią dawkę szczepionki.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Skutki uboczne szczepionki przeciwko wirusowi brodawczaka ludzkiego

Najczęściej odnotowywane są ból w miejscu wstrzyknięcia i ból głowy, krótkotrwały wzrost temperatury, nudności, wymioty, bóle mięśni, bóle stawów. W niektórych przypadkach mogą wystąpić zawroty głowy, wysypki, świąd, zapalenie narządów miednicy, których częstość nie przekracza 0,1%. W grupie szczepionej i kontrolnej liczba zapłodnień, poronień samoistnych, urodzeń żywych, zdrowych noworodków i wad wrodzonych nie różniła się. Liczba przypadków chorób autoimmunologicznych, neuropatii obwodowych, w tym zespołu Guillaina-Barrégo, procesów demielinizacyjnych u osób szczepionych nie różniła się od tej dla całej populacji.

Udowodniono możliwość jednoczesnego podawania szczepionki przeciwko HPV i szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B; prowadzi się badania w tym zakresie w powiązaniu ze szczepionkami Menactra, Boostrix i innymi.