Zaburzenia lękowe

Obecnie powszechnie przyjmuje się, że zaburzenia lękowe stanowią grupę ściśle powiązanych, ale odrębnych stanów psychopatologicznych. Znajduje to odzwierciedlenie w stosunkowo niewielkich zmianach w podstawowej kategoryzacji zaburzeń lękowych, które zostały wprowadzone w czwartej rewizji Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM) w porównaniu z trzecią rewizją DSM. Zgodnie z DSM-W dziewięć stanów jest klasyfikowanych jako pierwotne „zaburzenia lękowe”: zaburzenie paniczne z agorafobią i bez niej; agorafobia bez zaburzenia panicznego; fobie specyficzne; fobia społeczna; zaburzenie obsesyjno-kompulsywne; zespół stresu pourazowego; ostre zaburzenie stresowe; i uogólnione zaburzenie lękowe.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Przyczyny zaburzenia lękowe

Przyczyny zaburzeń lękowych nie są do końca znane, a zaangażowane są zarówno czynniki psychiczne, jak i fizyczne. U wielu osób zaburzenia lękowe rozwijają się bez żadnych wyraźnych czynników wyzwalających. Lęk może być reakcją na zewnętrzne czynniki stresogenne, takie jak koniec ważnego związku lub obecność zagrożenia życia. Niektóre choroby fizyczne same w sobie powodują lęk, takie jak nadczynność tarczycy, guz chromochłonny, hiperadrenokortycyzm, niewydolność serca, arytmie, astma i przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP). Inne przyczyny fizyczne obejmują stosowanie leków; skutki glikokortykoidów, kokainy, amfetamin, a nawet kofeiny mogą imitować zaburzenia lękowe. Odstawienie alkoholu, środków uspokajających i niektórych nielegalnych narkotyków również może powodować lęk.

[ 4 ], [ 5 ]

Patogeneza

Każdy od czasu do czasu doświadcza strachu i lęku. Strach jest emocjonalną, somatyczną i behawioralną reakcją na natychmiast rozpoznawalne zagrożenie zewnętrzne (takie jak atak lub możliwość wypadku samochodowego). Lęk jest nieprzyjemnym stanem emocjonalnym nerwowości i zmartwienia; jego przyczyny nie są tak oczywiste jak przyczyny strachu.

Lęk jest mniej związany czasowo z zagrożeniem; może przewidywać zagrożenie, utrzymywać się po ustąpieniu niebezpieczeństwa lub występować w przypadku braku konkretnego zagrożenia. Lęk często towarzyszą zmiany somatyczne i zachowania podobne do strachu.

Pewien poziom lęku jest adaptacyjny, pozwala przygotować i poprawić poziom funkcjonowania organizmu, co pozwala osobie zachować większą ostrożność w potencjalnie niebezpiecznych sytuacjach. Jednak gdy lęk przekracza pewien poziom, powoduje dysfunkcję i poważny niepokój. W takiej sytuacji lęk jest nieprzystosowawczy i jest uważany za zaburzenie.

Lęk występuje w różnych chorobach psychicznych i somatycznych, ale w niektórych z nich jest dominującym objawem. Zaburzenia lękowe są częstsze niż inne rodzaje patologii psychicznych. Jednak czasami nie są rozpoznawane i w rezultacie nie są leczone. Przewlekły, nieprzystosowawczy lęk, który pozostaje nieleczony, może zaostrzyć lub utrudnić leczenie wielu chorób somatycznych.

W literaturze medycznej termin „lęk” rozumiany jest jako strach lub obawa, które są nadmierne w stosunku do konkretnej sytuacji życiowej. Tak więc skrajny stopień strachu lub obawy definiuje się jako „lęk patologiczny”, jeśli są one nieadekwatne do poziomu rozwoju człowieka – na przykład lęk przed opuszczeniem domu u ucznia szkoły średniej lub do okoliczności życia osobistego – na przykład lęk przed utratą pracy u osoby, która sobie z nią skutecznie radzi. Badaniom klinicznym w ciągu ostatnich 30 lat towarzyszyła stała poprawa zrozumienia struktury nozologicznej zaburzeń lękowych. Na początku XX wieku rozumienie zaburzeń lękowych było dość niejasne, ale z czasem miejsce zaburzeń lękowych w kręgu innych zaburzeń psychicznych zostało określone bardziej wyraźnie, częściowo pod wpływem badań farmakologicznych.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Objawy zaburzenia lękowe

Lęk może pojawić się nagle, jak panika, lub narastać stopniowo przez minuty, godziny, a nawet dni. Lęk może trwać od kilku sekund do lat, przy czym dłuższe okresy są bardziej powszechne w zaburzeniach lękowych. Lęk waha się od ledwo zauważalnego niepokoju do paniki.

Zaburzenia lękowe mogą towarzyszyć depresji i występować jednocześnie, lub też depresja może rozwinąć się najpierw, a objawy zaburzeń lękowych pojawić się później.

Decyzja, czy lęk jest tak powszechny i poważny, że stanowi zaburzenie, jest ustalana na podstawie szeregu czynników. Lekarz ocenia, w jakim stopniu czynniki te determinują diagnozę. Lekarz musi najpierw ustalić, na podstawie historii pacjenta, badania fizykalnego i odpowiednich badań laboratoryjnych, czy lęk jest wynikiem stanu chorobowego lub zaburzenia związanego z używaniem substancji. Konieczne jest również ustalenie, czy lęk jest objawem innego zaburzenia psychicznego. Jeśli nie zostanie znaleziona żadna inna przyczyna lęku, jeśli lęk powoduje znaczny niepokój i zakłóca funkcjonowanie oraz jeśli nie ustąpi samoistnie w ciągu kilku dni, wówczas prawdopodobne jest zaburzenie lękowe i wymaga leczenia.

[ 15 ]

Diagnostyka zaburzenia lękowe

Diagnozę konkretnego zaburzenia lękowego stawia się na podstawie charakterystycznych objawów i oznak. Historia rodzinna zaburzeń lękowych (z wyłączeniem ostrego i pourazowego zespołu stresu pourazowego) pomaga w ustaleniu diagnozy, ponieważ niektórzy pacjenci mają dziedziczną predyspozycję do tych samych zaburzeń lękowych, co ich krewni, a także ogólną predyspozycję do rozwoju zaburzeń lękowych. Jednak niektórzy pacjenci mogą wykazywać te same zaburzenia, co ich krewni, poprzez mechanizm przyjmowania wzorców behawioralnych.

[ 16 ]

Leczenie zaburzenia lękowe

Należy podkreślić znaczenie diagnozowania chorób współistniejących. Na przykład pacjenci z zaburzeniami lękowymi często cierpią na depresję i tylko jeśli zostanie ona rozpoznana i skorygowana, leczenie będzie skuteczne. Ponadto zaburzenia lękowe są często komplikowane przez rozwój uzależnienia od leków psychotropowych, co wymaga specjalnego podejścia do leczenia. Inny przykład: w niepowikłanym uogólnionym zaburzeniu lękowym benzodiazepiny mogą być lekiem pierwszego wyboru, ale są nieskuteczne, jeśli uogólnione zaburzenie lękowe jest połączone z ciężką depresją i nie są odpowiednie dla pacjentów nadużywających substancji psychotropowych.

Wybór leczenia zaburzeń lękowych wymaga również uwzględnienia stanu somatycznego pacjenta. Wszyscy pacjenci z nowo powstałym lękiem powinni przejść dokładne badanie fizykalne w celu wykrycia oznak chorób somatycznych lub neurologicznych, które mogą powodować objawy zaburzeń lękowych. Dokładny wywiad dotyczący obecnych i przeszłych leków jest również ważny dla wyboru terapii. Jeśli podejrzewa się nadużywanie leków psychotropowych, konieczne są badania laboratoryjne. Konsultacja z neurologiem zwykle nie jest konieczna, ale jeśli zostaną wykryte objawy choroby neurologicznej, konieczne jest dokładne badanie neurologiczne.

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny to wyjątkowa klasa leków. Przed ich opracowaniem w latach 80. XX wieku poszukiwanie nowych leków do leczenia lęku, podobnie jak w przypadku większości innych zaburzeń psychicznych, miało charakter empiryczny i opierało się na losowych obserwacjach klinicznych. Leki psychotropowe opracowane przed SSRI działały na wiele układów neuroprzekaźników. Natomiast SSRI zostały zaprojektowane tak, aby selektywnie działać tylko na presynaptyczne miejsce wychwytu zwrotnego serotoniny na zakończeniach neuronów serotonergicznych. Wybór ten został z góry ustalony przez obserwacje, że leki skuteczne w leczeniu lęku i depresji mają jedną wspólną cechę: hamują wychwyt zwrotny serotoniny w mózgu.

Skuteczność SSRI w leczeniu lęku i depresji wskazała na ważną rolę serotoniny w patogenezie tych schorzeń. Doprowadziło to do stworzenia nowych modeli zaburzeń psychicznych u zwierząt laboratoryjnych i nadało nowy kierunek badaniom genetycznym u ludzi. Skuteczność SSRI w szerokim zakresie zaburzeń psychicznych pobudziła również poszukiwania podobieństw i różnic w neurochemicznych podstawach zaburzeń lękowych i depresyjnych. W praktyce klinicznej SSRI stały się szeroko popularne, ponieważ łączą wysoką skuteczność w wielu zaburzeniach psychicznych z dobrą tolerancją i bezpieczeństwem.

Obecnie w użyciu jest pięć leków, które są SSRI: fluoksetyna, sertralina, paroksetyna, fluwoksamina i citalopram. Szósty lek, zimelidyna, został wycofany, ponieważ zgłoszono kilka przypadków zespołu Guillaina-Barrégo podczas jego stosowania. Niniejszy rozdział zawiera ogólny opis wszystkich pięciu leków jako jednej grupy, podkreślając indywidualne różnice między lekami tylko wtedy, gdy są one klinicznie istotne.

Kilka dużych, randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych wykazało skuteczność SSRI w leczeniu ostrych epizodów różnych typów zaburzeń lękowych. Oprócz zaburzeń obsesyjno-kompulsywnych, największe doświadczenie z SSRI zgromadzono w zaburzeniach panicznych. Wykazano, że fluwoksamina, paroksetyna, sertralina i citalopram są skuteczne w tym schorzeniu. Chociaż praktycznie nie ma danych na temat porównawczej skuteczności różnych SSRI, można założyć, że wszystkie są równie skuteczne w zaburzeniach panicznych. Różnice między lekami dotyczą głównie czasu trwania okresu półeliminacji i zdolności do interakcji z innymi lekami. Ta ostatnia cecha zależy głównie od różnic w działaniu na enzymy wątrobowe, które metabolizują leki.

Istnieje tylko kilka publikacji na temat skuteczności SSRI w zaburzeniach lękowych innych niż zaburzenie paniczne. Dwa z trzech małych badań wykazały skuteczność fluwoksaminy i sertraliny w fobii społecznej, podczas gdy badanie paroksetyny było mniej jednoznaczne. Jedno badanie wykazało skuteczność fluoksetyny w PTSD i była ona skuteczna w przypadku skutków traumy cywilnej, ale nie u weteranów wojennych. Nie ma publikacji na temat skuteczności SSRI w izolowanym uogólnionym zaburzeniu lękowym. Chociaż istnieją dowody na skuteczność większości SSRI w zaburzeniu panicznym, tylko paroksetyna jest zatwierdzona przez FDA do tego wskazania.

Wykazano również, że SSRI są skuteczne w leczeniu ciężkiej depresji i dystymii, które często wiążą się z zaburzeniami panicznymi. Ponadto kontrolowane badania kliniczne SSRI w zaburzeniach lękowych nie zawsze wykluczały pacjentów z współistniejącymi objawami afektywnymi. Dlatego też nie jest jasne, w której grupie pacjentów z lękiem SSRI są skuteczniejsze: u pacjentów z współistniejącą depresją czy bez niej. Wiadomo, że SSRI mogą zapobiegać nawrotom ciężkiej depresji, ale niewiele badań badało tę właściwość w odniesieniu do zaburzeń lękowych. Niemniej jednak SSRI są przepisywane w celu zapobiegania nawrotom zaburzeń lękowych przez miesiące lub lata w przypadkach, w których były skuteczne w leczeniu ostrych epizodów.

Istnieje niewiele bezpośrednich badań porównawczych skuteczności SSRI i innych leków skutecznych w zaburzeniach lękowych. Lekarze często wolą SSRI od trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, inhibitorów MAO i benzodiazepin, ponieważ mają one korzystniejszy profil działań niepożądanych, rzadziej powodują uzależnienie od narkotyków i nie stwarzają poważnego ryzyka przedawkowania.

SSRI hamują wychwyt zwrotny serotoniny w terminalu presynaptycznym. Liczne badania naukowe potwierdzają, że ich działanie przeciwdepresyjne jest związane z tym mechanizmem. W szczególności wykazano, że leki hamujące wychwyt zwrotny serotoniny są skuteczne w zwierzęcych modelach depresji. Wyniki badań na zwierzęcych modelach lęku były bardziej zmienne, ale można to przypisać nieadekwatności samego modelu. Na przykład nie jest jasne, czy eksperyment konfliktu podejścia-unikania może służyć jako model zaburzenia panicznego.

Powszechnie przyjmuje się, że blokada wychwytu zwrotnego serotoniny leży u podstaw działania terapeutycznego SSRI, ale pozostaje niejasne, w jaki sposób ten mechanizm neurochemiczny prowadzi do poprawy klinicznej. Dlatego efekt terapeutyczny SSRI, zarówno u zwierząt doświadczalnych, jak i u ludzi, pojawia się dopiero po wielu dniach. Najwyraźniej nie można tego wyjaśnić bezpośrednio blokadą wychwytu zwrotnego, która rozwija się natychmiast. Zakłada się, że przy długotrwałym stosowaniu leku zwiększa się wpływ neuronów serotonergicznych jąder szwu na korę przedczołową i struktury limbiczne. Jednak w jaki sposób koreluje to ze zmniejszeniem zaburzeń lękowych i depresyjnych u ludzi, pozostaje nieznane.

Główną zaletą SSRI w porównaniu z innymi lekami jest korzystniejszy profil działań niepożądanych. Szczególnie ważne jest, aby SSRI miały minimalny wpływ na układ sercowo-naczyniowy. Natomiast trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą powodować zaburzenia przewodzenia serca i spadek ciśnienia krwi. Najczęstsze działania niepożądane SSRI obejmują drażliwość i lęk, które mogą zaburzać sen (szczególnie jeśli leczenie rozpoczyna się od dużych dawek), a także ból głowy. Częste są również zaburzenia żołądkowo-jelitowe: nudności, zaparcia, biegunka, anoreksja. Jednym z najbardziej nieprzyjemnych aspektów stosowania SSRI jest to, że często powodują one dysfunkcje seksualne u obu płci, w szczególności zmniejszenie libido i anorgazmię. Rzadsze działania niepożądane obejmują zatrzymanie moczu, pocenie się, zaburzenia widzenia, akatyzję, zawroty głowy, zwiększone zmęczenie, zaburzenia ruchu. Podobnie jak inne leki przeciwdepresyjne, SSRI mogą wywoływać manię. Ponieważ praktycznie nie przeprowadzono bezpośrednich badań porównawczych ryzyka wystąpienia manii przy stosowaniu leków przeciwdepresyjnych różnych klas, nie jest jasne, czy SSRI są pod tym względem bezpieczniejsze, czy nie.

Nie ma praktycznie żadnych bezwzględnych przeciwwskazań do stosowania SSRI. Należy jednak zachować ostrożność podczas łączenia ich z innymi lekami. SSRI hamują aktywność różnych izoenzymów cytochromu P450, rodziny enzymów wątrobowych, które metabolizują wiele leków. W rezultacie stężenie niektórych leków we krwi, jeśli są przepisywane razem z SSRI, może osiągnąć poziom toksyczny. Dzieje się tak na przykład w przypadku łączenia trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych z fluoksetyną lub sertraliną, teofiliny lub haloperidolu z fluwoksaminą, fenytoiny z fluoksetyną. Jednak SSRI można łączyć z trójpierścieniowym lekiem przeciwdepresyjnym, ale tylko pod warunkiem regularnego monitorowania stężenia trójpierścieniowego leku we krwi. Jednocześnie należy unikać łączenia SSRI z inhibitorami MAO ze względu na ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych, takich jak zespół serotoninowy. W każdym razie przed przepisaniem SSRI należy zapoznać się z odpowiednią publikacją dotyczącą możliwości ich interakcji z innymi lekami przyjmowanymi przez pacjenta.

SSRI nie powodują poważnych powikłań, nawet jeśli ich dawka jest pięć lub dziesięć razy wyższa niż dawka terapeutyczna. Chociaż u dorosłych możliwe są pobudzenie, wymioty, a czasami napady padaczkowe, nie odnotowano żadnego śmiertelnego wyniku przedawkowania tylko jednego SSRI. Jednocześnie opisano dwa śmiertelne wyniki po zastosowaniu dużych dawek fluoksetyny (co najmniej 1800 mg) w połączeniu z innymi lekami.

Azapirony

Azapirony to klasa leków o wysokim powinowactwie do receptorów serotoninowych 5-HT1A zlokalizowanych na ciele i w zakończeniach neuronów serotonergicznych, a także w dendrytach neuronów postsynaptycznych, z którymi stykają się zakończenia serotonergiczne. Do tej grupy należą trzy leki: buspiron, gepiron i ipsapiron. W laboratoryjnych modelach lęku u zwierząt azapirony działają jak benzodiazepiny, chociaż ich działanie jest mniej wyraźne. Najwyraźniej działanie to tłumaczy się tym, że są częściowymi agonistami presynaptycznych receptorów 5-HT1A. Skuteczność azapironów wykazano również w zwierzęcych modelach depresji.

Buspiron jest dopuszczony do leczenia uogólnionego zaburzenia lękowego. Podobnie jak w przypadku SSRI, działanie buspironu w uogólnionym zaburzeniu lękowym występuje dopiero po kilku dniach ciągłego stosowania. Buspiron jest tak samo skuteczny jak benzodiazepiny w tym zaburzeniu, chociaż nie działa tak szybko jak one (Rickels i in., 1988). Randomizowane badanie kliniczne wykazało skuteczność buspironu w leczeniu ciężkiej depresji, zwłaszcza gdy towarzyszy jej silny lęk; jednak ważność tych wyników została zakwestionowana ze względu na dużą liczbę osób, które zrezygnowały z badania. Randomizowane badanie wykazało również, że buspiron zmniejsza lęk u alkoholików z współistniejącym uogólnionym zaburzeniem lękowym po detoksykacji.

Jednocześnie, w przeciwieństwie do SSRI, azapirony okazały się nieskuteczne w leczeniu zaburzeń panicznych, zgodnie z kilkoma badaniami. Chociaż istnieją dowody na to, że azapirony mogą być skuteczne w leczeniu fobii społecznej, nie zostało to udowodnione w badaniu kontrolowanym. Zatem istniejące dane wskazują, że azapirony są skuteczne tylko w leczeniu uogólnionych zaburzeń lękowych. Jednocześnie azapirony wypadają korzystnie w porównaniu z benzodiazepinami, głównym środkiem terapeutycznym w tym zaburzeniu, w przypadku braku tolerancji i ryzyka rozwoju uzależnienia od leków.

Chociaż miejsce działania azapironów jest znane, to w jaki sposób ten mechanizm skutkuje efektem terapeutycznym, pozostaje niejasne. Azapirony mogą działać jako częściowi agoniści na postsynaptyczne receptory serotoniny 5-HT1A w hipokampie i korze przedczołowej, a także na presynaptyczne autoreceptory na ciałach komórek neuronów serotonergicznych. Ponieważ działanie azapironów rozwija się przez kilka dni, nie wydaje się, aby było ono spowodowane bezpośrednim działaniem na receptory. Badania na zwierzętach sugerują, że działanie przeciwlękowe tych leków jest spowodowane ich działaniem na receptory presynaptyczne, a działanie przeciwdepresyjne jest spowodowane ich działaniem na receptory postsynaptyczne.

Azapirony rzadko powodują skutki uboczne. Szczególnie ważne jest to, że ich stosowanie nie powoduje tolerancji, uzależnienia od leku, psychomotorycznych i poznawczych skutków ubocznych typowych dla benzodiazepin, a po zaprzestaniu stosowania nie występuje zespół odstawienia. W przeciwieństwie do trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, azapirony nie mają negatywnego wpływu na układ sercowo-naczyniowy. Jednak podczas ich przyjmowania możliwe są zaburzenia żołądkowo-jelitowe, bóle głowy, czasami lęk, drażliwość i zaburzenia snu. Te skutki uboczne rzadko są tak wyraźne, że wymagają przerwania stosowania leku. Istnieje kilka doniesień o zaburzeniach pozapiramidowych rozwijających się podczas przyjmowania azapironów, ale mają one charakter kazuistyczny.

Azapirony należy ostrożnie łączyć z inhibitorami MAO ze względu na ryzyko wzrostu ciśnienia krwi.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne

Podobnie jak w przypadku większości innych leków stosowanych długotrwale, terapeutyczne działanie trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych w depresji i zaburzeniach lękowych zostało odkryte przypadkowo. Zdolność tych leków do zmniejszania depresji została odnotowana w badaniach klinicznych nad psychozą, a ich korzystne działanie w zaburzeniach lękowych było wynikiem empirycznego badania różnych leków w celu pomocy takim pacjentom (Carlsson, 1987).

Termin „trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne” odnosi się do ogólnej struktury chemicznej leków. Wszystkie składają się z dwóch pierścieni benzenowych połączonych pierścieniem siedmioczłonowym. W zależności od struktury chemicznej trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne dzielą się na kilka grup. Tak więc jedna z grup obejmuje aminy trzeciorzędowe (imipramina, amitryptylina, klomipramina i doksepina), druga – aminy drugorzędowe (dezypramina, nortryptylina, protryptylina i amoksapina). Dwie aminy drugorzędowe (dezypramina i nortryptylina) są demetylowanymi pochodnymi amin trzeciorzędowych (odpowiednio imipraminy i amitryptyliny). Ponieważ aminy trzeciorzędowe są częściowo metabolizowane przez demetylację, zarówno aminy trzeciorzędowe, jak i drugorzędowe krążą we krwi pacjentów przyjmujących amitryptylinę i imipraminę. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne były kiedyś uważane za leki pierwszego wyboru w leczeniu różnych zaburzeń lękowych, ale obecnie są stosowane rzadziej. Ich spadek popularności nie wynika z tego, że są mniej skuteczne niż nowsze leki, ale raczej z tego, że nowsze leki są bezpieczniejsze. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne są nadal uważane za wysoce skuteczne w leczeniu różnych zaburzeń lękowych.

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne są stosowane szczególnie często w zaburzeniach lękowych. Historia ich stosowania rozpoczęła się od obserwacji klinicznej - u pacjentów przyjmujących związki trójpierścieniowe zaobserwowano regresję ataków paniki. Następnie szereg badaczy zauważyło skuteczność tych leków w zaburzeniach lękowych z agorafobią i bez niej. Początkowo imipramina była stosowana głównie w leczeniu ataków paniki, ale późniejsze kontrolowane badania wykazały również skuteczność klomipraminy, nortryptyliny i innych leków z tej grupy. Badanie skuteczności inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny sugeruje, że efekt terapeutyczny zależy od wpływu na układ serotoninergiczny, który - spośród trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych - jest szczególnie wyraźny w przypadku klomipraminy. Jest to jednak prawdopodobnie zbyt uproszczone założenie. SSRI mogą również pośrednio wpływać na układ noradrenergiczny. Rzeczywiście fakt, że dezypramina, która wpływa głównie na przekaźnictwo noradrenergiczne, jest skuteczna w leczeniu zaburzeń panicznych, potwierdza, że efekt terapeutyczny w tym schorzeniu można uzyskać poprzez oddziaływanie zarówno na układ serotoninergiczny, jak i noradrenergiczny.

W początkowych badaniach Kleina podkreślał on różnice farmakologiczne między zaburzeniem panicznym, które reaguje na trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, ale nie na benzodiazepiny, a uogólnionym zaburzeniem lękowym, które reaguje na benzodiazepiny, ale nie na trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne. Jednak wniosek ten został ostatnio zakwestionowany, ponieważ kontrolowane badanie wykazało skuteczność trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych również w uogólnionym zaburzeniu lękowym. Zatem trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą być również przydatne w leczeniu uogólnionego zaburzenia lękowego, zwłaszcza gdy istnieje obawa o potencjalne uzależnienie od benzodiazepin.

Chociaż przeprowadzono stosunkowo niewiele kontrolowanych badań skuteczności leków w PTSD, co najmniej cztery badania oceniały skuteczność trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych w PTSD, ale wyniki są różne. Jedno badanie wykazało pewną skuteczność amitryptyliny, inne wykazało nieskuteczność imipraminy, a trzecie wykazało gorszą skuteczność imipraminy od fenelzyny. W przypadku braku rozstrzygających badań klinicznych obecnie nie można ostatecznie określić roli trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych w leczeniu PTSD. Ponieważ SSRI są bezpieczniejsze i lepiej tolerowane, a także ponieważ istnieją pewne dowody na ich skuteczność w PTSD, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne są zalecane dla tej kategorii pacjentów tylko wtedy, gdy SSRI zawiodły. Ponadto trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne nie są uważane za leki z wyboru w leczeniu fobii społecznej, ani specyficznej, ani uogólnionej, ponieważ istnieją silne dowody na skuteczność inhibitorów MAO i SSRI w tym zaburzeniu.

Mechanizm działania trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych nie jest w pełni poznany. Większość leków ma bezpośredni wpływ na kilka układów neuroprzekaźników, w tym katecholaminergiczny, indolaminergiczny i cholinergiczny. Badania przedkliniczne wykazały, że wpływają one na wychwyt zwrotny serotoniny i noradrenaliny w mózgu. Leki z tej grupy blokują transportery, które wychwytują zwrotnie różne neuroprzekaźniki w różnym stopniu. Na przykład dezypramina jest stosunkowo selektywna w wychwytywaniu zwrotnym noradrenaliny, a klomipramina jest selektywna w wychwytywaniu zwrotnym serotoniny; inne leki wpływają na oba typy transporterów w większym lub mniejszym stopniu. Podobnie jak w przypadku SSRI, bezpośredni wpływ trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych na wychwyt zwrotny neuroprzekaźników nie może w pełni wyjaśnić terapeutycznego działania leków, które rozwija się w ciągu kilku dni lub tygodni. Opóźniony charakter działania terapeutycznego sugeruje, że jest on związany z powolnymi procesami w mózgu. Można przypuszczać, że pozytywny wpływ trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych na lęk można wytłumaczyć stopniowymi zmianami w przekaźnictwie serotoninergicznym i katecholaminergicznym, zmianami w układzie drugich przekaźników oraz zmianami w aktywności aparatu genetycznego.

Stosowanie trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych jest ograniczone przez ich działania niepożądane. Najistotniejsze z nich jest związane z wpływem na przewodzenie wewnątrzsercowe, które jest zależne od dawki i prowadzi do zmian w EKG. Podczas stosowania tych leków możliwe są tachykardia, wydłużenie odstępu QT, blok odnogi pęczka Hisa, zmiany odstępu ST i załamka T. Według niektórych danych zmiany te występują częściej u dzieci niż u dorosłych. Dlatego należy zachować szczególną ostrożność przepisując trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne dzieciom. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą również powodować niedociśnienie ortostatyczne poprzez blokowanie postsynaptycznych receptorów alfa1-adrenergicznych. Te działania niepożądane komplikują stosowanie trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i sprawiają, że są one znacznie bardziej niebezpieczne w przypadku przedawkowania niż SSRI.

Inne działania niepożądane trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych nie są tak niebezpieczne, ale mogą być powodem odmowy przyjmowania leku przez pacjenta. Należą do nich działania antycholinergiczne: senność, zatrzymanie moczu, suchość w ustach, zaparcia i inne zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zaburzenia akomodacji; występują szczególnie często podczas przyjmowania amin trzeciorzędowych. Ponadto mogą wystąpić zaburzenia funkcji poznawczych związane z blokadą receptorów histaminowych, dysfunkcje seksualne (anorgazmia, opóźniony wytrysk, obniżone libido). Podobnie jak SSRI, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą wywoływać epizody maniakalne - nie wiadomo, czy wszystkie leki mają tę właściwość w takim samym stopniu. Istnieją jednak dowody na to, że zdolność do wywoływania epizodów maniakalnych jest charakterystyczna dla wszystkich leków z tej klasy.

Najważniejszymi przeciwwskazaniami do stosowania trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych są choroby serca lub poważne ryzyko przedawkowania. Jaskra z zamkniętym kątem jest rzadszym, ale nie mniej poważnym przeciwwskazaniem. Działanie antycholinergiczne prowadzi do rozszerzenia źrenic, co przyczynia się do wzrostu ciśnienia śródgałkowego u tych pacjentów. Chociaż trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą być stosowane w jaskrze z otwartym kątem, zaleca się wcześniejszą konsultację z okulistą. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne należy przepisywać ze szczególną ostrożnością osobom starszym, nawet jeśli nie mają chorób współistniejących - mają wysokie ryzyko upadków spowodowanych niedociśnieniem ortostatycznym. Leki te są również przepisywane ze szczególną ostrożnością dzieciom, ze względu na możliwe działanie kardiotoksyczne, oraz młodzieży ze względu na stosunkowo wysokie ryzyko przedawkowania w tej grupie wiekowej.

Podczas stosowania trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych należy wziąć pod uwagę możliwość interakcji lekowych. W połączeniu z lekami hamującymi aktywność cytochromu P450 (np. SSRI), stężenie trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych może osiągnąć poziom toksyczny nawet przy przepisywaniu małych dawek. Połączenie z innymi lekami o działaniu antycholinergicznym może powodować majaczenie i zatrzymanie moczu. W połączeniu z lekami o działaniu uspokajającym i nasennym (np. benzodiazepiny lub leki przeciwhistaminowe) możliwe jest wystąpienie depresji ośrodkowego układu nerwowego, a w połączeniu z neuroleptykami lub beta-blokerami możliwe jest działanie kardiotoksyczne (nawet przy stosowaniu małych dawek).

W przypadku zatrucia trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi największe niebezpieczeństwo wiąże się z zaburzeniami przewodzenia serca i rozwojem zagrażającej życiu arytmii. Różnica między dawką leczniczą a toksyczną jest dość niewielka (wąskie okno terapeutyczne), a śmiertelny skutek jest możliwy przy przyjęciu 1 g. Ta dawka jest mniejsza od ilości leku, którą pacjent zwykle przyjmuje tygodniowo. Zatrucie może również powodować niedociśnienie ortostatyczne, objawy działania cholinolitycznego i przeciwhistaminowego. Ryzyko działania toksycznego wzrasta, gdy trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne są łączone z lekami obniżającymi ciśnienie krwi, blokującymi przekaźnictwo cholinergiczne i wywołującymi działanie uspokajające.

Inhibitory monoaminooksydazy

Terapeutyczne działanie inhibitorów monoaminooksydazy (IMAO) zostało odkryte przypadkowo w 1950 roku w leku przeciwgruźliczym iproniazydzie. Od tego czasu IMAO są z powodzeniem stosowane w leczeniu zaburzeń depresyjnych i lękowych. Ze względu na ich wysoką skuteczność, nawet u pacjentów opornych na inne grupy leków, na stałe weszły do arsenału leków stosowanych w leczeniu zaburzeń lękowych. Jednak ich stosowanie jest ograniczone przez stosunkowo rzadkie, ale potencjalnie śmiertelne skutki uboczne.

Monoaminooksydaza jest jednym z głównych enzymów biorących udział w metabolicznym rozkładzie katecholamin i indolamin. Jedna z izoform, MAO-A, występuje w przewodzie pokarmowym, mózgu i wątrobie i metabolizuje głównie noradrenalinę i serotoninę. Inna izoforma, MAO-B, występuje w mózgu, wątrobie i płytkach krwi (ale nie w przewodzie pokarmowym) i metabolizuje głównie dopaminę, fenyloetyloaminę i benzyloaminę. Fenelzyna i tranylcypromina są nieselektywnymi inhibitorami MAO, które hamują aktywność zarówno MAO-A, jak i MAO-B. Uważa się, że hamowanie MAO-A jest ważne w leczeniu zaburzeń lękowych i depresyjnych, podczas gdy hamowanie MAO-B jest stosowane w leczeniu choroby Parkinsona. Selegilina w małych dawkach selektywnie hamuje aktywność MAO-B, a w dużych dawkach hamuje obie formy enzymu. Dlatego jest on zazwyczaj stosowany w leczeniu choroby Parkinsona, ale nie lęku czy depresji. Ponieważ te leki nieodwracalnie wiążą się z MAO, aktywność enzymu może zostać przywrócona dopiero po zaprzestaniu leczenia poprzez syntezę nowych cząsteczek - zwykle trwa to 1-2 miesiące. Nowy lek moklobemid jest odwracalnym, selektywnym inhibitorem MAO-A. Ponieważ nie ma potrzeby czekania na syntezę nowych cząsteczek enzymu po odstawieniu leku, lek ten zapewnia większy stopień swobody w wyborze leczenia w przypadkach opornych. Chociaż większość badań poświęcono ocenie skuteczności „starych”, nieselektywnych inhibitorów MAO w zaburzeniach lękowych i depresyjnych, nowsze prace skupiły się na badaniu możliwości klinicznych nowych, odwracalnych inhibitorów MAO.

MAOI są skuteczne w leczeniu zaburzeń lękowych, fobii społecznej i PTSD. W niektórych przypadkach MAOI są szczególnie skuteczne, na przykład w niektórych typach depresji powikłanej atakami paniki, w tym depresji atypowej. Ponadto MAOI są skuteczne w leczeniu fobii społecznej. Co najmniej cztery duże badania wykazały, że są one szczególnie przydatne w uogólnionej formie tego zaburzenia.

Ponieważ MAO w mózgu katabolizuje aminy biogenne, inhibitory MAO hamują metabolizm neuroprzekaźników monoaminowych, zwiększając ich biodostępność i przedłużając ich działanie. Związek między natychmiastowym efektem a efektem terapeutycznym w zaburzeniach lękowych pozostaje niejasny. Podobnie jak w przypadku SSRI lub trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, efekt kliniczny inhibitorów MAO występuje po kilku dniach lub tygodniach, podczas gdy enzym jest blokowany przez pierwszą dawkę leku. Istnieje kilka teorii wyjaśniających efekt terapeutyczny inhibitorów MAO. Ich główną istotą jest to, że natychmiastowe zmiany w dostępności neuroprzekaźników prowadzą do adaptacyjnych zmian w ekspresji genów. To z kolei powoduje zmianę liczby lub wrażliwości receptorów, stanu układów sygnalizacji postreceptorowej.

Najpoważniejszym skutkiem ubocznym inhibitorów MAO jest nadciśnienie tętnicze spowodowane spożyciem pokarmów lub napojów zawierających tyraminę (reakcja „serowa”). Zazwyczaj inhibitory MAO w przewodzie pokarmowym przeprowadzają metaboliczną degradację tyraminy, co może wywołać wzrost ciśnienia krwi, promując uwalnianie endogennych katecholamin. Tyramina jest obecna w wielu produktach spożywczych i napojach, w tym w mięsie, serze i winie. Przyjęcie tyraminy na tle blokady MAO wywołuje ciężki kryzys nadciśnieniowy z objawami nadpobudliwości współczulnej: gorączką, drżeniem, obfitym poceniem i możliwym zagrożeniem życia. Podczas kryzysu może wystąpić zagrażająca życiu arytmia serca. Pacjenci przyjmujący inhibitory MAO powinni zostać natychmiast hospitalizowani na oddziale intensywnej terapii, jeśli pojawią się objawy kryzysu nadciśnieniowego.

Oprócz tego rzadkiego, ale niebezpiecznego efektu ubocznego, inhibitory MAO mogą powodować inne powikłania, które ograniczają ich stosowanie, w tym niedociśnienie ortostatyczne, pobudzenie, senność, przyrost masy ciała i dysfunkcję seksualną. Podobnie jak inne leki przeciwdepresyjne, inhibitory MAO mogą wywołać epizod maniakalny u pacjenta z predyspozycją do niego.

IMAO powinny być przepisywane wyłącznie tym pacjentom, którzy będą ściśle przestrzegać zaleceń lekarza dotyczących ograniczeń dietetycznych, co jest kluczem do bezpieczeństwa leczenia. Na przykład, leki te zazwyczaj nie są zalecane pacjentom z ciężkimi zaburzeniami poznawczymi i słabą kontrolą behawioralną. Kryzys nadciśnieniowy u pacjentów przyjmujących IMAO może być wywołany nie tylko przez produkty zawierające tyraminę, ale także przez wszelkie leki o działaniu sympatykomimetycznym. Niebezpieczne konsekwencje mogą wystąpić w wyniku interakcji lekowych IMAO z narkotycznymi lekami przeciwbólowymi, doustnymi lekami hipoglikemizującymi, lewodopą. Podobnie jak trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, IMAO powinny być przepisywane ostrożnie pacjentom w podeszłym wieku ze względu na ryzyko niedociśnienia ortostatycznego.

MAOI są niezwykle toksyczne w przypadku przedawkowania, a objawy toksyczności niekoniecznie są natychmiastowe. Należą do nich drgawki, arytmia serca, rabdomioliza i koagulopatia.

Benzodiazepiny

Pojawienie się benzodiazepin w latach 60. zrewolucjonizowało psychofarmakologię. Ta klasa leków zawdzięcza swoją nazwę wspólnej strukturze chemicznej, która obejmuje pierścień benzenowy połączony z siedmioczłonowym pierścieniem diazepinowym. Indywidualne właściwości farmakologiczne benzodiazepin zależą od podstawień w pierścieniach. Przed pojawieniem się benzodiazepin barbiturany były najczęściej stosowane jako środki uspokajające i nasenne. Jednak benzodiazepiny szybko zastąpiły barbiturany, ponieważ te ostatnie mogły powodować ciężką depresję oddechową, a po dłuższym stosowaniu niebezpieczny zespół odstawienia. Ponieważ benzodiazepiny są bezpieczniejsze, barbiturany są obecnie rzadko stosowane w rutynowym leczeniu lęku i bezsenności.

Lekarze najczęściej przepisują benzodiazepiny ze względu na ich działanie przeciwlękowe, które występuje przy stosunkowo niskich dawkach, oraz jako leki nasenne. Benzodiazepiny są często klasyfikowane według ich siły działania przeciwlękowego jako o dużej sile działania (klonazepam i alprazolam) lub małej sile działania (chlordiazepoksyd, diazepam i większość innych środków doustnych). Siły działania przeciwlękowego nie należy mylić z dystrybucją leku lub okresem półtrwania. Siłę działania leku określa dawka wymagana do wywołania danego efektu; okres półtrwania to czas potrzebny do metabolizowania i eliminacji leku. Okres półtrwania dystrybucji to czas potrzebny do dystrybucji do tkanek bogatych w lipidy, takich jak mózg, a okres półtrwania eliminacji to czas potrzebny do metabolizmu. Należy zauważyć, że wiele benzodiazepin tworzy klinicznie aktywne metabolity. Benzodiazepiny o dużej sile działania mają zazwyczaj stosunkowo krótki okres półtrwania, chociaż niektóre benzodiazepiny o małej sile działania również mają tę cechę. Siła działania leków ma ważne implikacje kliniczne. Na przykład benzodiazepiny o dużej sile działania są najczęściej stosowane w leczeniu zaburzeń panicznych. Okresy półtrwania określają prawdopodobieństwo rozwoju tolerancji, uzależnienia i zespołu odstawienia: leki o szybszej dystrybucji i eliminacji są bardziej narażone na rozwój uzależnienia od narkotyków.

Wiele randomizowanych kontrolowanych badań wykazało skuteczność benzodiazepin o niskiej mocy w uogólnionym zaburzeniu lękowym. Jednak wiele z tych publikacji jest trudnych do zinterpretowania, ponieważ poprzedzają one wprowadzenie DSM-IV. Ponieważ definicja uogólnionego zaburzenia lękowego uległa istotnym zmianom, nie jest jasne, w jakim stopniu wyniki wcześniejszych badań odnoszą się do schorzenia zdefiniowanego według obecnych kryteriów. Niemniej jednak benzodiazepiny są uważane za skuteczne w uogólnionym zaburzeniu lękowym, niezależnie od kryteriów, na podstawie których jest ono diagnozowane. W przypadku leczenia zaburzenia panicznego najbardziej kompleksowe dane są dostępne dla dwóch benzodiazepin o wysokiej mocy, alprazolamu i klonazepamu. Przeprowadzono trzy kontrolowane badania dotyczące benzodiazepin o wysokiej mocy w fobii społecznej. W jednym z nich klonazepam miał przewagę nad placebo, w innych nie można było wykazać skuteczności, w tym z powodu wad metodologicznych, które uniemożliwiły wyciągnięcie ostatecznych wniosków. W kontrolowanym badaniu alprazolamu w PTSD nie można było wykazać skuteczności leku.

Kwas gamma-aminomasłowy (GABA) jest najważniejszym neuroprzekaźnikiem hamującym w mózgu. Istnieją co najmniej dwie klasy receptorów: GABA i GABA. Benzodiazepiny działają tylko na receptory GABA. Receptor GABA jest kompleksem makrocząsteczkowym, który obejmuje miejsce wiązania benzodiazepiny (receptor benzodiazepiny) i zależny od ligandu kanał chlorkowy. Wiązanie GABA z receptorem prowadzi do otwarcia kanału, a jony chlorkowe napływają do komórki, co prowadzi do jej hiperpolaryzacji i wzrostu progu pobudzenia komórkowego. Wiele substancji działa poprzez aktywację receptorów GABA, w tym barbiturany, alkohol i benzodiazepiny. Benzodiazepiny i inne leki działają na różne części kompleksu GABA. Dlatego też, przyjmując na przykład alkohol i benzodiazepiny w tym samym czasie, ich działanie jest podsumowane, co może prowadzić do śmiertelnego wyniku. W przeciwieństwie do trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i SSRI, efekt terapeutyczny benzodiazepin występuje po pierwszej dawce. Dlatego to interakcja benzodiazepin z receptorami GABA determinuje efekt kliniczny. Ponieważ receptory benzodiazepinowe znajdują się w całym mózgu, nie udało się zidentyfikować konkretnych układów neuronalnych, które zapewniają działanie przeciwlękowe. Ostatnie badania wskazują, że rozwój warunkowego odruchu strachu zapewniają struktury limbiczne, w tym kompleks przegrodowo-hipokampalny i ciało migdałowate.

W przeciwieństwie do trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i inhibitorów MAO, benzodiazepiny nie mają poważnego wpływu na układ sercowo-naczyniowy, co czyni je niezbędnymi w przypadku szerokiego zakresu chorób somatycznych, którym towarzyszy lęk. Chociaż benzodiazepiny w średnich dawkach mogą powodować depresję oddechową, efekt ten nie jest tak drastyczny, jak w przypadku innych środków uspokajających i nasennych. Najczęstsze działania niepożądane benzodiazepin są związane z działaniem depresyjnym na ośrodkowy układ nerwowy. Należą do nich szybkie zmęczenie, senność, zaburzenia koncentracji, zwłaszcza przy przyjmowaniu dużych dawek. Benzodiazepiny pogarszają również funkcje poznawcze (w tym pamięć, zdolność uczenia się) i mogą powodować ataksję. Chociaż benzodiazepiny mogą nasilać depresję, przedstawiciele tej grupy o dużej mocy są w stanie zmniejszyć nasilenie objawów depresyjnych. U dzieci i pacjentów z organicznym uszkodzeniem mózgu benzodiazepiny mogą powodować rozhamowanie, charakteryzujące się wybuchami wściekłości, pobudzenia i impulsywności. Jednak głównym ograniczeniem stosowania benzodiazepin wydaje się być ryzyko uzależnienia fizycznego i zespołu odstawienia. Podobnie jak inne leki, które działają depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy, benzodiazepiny mogą powodować uzależnienie.

Benzodiazepin należy unikać u pacjentów z historią nadużywania lub uzależnienia od narkotyków. Jeśli są potrzebne, należy je stosować ze szczególną ostrożnością w tej kategorii pacjentów. Organiczne uszkodzenie mózgu z upośledzeniem funkcji poznawczych jest również względnym przeciwwskazaniem do stosowania benzodiazepin, ponieważ mogą powodować rozhamowanie zachowania i pogarszać upośledzenie funkcji poznawczych. Ponieważ aktywne metabolity benzodiazepin mogą gromadzić się u pacjentów z upośledzoną funkcją wątroby, leki te należy stosować ostrożnie u osób w podeszłym wieku, nawet jeśli nie mają upośledzenia funkcji poznawczych. Podobne środki ostrożności należy podjąć u pacjentów z chorobami płuc, biorąc pod uwagę zdolność benzodiazepin do hamowania oddychania. Łączenie benzodiazepin z innymi środkami działającymi depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy, takimi jak alkohol lub barbiturany, jest niebezpieczne, ponieważ może prowadzić do ciężkiej depresji oddechowej ze skutkiem śmiertelnym, nawet jeśli każdy z tych środków jest podawany w małych dawkach.

W porównaniu z trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi i inhibitorami MAO, benzodiazepiny są stosunkowo bezpieczne w przypadku przedawkowania (gdy są przyjmowane samodzielnie), jednak w połączeniu z innymi lekami działającymi depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy mogą zagrażać życiu.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Inne leki

Opisane powyżej leki stanowią podstawę leczenia zaburzeń lękowych, ale czasami w leczeniu tych schorzeń stosuje się także inne leki.

Beta-blokery

Chociaż beta-blokery są stosowane w różnych zaburzeniach psychicznych, ich skuteczność w takich warunkach nie została udowodniona. Leki z tej grupy są nieskuteczne zarówno w zaburzeniach lękowych napadowych, jak i uogólnionych. Szczególnie interesujące są dane dotyczące stosowania beta-blokerów w PTSD, ale nawet w tym przypadku nie ma przekonujących danych potwierdzających ich skuteczność. Być może jedynym ustalonym wskazaniem do stosowania beta-blokerów jest „lęk przed wystąpieniem”, który występuje na przykład podczas egzaminu lub wystąpienia publicznego i jest specyficzną formą fobii społecznej. Główną zaletą tych leków nad benzodiazepinami jest ich minimalny wpływ na funkcje poznawcze. W przypadku „lęku przed wystąpieniem” beta-blokery przepisuje się jednorazowo, ale w razie potrzeby możliwe jest wielokrotne podanie. Najczęściej stosuje się propranolol w dawce od 10 do 40 mg - należy go przyjąć godzinę przed wystąpieniem. Należy zauważyć, że leki te są nieskuteczne w uogólnionej postaci fobii społecznej.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Agoniści receptora alfa-alergicznego

Według jednej z teorii, nadaktywność neuronów locus coeruleus odgrywa ważną rolę w patogenezie zaburzenia panicznego i powiązanych stanów lękowych. Ponieważ agonista receptora alfa 2-adrenergicznego, klonidyna, zmniejsza pobudliwość neuronów locus coeruleus, może być skuteczna w tych zaburzeniach. Założenie to zostało potwierdzone w badaniu zespołu odstawienia u narkomanów, któremu towarzyszy lęk i zwiększona aktywność neuronów locus coeruleus. Okazało się, że klonidyna ma pozytywny wpływ w tym stanie i może być stosowana jako środek pomocniczy. Kontrolowane badania kliniczne wskazują, że klonidyna może mieć umiarkowany wpływ również w zaburzeniu panicznym, ale działania niepożądane ograniczają jej stosowanie.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Leki przeciwdrgawkowe

Coraz większe zainteresowanie budzi stosowanie leków przeciwdrgawkowych w różnych zaburzeniach psychicznych. Najlepiej zbadano wpływ karbamazepiny i kwasu walproinowego w chorobie afektywnej dwubiegunowej. Stosowanie leków przeciwdrgawkowych u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową zostało zainspirowane danymi eksperymentalnymi. Badania laboratoryjnego modelu padaczki na zwierzętach ujawniły zjawiska neurobiologiczne charakterystyczne dla choroby afektywnej dwubiegunowej. Wstępne dane wskazują, że kwas walproinowy może być skuteczny w zaburzeniach panicznych, ale wynik ten musi zostać potwierdzony w randomizowanych badaniach klinicznych. Istnieją również dane dotyczące skutecznego stosowania kwasu walproinowego w PTSD. Obecnie kwas walproinowy jest uważany za lek trzeciej linii w leczeniu zaburzeń lękowych. Jest wskazany w przypadkach nieskuteczności innych leków przy obecności możliwych objawów choroby afektywnej dwubiegunowej.

Inne leki przeciwdepresyjne działające na przekaźnictwo serotonergiczne i noradrenergiczne. Trazodon jest lekiem przeciwdepresyjnym, który aktywuje układ serotonergiczny, prawdopodobnie poprzez swój metabolit, meta-chlorofenylopiperazynę. Chociaż trazodon nie jest lekiem pierwszego rzutu w przypadku większości zaburzeń lękowych, wykazano jego skuteczność w leczeniu uogólnionych zaburzeń lękowych w randomizowanym badaniu klinicznym. Trazodon nie ma znaczącego wpływu na przewodzenie serca, ale może powodować niedociśnienie ortostatyczne. Priapizm jest rzadkim, ale znaczącym skutkiem ubocznym leku.

Pojawiło się wiele nowych leków, które mają niektóre właściwości tradycyjnych środków stosowanych w leczeniu zaburzeń lękowych. Należą do nich wenlafaksyna, która blokuje wychwyt zwrotny serotoniny i noradrenaliny. Może być skuteczna w leczeniu zaburzeń lękowych, ale doświadczenie z jej stosowaniem jest ograniczone. Nefazodon, który jest strukturalnie spokrewniony z trazodonem i podobnie jak on jest metabolizowany do chlorofenylopiperazyny, może również mieć korzystne działanie w niektórych zaburzeniach lękowych. Wstępne dane wskazują, że rytanserina, antagonista receptora 5-HT 2, nie jest skuteczna w zaburzeniach lękowych. Inne leki serotoninergiczne, które mogą mieć korzystne działanie w zaburzeniach lękowych, obejmują odansetron, antagonistę receptora 5-HT 3. Wstępne dane sugerują, że jest skuteczny w uogólnionym zaburzeniu lękowym.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ]

Leczenie eksperymentalne

Podstawowe badania nad zaburzeniem panicznym dostarczają nowych opcji leczenia tego schorzenia i innych zaburzeń lękowych. Opierając się na hipotezie możliwej roli mechanizmów zależnych od wapnia w układzie przekaźników wtórnych w zaburzeniach psychicznych, naukowcy zbadali skuteczność inozytolu w zaburzeniu panicznym, zaburzeniu obsesyjno-kompulsywnym i ciężkiej depresji. Chociaż jedno małe kontrolowane badanie kliniczne wykazało pozytywne wyniki w leczeniu zaburzenia panicznego, terapia ta jest nadal uważana za eksperymentalną. Na podstawie danych dotyczących związku między hiperwentylacją a przepływem krwi mózgowej w zaburzeniu panicznym przeprowadzono badanie antagonistów wapnia, które wykazało pewne pozytywne efekty. Biorąc pod uwagę, że wlew cholecystokininy może wywołać ataki paniki u osób predysponowanych do nich, obecnie opracowywane są antagoniści receptora cholecystokininy jako potencjalne środki przeciwlękowe i przeciwlękowe.

[ 48 ], [ 49 ]