Rak szyjki macicy

Rak szyjki macicy jest niezwykle rzadki w obecności prawidłowego nabłonka. Dysplazja i/lub rak przedinwazyjny są częstymi prekursorami tej choroby. Rak szyjki macicy jest trzecim najczęściej występującym nowotworem złośliwym u kobiet na świecie i pozostaje główną przyczyną śmierci kobiet w krajach rozwijających się.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Epidemiologia

Liczba zgonów spowodowanych rakiem szyjki macicy z roku na rok maleje, ale w krajach rozwijających się choroba ta nadal zabija każdego roku 46 000 kobiet w wieku 15–49 lat i około 109 000 kobiet w wieku 50 lat i starszych.

[ 4 ], [ 5 ]

Przyczyny rak szyjki macicy

Wirus brodawczaka ludzkiego (HPV) jest główną przyczyną raka szyjki macicy.

HPV to heterogeniczna grupa wirusów, które mają zamknięte koliste dwuniciowe DNA. Genom wirusa jest kodowany przez 6 białek (E1, E2, E3, E4, E6 i E7), które działają jako białka regulacyjne, oraz dwa niedawno odkryte białka (L1 i L2), które tworzą kapsyd wirusa.

Obecnie znanych jest około 115 różnych genotypów HPV. Ponad 90% wszystkich przypadków raka szyjki macicy na świecie jest spowodowanych przez 8 typów HPV: 16, 18, 31, 33, 35, 45, 52 i 58. Trzy typy - 16, 18 i 45 - powodują 94% przypadków gruczolakoraka szyjki macicy.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Czynniki ryzyka

• Rodzaj i czas trwania zakażenia wirusem brodawczaka.
• Osłabiona odporność (np. zła dieta, immunosupresja, zakażenie wirusem HIV).
• Czynniki środowiskowe (np. palenie tytoniu i niedobory witamin).
• Słaby dostęp do rutynowych badań przesiewowych.
• Wczesny wiek podejmowania pierwszych stosunków seksualnych i duża liczba partnerów seksualnych.

Predyspozycje genetyczne

Zmiany genetyczne w kilku klasach genów są związane z rakiem szyjki macicy. Czynnik martwicy nowotworu (TNF) bierze udział w inicjacji apoptozy komórkowej, a geny TNFa-8, TNFa-572, TNFa-857, TNFa-863 i TNF G-308A są związane z wyższą częstością występowania. Polimorfizm genu TP53 jest związany ze zwiększoną częstością występowania zakażenia HPV, które często przekształca się w raka szyjki macicy.

Gen receptora chemokiny 2 (CCR2) na chromosomie 3p21 i gen Fas na chromosomie 10q24.1 mogą również wpływać na genetyczną podatność na raka szyjki macicy, prawdopodobnie poprzez osłabianie odpowiedzi immunologicznej na wirusa HPV.

Gen Casp8 (znany również jako FLICE lub MCH5) ma polimorfizm w regionie promotora, który wiąże się ze zmniejszonym ryzykiem raka szyjki macicy.

[ 12 ], [ 13 ]

Objawy rak szyjki macicy

Najczęstsze objawy raka szyjki macicy to:

• Nieprawidłowe krwawienie z dróg rodnych.
• Dyskomfort pochwy.
• Nieprzyjemny zapach i upławy z pochwy.
• Zaburzenia oddawania moczu.

Rak przedinwazyjny szyjki macicy (Ca in situ) to patologia nabłonka szyjki macicy, w której całej grubości występują histologiczne objawy raka, utrata stratyfikacji i polaryzacji, ale nie ma inwazji do podścieliska. Ca in situ znajduje się w stanie równowagi dynamicznej, jest to rak „skompensowany”.

Przeważającą lokalizacją raka przedinwazyjnego jest granica między nabłonkiem wielowarstwowym płaskim i walcowatym (u młodych kobiet - okolica ujścia zewnętrznego, w okresie przed- i pomenopauzalnym - kanał szyjki macicy). W zależności od cech strukturalnych komórek rozróżnia się dwie formy raka in situ - zróżnicowanego i niezróżnicowanego. W zróżnicowanej formie raka komórki mają zdolność dojrzewania, dla formy niezróżnicowanej charakterystyczny jest brak oznak rozwarstwienia w warstwie nabłonkowej.

Objawy przedinwazyjnego raka szyjki macicy nie mają specyficznych cech. W niektórych przypadkach obserwuje się ból w dolnej części brzucha, upławy, krwawe upławy z dróg rodnych.

Mikroinwazyjny rak szyjki macicy jest stosunkowo wyrównaną i mało agresywną postacią nowotworu, zajmującą pozycję pośrednią między rakiem śródnabłonkowym a inwazyjnym.

Mikrorak, podobnie jak rak in situ, jest przedkliniczną postacią procesu złośliwego i w związku z tym nie daje specyficznych objawów klinicznych.

Głównymi objawami inwazyjnego raka są ból, krwawienie i upławy. Ból jest zlokalizowany w kości krzyżowej, okolicy lędźwiowej, odbytnicy i dolnej części brzucha. W przypadku rozprzestrzenionego raka szyjki macicy z uszkodzeniem tkanki przymacicza i węzłów chłonnych miednicy ból może promieniować do uda.

Krwawienie z dróg rodnych występuje w wyniku uszkodzenia małych naczyń krwionośnych guza, które łatwo ulegają uszkodzeniu (podczas pocenia się, defekacji, podnoszenia ciężarów, badania pochwy).

Upławy mają charakter surowiczy lub krwawy, często o nieprzyjemnym zapachu; pojawienie się upławów jest spowodowane otwarciem naczyń limfatycznych podczas rozpadu guza.

Gdy rak rozprzestrzenia się na pęcherz, obserwuje się częste parcia i częste oddawanie moczu. Ucisk moczowodu prowadzi do powstania wodonercza i pionefrozy, a następnie do rozwoju mocznicy. Gdy odbytnica jest dotknięta guzem, występują zaparcia, w kale pojawia się śluz i krew, a także tworzą się przetoki pochwowo-odbytnicze.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Gradacja

• Stopień 0 – rak przedinwazyjny (Ca in situ).
• Stopień 1a – guz ograniczony jest do szyjki macicy, a naciekanie podścieliska nie przekracza 3 mm (średnica guza nie powinna przekraczać 1 cm) – rak mikroinwazyjny
• Stopień 1b – guz ograniczony do szyjki macicy, naciekający na głębokość większą niż 3 mm
• Stopień 2a – rak nacieka pochwę, nie rozprzestrzeniając się do jej dolnej jednej trzeciej i/lub rozprzestrzenia się na trzon macicy
• Stopień 2b – rak nacieka przymacicze z jednej lub obu stron, nie rozprzestrzeniając się na ścianę miednicy
• Stopień 3a – rak nacieka dolną trzecią część pochwy i/lub występują przerzuty w przydatkach macicy, nie występują przerzuty regionalne
• Stopień 3b – rak nacieka przymacicze z jednej lub obu stron ściany miednicy i/lub występują przerzuty regionalne w węzłach chłonnych miednicy i/lub stwierdza się wodonercze i nieczynną nerkę z powodu zwężenia moczowodu
• Stopień IVa – rak rozprzestrzenił się na pęcherz i/lub odbytnicę
• Stopień IVb – stwierdzono przerzuty odległe poza miednicą

Międzynarodowa klasyfikacja raka szyjki macicy według systemu TNM (1989)

T - stan nowotworowy

• Tis - rak in situ
• T1 – Rak szyjki macicy ograniczony do macicy
  • T1a – rak diagnozowany jest wyłącznie mikroskopowo
    • T1a1 - minimalna inwazja podścieliska
    • T1a2 - głębokość < 5 mm, poziomo < 7 mm
  • T1b – guz jest większy niż T1a2
• T2 – rozprzestrzenił się do macicy, ale nie do ścian miednicy ani dolnej trzeciej części pochwy
  • T2a - bez uszkodzeń przymacicza
  • T2b - z uszkodzeniem przymacicza
• T3 – dolna trzecia część pochwy jest zajęta lub rozprzestrzenia się na ścianę miednicy, wodonercze
  • T3a – dolna trzecia część pochwy jest dotknięta
  • T3b - rozprzestrzenienie się na ścianę miednicy (wodonercze)
• T4 – błona śluzowa pęcherza moczowego, zajęta odbytnica, rozprzestrzeniająca się poza miednicę

N - Węzły chłonne regionalne

• NX - niewystarczające dane do oceny stanu regionalnych węzłów chłonnych
• N0 – brak oznak przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych
• N1 - przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych

M - Przerzuty odległe

• Mx - niewystarczające dane do określenia przerzutów odległych
• M0 - brak oznak przerzutów
• M1 - występują pojedyncze przerzuty

Diagnostyka rak szyjki macicy

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Diagnostyka przedinwazyjnego raka szyjki macicy

Głównymi metodami diagnostyki raka przedinwazyjnego są kolposkopia, badania cytologiczne i histologiczne.

• Kolposkopia. Rak przedinwazyjny charakteryzuje się zmianami odpowiadającymi atypowemu nabłonkowi i atypowym naczyniom.
• Badanie cytologiczne. W przypadku raka in situ ujawniają się objawy ciężkiej dysplazji i nacieki limfoidalne z atypowymi komórkami nabłonka płaskiego.
• Badanie histologiczne pozwala na wykrycie nietypowego nabłonka bez naruszenia integralności błony podstawnej i tym samym na ustalenie ostatecznej diagnozy.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Diagnostyka mikroinwazyjnego raka szyjki macicy

• Kolposkopia. Zmiany w części pochwowej szyjki macicy obserwuje się w postaci atypowego nabłonka.
• Badanie cytologiczne. W przypadku mikrocarcinoma rozpoznaje się objawy wyraźnej dysplazji i atynii tła komórkowego.
• Badanie histologiczne. Badanie mikropreparatów ujawnia naruszenie integralności błony podstawnej, wprowadzenie pojedynczych komórek nowotworowych i ich grup do warstw podścieliska; inwazja elementów złośliwych nie przekracza 3 mm.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Diagnostyka inwazyjnego raka szyjki macicy

Badanie szyjki macicy w lusterkach. Badanie pacjentów rozpoczyna się od badania szyjki macicy w lusterkach. Aby zapobiec uszkodzeniu narządu dotkniętego guzem, szyjka macicy jest eksponowana za pomocą łyżkowatego lusterka i podnośnika. W przypadku egzofitycznej postaci raka stwierdza się czerwonawe grudkowate formacje, z obszarami martwicy, które są szare.

Postać endofityczna charakteryzuje się powiększeniem i pogrubieniem szyjki macicy, owrzodzeniem w okolicy ujścia zewnętrznego.

Kolposkopia. W egzofitycznej postaci raka widoczne są żółtoczerwone formacje z wyraźnie zarysowanymi naczyniami obwodowymi o kształcie korkociągu. W endofitycznej postaci guz określany jest jako krater o nierównych krawędziach i brodawkowatym dnie pokrytym martwiczymi masami.

Test Schillera nie jest specyficzny dla diagnostyki raka szyjki macicy, ponieważ pozwala jedynie na różnicowanie pomiędzy prawidłowymi i patologicznie zmienionymi obszarami części pochwowej szyjki macicy.

Kolpomikroskopia pomaga ustalić polimorfizm komórek i ich jąder z nieuporządkowanym układem elementów komórkowych. Badanie cytologiczne ujawnia dużą liczbę komórek atypowych.

Badanie histologiczne biopsji szyjki macicy ma kluczowe znaczenie w diagnostyce procesów złośliwych. Dokładność badania patomorfologicznego zależy od sposobu pobrania materiału do badania. Dlatego biopsję należy wykonywać celowo pod kontrolą kolposkopii.

Przerzuty raka szyjki macicy i ich diagnostyka. Przerzuty raka szyjki macicy występują głównie poprzez układ limfatyczny; w końcowym stadium choroby limfatyczna droga rozprzestrzeniania się raka może być połączona z drogą krwiopochodną. Chromolimfografia, urografia wydalnicza, rektoskopia, tomografia komputerowa i spektroskopia NMR są stosowane do wykrywania przerzutów raka szyjki macicy.

[ 35 ]

Leczenie rak szyjki macicy

Leczenie raka szyjki macicy różni się w zależności od stopnia zaawansowania choroby:

• Stopień 0: Rak in situ (stopień 0) – leczenie miejscowe, ablacja laserowa, krioterapia, wycięcie obszaru patologicznego; preferowane jest chirurgiczne usunięcie obszaru patologicznego.
• Stopień IA1: Preferowanym leczeniem w stopniu IA1 jest zabieg chirurgiczny: całkowita histerektomia, radykalna histerektomia i konizacja.
• Stopień IA2, IB, IIA: Połączona brachyterapia wiązką zewnętrzną i radykalna histerektomia z limfadenektomią miednicy u pacjentek w stadium IB lub IIA; radykalna tracheektomia pochwy z wycięciem węzłów chłonnych miednicy.
• Stopień IIB, III lub IVA: Chemioterapia cisplatyną i radioterapia.
• Stopień IVB i nawrót nowotworu: paliatywna terapia spersonalizowana; radioterapia jest stosowana w celu zatamowania krwawienia i złagodzenia bólu; w przypadku wielu przerzutów stosuje się chemioterapię systemową.

Leczenie przedinwazyjnego raka szyjki macicy

Metodą z wyboru w leczeniu pacjentek z przedinwazyjnym rakiem szyjki macicy jest elektroekscyzja stożkowa. Wskazaniami do radykalnej interwencji chirurgicznej - ekstyrpacji macicy - są:

1. wiek powyżej 50 lat;
2. dominująca lokalizacja guza w kanale szyjki macicy;
3. częsta odmiana anaplastyczna z wrastaniem do gruczołów;
4. brak obszarów wolnych od komórek nowotworowych w próbce pobranej podczas poprzedniej konizacji;
5. niemożność wykonania szerokiego wycięcia;
6. połączenie nowotworu przedinwazyjnego z innymi chorobami narządów płciowych wymagającymi interwencji chirurgicznej;
7. nawrót nowotworu.

Jeżeli istnieją przeciwwskazania do leczenia operacyjnego, stosuje się wewnątrzjamowe napromieniowanie promieniami gamma.

Leczenie mikroinwazyjnego raka szyjki macicy

Metodą z wyboru w leczeniu mikrocarcinoma jest ekstrafascialna ekstyrpacja macicy, przy obecności przeciwwskazań do interwencji chirurgicznej - wewnątrzmaciczna terapia. Szeroka konizacja w leczeniu raka przedinwazyjnego jest stosowana w przypadku kombinacji wskazań:

1. wiek poniżej 40 lat;
2. wczesna inwazja podścieliska (do 1 mm);
3. brak komórek nowotworowych w dystalnych obszarach biopsji;
4. wysoce zróżnicowana postać raka ograniczona do ektocervix;
5. możliwość kontroli dynamicznej, klinicznej, cytologicznej i kolposkopowej.

Leczenie inwazyjnego raka szyjki macicy

• Stopień 1b – leczenie skojarzone w dwóch wariantach: zdalne lub wewnątrzjamowe napromieniowanie z następową rozszerzoną ekstyrpacją macicy z przydatkami lub rozszerzone ekstyrpacje macicy z następową zdalną gammaterapią. W przypadku przeciwwskazań do interwencji chirurgicznej – skojarzona radioterapia (zdalne i wewnątrzjamowe napromieniowanie).
• Stopień 2 – w większości przypadków stosuje się skojarzoną metodę radioterapii; leczenie chirurgiczne jest wskazane u tych chorych, u których nie można przeprowadzić pełnej radioterapii, a stopień miejscowego rozprzestrzenienia się nowotworu pozwala na radykalną interwencję chirurgiczną.
• Etap 3 - radioterapia w połączeniu z ogólnym leczeniem wzmacniającym i detoksykującym.
• Etap 4 – leczenie objawowe.

W sierpniu 2014 r. FDA zatwierdziła bevacizumab (Avastin) do leczenia zaawansowanego (przerzutowego) raka szyjki macicy. Lek jest zatwierdzony do chemioterapii skojarzonej z paklitakselem i cisplatyną lub paklitakselem i topotekanem.

Zapobieganie

1. Systematyczna, oparta na badaniach naukowych propaganda wśród kobiet na temat konieczności okresowych badań lekarskich w celu wykrycia wczesnych stadiów nowotworów.
2. Badania profilaktyczne kobiet od 30 roku życia, obejmujące m.in. badanie cytologiczne wymazów z pochwy.
3. Badanie lekarskie kobiet z chorobami szyjki macicy.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Prognoza

Rokowanie w raku szyjki macicy jest indywidualne i zależy od budowy morfologicznej guza i stopnia rozprzestrzenienia się procesu złośliwego. Przy odpowiednich środkach leczniczych pięcioletnie przeżycie pacjentek z mikrokarcynoma wynosi 80-90%, w stadium I raka szyjki macicy – 75-80%, w stadium II – 60%, w stadium III – 35-40%.

Leczenie pacjentek z rakiem szyjki macicy związanym z ciążą. Wybierając taktykę leczenia kobiet w ciąży z rakiem szyjki macicy, bierze się pod uwagę, że ciąża stymuluje wzrost komórek złośliwych.

Wykrycie raka przedinwazyjnego w pierwszym trymestrze ciąży stanowi wskazanie do jej zakończenia z obowiązkowym łyżeczkowaniem kanału szyjki macicy i następową konizacją szyjki macicy; w drugim i trzecim trymestrze ciążę można utrzymać do terminu porodu dzięki dynamicznej kontroli kolposkopowej i cytologicznej.

W przypadku raka szyjki macicy w stadium Ib i II w pierwszym i drugim trymestrze ciąży wykonuje się rozszerzone usunięcie macicy z przydatkami, a następnie radioterapię; w trzecim trymestrze ciąży leczenie raka szyjki macicy poprzedza się cesarskim cięciem.

U pacjentek z rakiem w III stopniu zaawansowania przeprowadza się przerwanie ciąży lub amputację macicy z następową radioterapią w pierwszym i drugim trymestrze ciąży; w trzecim trymestrze ciąży – cesarskie cięcie, amputacja macicy, skojarzona radioterapia.

[ 39 ], [ 40 ]