Wirylizujące guzy jajnika

Guzy wirylizujące (łac. virilis – męski) to hormonalnie aktywne nowotwory, które wydzielają męskie hormony płciowe – androgeny (T, A, DHEA). Guzy wirylizujące jajników są rzadką formą patologii. NS Torgushina zidentyfikował androblastomy w 0,09% z 2309 guzów jajników w ciągu 25 lat.

Epidemiologia

Guzy jajnika powodujące wirylizację mogą wystąpić w każdej grupie wiekowej, jednak najwięcej przypadków odnotowuje się u pacjentek w wieku 20 lat.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Przyczyny wirylizujące guzy jajnika

Przyczyna i patogeneza hormonalnie czynnych lub wirylizujących guzów jajnika (VOT), jak również guzów w ogóle, nie są znane. Ogólnie przyjmuje się, że wszystkie powstają z pozostałości męskiej części gonady w jajniku. Według współczesnych koncepcji patogeneza wirylizujących guzów jajnika jest również związana ze stanem układu podwzgórzowo-przysadkowego. Według danych A. D. Dobraczewej poziom hormonów gonadotropowych u pacjentów z takimi guzami może być różny: niski, wysoki i prawidłowy, a ich wydzielanie nie ma charakterystycznych cech. Jednocześnie u pacjentów stwierdzono zaburzenia regulacji gonadotropowej na poziomie interakcji LH z receptorem, a HG nie są konieczne do utrzymania wydzielania androgenów przez guz.

Rola chorób genetycznych nie została ustalona.

Anatomia patologiczna. Guzy jajnika wirylizujące to nowotwory podścieliska sznurów płciowych, które łączą w sobie guzy produkujące hormony i zależne od hormonów o złożonej genezie. Zgodnie z klasyfikacją WHO (1977) należą do grupy komórek lipidowych lub lipidowych. Guz komórek ziarnistych, otoczka i androblastoma o różnym stopniu zróżnicowania mogą powodować rozwój zespołu wirylizacji u kobiet.

Guzy komórek ziarnistych częściej występują u kobiet po 40. roku życia; są zazwyczaj jednostronne i często złośliwe. Makroskopowo są to otoczone torebką węzły o średnicy do 10 cm na przekroju typu litego, lito-torbielowatego lub torbielowatego. Cechy te determinują ich konsystencję. Jamy torbielowate są jedno- lub wielokomorowe, wypełnione przezroczystą i/lub krwotoczną zawartością, surowiczą lub śluzową. Mikroskopowo guz ma zróżnicowaną strukturę: zdezorganizowaną, pęcherzykową, beleczkową, pęcherzykową, gruczolakowatą, sarkomatoidalną itp. Komórki nowotworowe są małe. Jądra są stosunkowo duże, gęste, rzadko pęcherzykowe z rowkami, co nadaje im wygląd ziaren kawy. W wariantach złośliwych występują olbrzymie, brzydkie jądra, figury mitotyczne, czasami nietypowe. Komórki nowotworowe mogą tworzyć małe, przypominające rozety struktury z bezstrukturalnymi, zasadochłonnymi masami w środku, tzw. ciałka Koll-Exnera.

Ich cytoplazma często zawiera inkluzje lipidowe. Wirylizujące odmiany guzów komórek ziarnistych zawierają składnik tekalny wyrażany w różnym stopniu, tworzony albo przez typowe komórki tekalne tworzące struktury stałe, albo przez skupiska małych komórek podobnych do fibroblastów. Komórki tekalne obu typów wykazują wysoką aktywność enzymów steroidogenezy: 3beta-hydroksysteroid dehydrogenazy, glukozo-6-fosforan dehydrogenazy, NAD- i NADP-tetrazolium reduktazy, a także znaczną ilość lipidów: cholesterolu, jego estrów i fosfolipidów. Charakteryzują się cechami ultrastrukturalnymi właściwymi dla komórek produkujących steroidy. W komórkach składnika komórek ziarnistych wykrywa się również enzymy steroidogenezy, z wyjątkiem 3beta-oksysteroid dehydrogenazy, ale ich aktywność jest nieporównywalnie niższa niż w komórkach składnika tekalnego.

Zatem głównym źródłem androgenów wirylizujących nowotworów komórek ziarnistych jest najprawdopodobniej ich składnik tekalny.

Komora jest najczęstszym wirylizującym guzem jajnika. Odmiany złośliwe występują rzadko, średnio w 4-5% przypadków. Komora jest zazwyczaj jednostronna, bez widocznej torebki. Średnica guzów waha się od 1 do 5 cm, rzadko - do 20-25 cm. W konsystencji są gęsto elastyczne, ich powierzchnia jest gładka lub drobno guzowata, a na przekroju są ochrowożółte, często plamiste. Procesy dystroficzne, zwłaszcza w dużych guzach, prowadzą do pojawienia się gładkościennych jam z surowiczą lub galaretowatą zawartością, czasami z domieszką krwi. W jajniku, w którym zlokalizowana jest koma, kora jest zachowana, ale w stanie wyraźnego zaniku, zwłaszcza jej tkanki śródmiąższowej. Przeciwległy jajnik jest hipoplastyczny, czasami z ogniskową hiperplazją „podścieliska” i/lub komatozą.

Otoczki wirylizujące są rodzajem otoczek luteinizowanych; tworzą je komórki nabłonkowe podobne do komórek theca interna folliculi. Komórki nowotworowe tworzą pola, sznury i gniazda; cytoplazma jest obfita, oksyfilowa, drobnoziarnista i zawiera luteinę oraz różnorodne lipidy. Jądra są stosunkowo duże, z wyraźnie widocznymi jąderkami. Komórki nowotworowe wykazują wysoką aktywność enzymów, które zapewniają procesy biosyntezy steroidów płciowych, co odzwierciedla ich wysoką aktywność funkcjonalną. Istnieje pewien związek między aktywnością enzymów steroidogenezy a zawartością lipidów w komórce: im więcej lipidów, zwłaszcza zestryfikowanego cholesterolu, tym niższa aktywność enzymów i odwrotnie. Niewielka część otoczek wykazuje zjawiska atypizmu jądrowego; rzadko obserwuje się w nich zwiększoną aktywność mitotyczną. Złośliwe tecomy charakteryzują się polimorfizmem jądrowym i komórkowym oraz atypizmem, obecnością atypowych figur mitotycznych i destrukcyjnym wzrostem. Nawroty i przerzuty występują rzadko.

Androblastoma (arrenoblastoma, gruczolak cewkowy, guz sustentocytów i gruczołów, masculinoma itp.) to rzadko obserwowane guzy jajnika, które powodują rozwój zespołu wirylizacji. Występują w każdym wieku, ale najczęściej między 20. a 30. rokiem życia. Są to zazwyczaj jednostronne łagodne guzy o średnicy od 1 do 10 cm lub większej. Mikroskopowo wyróżnia się warianty wysoce zróżnicowane, pośrednie i słabo zróżnicowane.

Wśród pierwszych wyróżnia się 4 formy, z których dwie składają się z komórek Sertoliego: gruczolak cewkowy (gruczolak Picka) i androblastoma z akumulacją lipidów, guz komórek Sertoliego i Leydiga oraz Leydigoma. Wszystkie te formy mogą powodować zespół wirylizacji, ale najczęściej rozwija się on w ostatnich 3 typach. Gruczolak cewkowy powstaje z blisko rozmieszczonych monomorficznych struktur cewkowych lub pseudotubularnych komórek typu Sertoliego. Struktury pseudotubularne, czyli tak zwane kanaliki lite, są wydłużone i przypominają kanaliki nasienne jąder przedpokwitaniowych. W niektórych przypadkach występują również obszary o strukturze beleczkowej, rozproszonej lub sitowej, często z typowymi ciałkami Kohlexnera.

Większość komórek nowotworowych jest bogata w lipidy cytoplazmatyczne. To androblastoma cewkowa z akumulacją lipidów, czyli tak zwany lipidowy folikuloma. Jednak mikroskopia elektronowa udowodniła, że we wszystkich tych przypadkach są one tworzone przez komórki Sertoliego. Zespół Viril najczęściej występuje u kobiet z guzami o mieszanej strukturze - z komórek Sertoliego i Leydiga. Stosunek struktur cewkowych do komórek Leydiga różni się w zależności od guza, podobnie jak stopień zróżnicowania składnika gruczołowego. Guzy wyłącznie z komórek Leydiga najwyraźniej powstają z prekursorów wnęki lub komórek podścieliska jajnika. W pierwszym przypadku są one zlokalizowane w postaci węzła w krezce jajnika, a w drugim - w rdzeniu jajnika.

Większość guzów jest łagodna, chociaż w literaturze opisano przypadki przerzutów takich guzów, które doprowadziły do śmierci pacjentów. Głównym źródłem testosteronu w guzach są komórki Leydiga i, w mniejszym stopniu, komórki Sertoliego.

Androblastoma typu pośredniego różni się od wysoce zróżnicowanych silnym rozwojem podścieliska przypominającego mezenchymę. Nisko zróżnicowane androblastoma charakteryzują się przewagą składnika podścieliska, przypominającego mięsaka, nad składnikiem nabłonkowym, reprezentowanym przez struktury pseudotubularne z atypowych komórek Sertoliego. W jajniku przeciwstronnym obserwuje się wyraźną hiperplazję podścieliska.

Guzy lipidowe jajników to zbiorcze określenie obejmujące nowotwory o niejasnej lub wątpliwej histogenezie. Należą do nich guzy z dystopii kory nadnerczy, komórki Leydiga (z ich jajnikowych odpowiedników - komórek wnęki), a także luteoma, luteoma podścieliska lub, jeśli kobieta jest w ciąży, luteoma ciążowa. Wszystkie te guzy łączy się w jedną grupę na podstawie tego, że składają się z komórek o morfologii typowej dla komórek produkujących steroidy i zawierają duże ilości pigmentu lipochromowego, a także lipidy związane z procesami steroidogenezy (cholesterol i jego estry).

Guzy te nie mają jednak cech topograficznych i mikroskopowych niezbędnych do ich identyfikacji. Guzy lipidowe są przeważnie łagodne. Złośliwe warianty występują wśród guzów z dystopii kory nadnerczy. Nowotwory lipidowe należy różnicować z androblastomami kory nadnerczy, jajników, innymi guzami wirylizującymi i podścieliskową śpiączką jajników, której towarzyszy zespół wirylizacji. Badanie patomorfologiczne usuniętego guza, uwzględniające jego lokalizację, jest decydujące w ustaleniu rozpoznania.

Nowotwory z dystopii tkanki nadnerczy są rzadkie. Występują w każdym wieku. Przeważnie jednostronne, mogą osiągać duże rozmiary, mają postać wyraźnie zdefiniowanego węzła o barwie ochrowo-żółtej. Komórki guza tworzą obficie unaczynione sznury i kolumny, ich cytoplazma jest bogata w lipidy (cholesterol wolny i związany). Na preparatach histologicznych wygląda na pienisty lub „pusty”. Mocnym dowodem na pochodzenie guza z ektopowej tkanki nadnerczy jest wydzielanie przez niego kortyzolu. Guzy te są często złośliwe.

Nowotwory z komórek wnęki (Leydiga), które należą do tej grupy, charakteryzują się niewielkimi rozmiarami, żółtym zabarwieniem na przekroju, dużą ilością lipidów cytoplazmatycznych i czasami kryształami Reinkego.

Stromal luteoma to rzadki guz jajnika. Występuje częściej u kobiet po menopauzie. Znajduje się w grubości kory; składa się z luteinizowanych komórek tkanki śródmiąższowej kory. Guzy te są zwykle liczne, często obustronne i często towarzyszy im podścielisko jajników.

Jeśli zluteinizowany wirylizujący guz jajnika nie może zostać sklasyfikowany jako jeden z powyższych typów, powinien zostać zaliczony do kategorii niespecyficznych guzów komórek lipidowych. Jajnik z wirylizującym guzem wykazuje zmiany zanikowe z utratą części aparatu pęcherzykowego i zjawiskami kompresji. Drugi jajnik jest albo hipotroficzny, albo mikroskopowo niezmieniony. Mikroskopowo można zaobserwować patologię charakterystyczną dla podścieliska.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Objawy wirylizujące guzy jajnika

Objawy wirylizujących guzów jajnika są determinowane przez poziom i aktywność biologiczną androgenów wydzielanych przez guz i nie zależą od struktury morfologicznej guza. Wiadomo, że przy tej samej histologii guzy mogą być androgenowo-produkcyjne i estrogenowo-produkcyjne i powodować odpowiedni obraz kliniczny.

Jednym z pierwszych objawów wirylizujących guzów jajnika jest nagłe ustanie miesiączki - amenorrhea, rzadziej poprzedza je krótki okres nieregularnych, skąpych miesiączek - oligoopsomenorrhea. W przypadku mieszanej produkcji androgenów przez guz możliwa jest również metrorrhagia (acykliczne krwawienie maciczne), często w postaci plamienia krwawego.

Jednocześnie z zaburzeniami miesiączkowania pojawia się postępujący hirsutyzm, następnie tzw. łysienie androgenowe, czyli łysienie typu męskiego. Głos staje się dość szybko grubszy. Zauważalna staje się defeminizacja - zanik drugorzędnych cech płciowych żeńskich. Gruczoły piersiowe zmniejszają się i stają się "wiotkie", znikają złogi tłuszczu na biodrach, typ budowy ciała zbliża się do męskiego. Podczas badania ginekologicznego zwraca się uwagę na przerost i wirylizację łechtaczki. Błony śluzowe stają się zanikowe, z sinicowym odcieniem. Zmniejsza się wielkość macicy, czasami można wyczuć palpacyjnie powiększony jajnik.

Badanie kolpocytologiczne ujawnia spadek CI do 0 i przewagę komórek nabłonka parabasalnego i podstawnego. Objaw „źrenicy” jest ujemny.

Wszystkie wymienione objawy są ostro wyrażone, pojawiają się nagle (pacjent może dokładnie wskazać, od którego miesiąca zachorował) i szybko postępują. W przypadku mieszanego wydzielania androgenów i estrogenów wskazane objawy mogą nie być tak wyraźne.

W przypadku wirylizujących guzów jajnika wydalanie estrogenów może być zmniejszone, prawidłowe lub zwiększone. Poziom wydalania 17-KS w moczu jest bardzo indywidualny, według naszych danych, od 22,53 do 206,63 μmol/s, średnio - (53,73±3,81) μmol/s, n=38, co znacznie obniża wartość diagnostyczną tego wskaźnika. Przy oznaczaniu frakcji 17-KS, androsteron był znacznie zwiększony - (9,36±1,04) μmol/s przy n=7 i 11-utlenionego 17-KS - (7,62±0,93) μmol/s przy n=6. Wydalanie 17=OCS nie odbiegało od normy - (12,9±1,15) μmol/s przy n=37.

Bardziej wiarygodnym wskaźnikiem funkcji androgenowej jajników jest poziom T w osoczu. Jego poziom u wszystkich pacjentek z OVF znacznie przekracza normę - (15,58±0,92) nmol/l, przy czym norma wynosi (1,47±0,41) nmol/l. Stopień jego wzrostu determinuje nasilenie zespołu wirylizacji jako całości. Nie stwierdzono korelacji między poziomem T a wielkością guza.

Zawartość HG (LH i FSH) w wirylizujących guzach jajnika zwykle nie jest zaburzona. Według naszych danych poziom LH wynosił średnio (11,53±2,5) U/l dla n=8; FSH - (8,1±2,7) U/l dla n=7. U 4 pacjentek poziom prolaktyny był prawidłowy - (588±177) mU/l, a u pozostałych był istotnie podwyższony - (3249±1011) mU/l. U tych pacjentek nie obserwowano galaktorrei.

U wszystkich pacjentów poniżej 18 roku życia wiek kostny na zdjęciach rentgenowskich dłoni odpowiadał dojrzałości płciowej - strefy wzrostu były zamknięte, co prawdopodobnie jest spowodowane anabolicznym działaniem androgenów. U pacjentów z wirylizującymi guzami jajnika nie stwierdzono zaburzeń metabolizmu białek, węglowodanów i minerałów. Około jedna czwarta pacjentów była otyła.

Wśród cech przebiegu należy zwrócić uwagę na szybki postęp wszystkich objawów choroby. Nie wyklucza się rozwoju wirylizujących guzów jajników w czasie ciąży. U niektórych pacjentów występują objawy zaburzeń podwzgórzowo-przysadkowych, takie jak otyłość II (15%) i III (10%) stopnia, różowe pręgi na udach (5%), obecność endokraniozy na zdjęciu rentgenowskim czaszki (32%), podwyższone ciśnienie krwi, mikrosymptomatologia neurologiczna (10%), charakterystyczne zmiany w EEG (3%). Obecność tych objawów niekiedy znacznie komplikuje diagnozę.

Interesujące są dane dotyczące stanu nadnerczy w przypadku wirylizujących guzów jajnika.

Diagnostyka wirylizujące guzy jajnika

Diagnostyka i diagnostyka różnicowa wirylizujących guzów jajnika. Nie jest trudno podejrzewać wirylizujący guz o wyraźnym obrazie klinicznym, ale często dość trudno jest zidentyfikować źródło hiperandrogenizmu. Rozpoznanie opiera się na wskazanych objawach klinicznych, znacznym wzroście poziomu T w osoczu i nie jest trudne, jeśli guz jest na tyle duży, że można go łatwo wyczuć palpacyjnie. Jednak wirylizujące guzy jajnika rzadko są duże, często ich średnica wynosi 1-2 cm, co nie pozwala na wykrycie guza nawet za pomocą pneumopelwigrafii lub laparoskopii.

Ponadto możliwa jest obecność obustronnych wirylizujących guzów jajników, co również komplikuje diagnostykę. Jednocześnie wprowadzenie do praktyki laparoskopii i ultrasonografii znacznie rozszerzyło możliwości diagnostyczne. Jednak przy bardzo małych rozmiarach guzów i zmianach w nadnerczach diagnostyka miejscowa jest również trudna. W takich przypadkach bardzo cenna jest metoda oddzielnego cewnikowania żył jajników i nadnerczy z pobraniem krwi na poziom androgenów. Można stosować limfografię i flebografię.

Badanie czynnościowe z DM i hCG w przypadku wirylizujących guzów jajnika nie dostarcza żadnych informacji, ponieważ nie obserwuje się żadnego wiarygodnego spadku lub wzrostu poziomu testosteronu we krwi, natomiast na obecność guza w organizmie wskazuje wysoki początkowy poziom testosteronu.

Przy określaniu wirylizujących guzów jajnika nie należy zapominać o możliwości przerzutów. Badanie rentgenowskie pacjentek jest obowiązkowe.

Wirylizujące guzy jajnika należy różnicować z androsteromami, glukandrosteromami, śpiączką jajnikową i dysfunkcją kory nadnerczy po okresie dojrzewania.

W androsteromach obraz kliniczny jest taki sam jak w wirylizujących guzach jajnika, jedyną różnicą jest źródło hiperandrogenizmu. Ponadto w tych guzach z reguły zwiększone jest wydalanie 17-KS z moczem, a w glukandrosteromach - również 17-OCS. Wprowadzenie DM nie zmniejsza ich podwyższonego poziomu.

Metody diagnostyki miejscowej (badanie retrotropneumoperitoneum, USG, tomografia komputerowa) pomagają rozpoznać guz nadnercza, natomiast podobne metody badania jajników pozwalają określić ich hipoplazję.

W postpubertalnej dysfunkcji kory nadnerczy z objawami wirylizacji i dysfunkcją miesiączkową, wykrywa się zwiększone wydalanie 17-KS z moczem i wysokie poziomy T we krwi, które są dobrze tłumione przez DM. Jednoczesne wykrycie obustronnej hiperplazji kory nadnerczy i hipoplazji jajników ostatecznie rozstrzyga diagnozę.

W ciężkiej podścieliskowej tekomatozie jajników często obserwuje się objawy wirylizacji, w tym łysienie, wirylizację łechtaczki i szorstka barwa głosu, tj. obraz kliniczny jest w dużej mierze podobny do OVS. Jednak w podścieliskowej tekomatozie jajników z reguły występują objawy zaburzeń podwzgórzowo-przysadkowych, mogą wystąpić obszary przebarwień skóry i zaburzenia metabolizmu węglowodanów. Choroba postępuje na ogół powoli, a poziom T jest niższy niż w OVS. Pod wpływem DM poziom T znacznie spada, a stymulacja hCG powoduje znaczny wzrost. Wzrost wielkości jajników jest obustronny.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Leczenie wirylizujące guzy jajnika

Leczenie wirylizujących guzów jajnika jest wyłącznie chirurgiczne. Biorąc pod uwagę dostępne w literaturze dane na temat zaburzeń neuroendokrynnych po usunięciu jajnika, nawet jednego, oraz młody wiek pacjentek, wielu autorów opowiada się za łagodną, oszczędzającą narząd taktyką - usunięciem guza z maksymalnym zachowaniem zdrowej tkanki jajnika i obowiązkową biopsją drugiego jajnika.

Macica jest zachowana we wszystkich przypadkach. Jak podkreśla SS Selitskaya (1973), zachowanie zdrowego jajnika jest zapobieganiem zaburzeniom endokrynologicznym, które są podłożem rozwoju guza i nawrotów. Tylko u pacjentek w okresie menopauzy możliwe jest usunięcie obu jajników i wykonanie nadzmysłowej amputacji trzonu macicy. Badanie całej miednicy i sieci jest obowiązkowe w celu wykluczenia przerzutów. RT Dtsamyan zaleca bardziej aktywną taktykę chirurgiczną: ekstyrpację lub nadzmysłową amputację trzonu macicy z przydatkami, ale zauważa, że wyniki leczenia pacjentek z wirylizującymi guzami jajnika zależą bardziej od typu histologicznego niż od różnic w metodach leczenia.

Według danych badawczych, u wszystkich pacjentek w wieku rozrodczym stwierdzono przywrócenie funkcji menstruacyjnej, zanik objawów defeminizacji, hirsutyzmu i łysienia oraz zmiękczenie głosu. Niektóre kobiety zaszły w ciążę w różnym czasie po operacji, kończąc się pilnym porodem lub sztucznym poronieniem.

W żadnym przypadku nie stwierdziliśmy nawrotu choroby ani późnych przerzutów.

Po zabiegu następuje szybki i stabilny spadek poziomu T do wartości prawidłowych. Naszym zdaniem poziom T po zabiegu można wykorzystać jako wskaźnik nawrotu nowotworu. Chemioterapia w okresie pooperacyjnym jest stosowana tylko w przypadku istniejących przerzutów odległych. Pacjentki powinny znajdować się pod obserwacją ambulatoryjną z obowiązkową kontrolą funkcji jajników metodą TFD. W przypadku zaburzeń owulacji stosujemy terapię ukierunkowaną na jej stymulację, w której można wykorzystać cały arsenał środków hormonalnych (SEGP, czyste progestageny, klomifen itp.). Przywrócenie owulacji jako wskaźnika pełnej funkcji jajników uważamy za warunek konieczny zapobiegania nawrotom.

Prognoza

Rokowanie w przypadku nowotworów jajnika powodujących wirylizację przy braku przerzutów jest pomyślne.

Zdolność do pracy nie jest upośledzona.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]