Stosowanie PUFA omega-3 u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym związanym z zespołem metabolicznym i współistniejącą cukrzycą typu 2

Od lat 70. XX wieku wielonienasycone kwasy tłuszczowe omega-3 (ω-3 PUFA) przyciągnęły zainteresowanie kardiologów po opublikowaniu znaczących badań epidemiologicznych, które ujawniły niższą częstość występowania chorób sercowo-naczyniowych (CVD) spowodowanych miażdżycą i zakrzepicą w populacji osób spożywających owoce morza (Eskimosi z Grenlandii, rdzenna ludność Czukotki). Niefizjologiczne odżywianie współczesnych ludzi przyspiesza rozwój choroby niedokrwiennej serca (CHD), zaostrzając tak silne czynniki ryzyka CHD, jak hiperlipoproteinemia, nadciśnienie tętnicze (AH) i nadwaga.

Wiele badań klinicznych, eksperymentalnych i epidemiologicznych wykazało, że spożycie wielonienasyconych kwasów tłuszczowych omega-3 ma korzystny wpływ na przebieg miażdżycy i spowalnia jej postęp. Dzienne spożycie 1-2 g wielonienasyconych kwasów tłuszczowych omega-3 znacząco zmniejszyło ryzyko ponownego zawału mięśnia sercowego (MI).

Dotychczas zgromadzono wystarczającą ilość danych z badań epidemiologicznych i klinicznych międzypopulacyjnych i wewnątrzpopulacyjnych wskazujących, że spożycie zwiększonych ilości wielonienasyconych kwasów tłuszczowych omega-3 powoduje zmianę spektrum lipidów w surowicy krwi, przede wszystkim obniżenie poziomu trójglicerydów (TG) i lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL), a także zmniejszenie trombogenezy dzięki zahamowaniu agregacji płytek krwi dzięki połączeniu wielonienasyconych kwasów tłuszczowych omega-3 z kwasem arachidowym, co prowadzi do zmniejszenia śmiertelności z powodu chorób sercowo-naczyniowych wywołanych przez zakrzepicę miażdżycową.

Jednak pomimo korzystnych zmian w lipidach, prostaglandynie i innych czynnikach tkankowych, pojawiły się pewne obawy dotyczące stosowania wielonienasyconych kwasów tłuszczowych omega-3 u pacjentów z upośledzoną tolerancją glukozy lub cukrzycą typu 2 (DM). W szczególności odnotowano u tych pacjentów znaczny wzrost stężenia glukozy w osoczu, co wymagało zwiększenia dawek insuliny lub doustnych leków hipoglikemizujących. Inne badania wykazały, że u ludzi wzbogacenie błon komórkowych o wielonienasycone kwasy tłuszczowe omega-3 może poprawić działanie insuliny na tkanki obwodowe.

Celem badania była ocena wykonalności stosowania wielonienasyconych kwasów tłuszczowych omega-3 jako części standardowej terapii u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym II stopnia związanym z zespołem metabolicznym (SM) i współistniejącą cukrzycą typu 2.

Przebadano łącznie 42 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym II stopnia, SM i współistniejącą cukrzycą typu 2. Średni wiek pacjentów wynosił 58,0 ± 1,3 lat, czas trwania nadciśnienia wynosił 8-10 lat (9 ± 1,43), a cukrzyca typu 2 wynosiła 7-12 lat (9 ± 3,8). Stopień nadciśnienia oceniano zgodnie z Europejskimi Wytycznymi dotyczącymi leczenia nadciśnienia (2007). Rozpoznanie cukrzycy typu 2 opierało się na oznaczeniu stężenia glukozy na czczo i hemoglobiny glikowanej (HbAlc) we krwi. Rozpoznanie SM ustalono zgodnie z kryteriami Komitetu Ekspertów Narodowego Programu Edukacyjnego USA (Adult Treatment Panel III - ATP III, 2001).

Zgodnie ze schematem leczenia pacjentów podzielono na 2 grupy. Pacjentom z grupy 1 (n = 21) wraz ze standardową terapią przepisano lek zawierający wielonienasycone kwasy tłuszczowe omega-3 - omacor w dawce 1 g/dobę. Pacjenci z grupy 2 (n = 21) otrzymali standardową terapię nadciśnienia tętniczego z towarzyszącą cukrzycą. Podczas badania pacjenci przyjmowali nebiwalol (nebilet), fosinopril (monopril), amaryl M (glimepiryd i metforminę). Czas trwania leczenia wynosił 4 miesiące.

Kryteriami wykluczenia z badania były: przebyty zawał mięśnia sercowego, ostra niewydolność serca, ostry udar mózgu, niewydolność nerek, alergia lub nietolerancja leków.

W celu porównawczej oceny skuteczności klinicznej leków, pacjentów badano przed rozpoczęciem leczenia i 4 miesiące po rozpoczęciu przyjmowania leku (po zakończeniu leczenia).

U pacjentów przeprowadzono wywiad lekarski i badanie fizykalne. Pod uwagę wzięto następujące parametry: datę urodzenia (wiek), płeć, masę ciała, wzrost, wyliczony wskaźnik Queteleta - wskaźnik masy ciała (BMI), obecność czynników ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych, czas trwania choroby podstawowej, leczenie towarzyszące, skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi (SBP i DBP), zmienność SBP i DBP (VarSBP i VarDBP), częstość akcji serca (HR) na minutę.

Ciśnienie krwi mierzono za pomocą sfigmomanometru rtęciowego, u pacjenta w pozycji siedzącej. Codzienny pomiar ciśnienia krwi wykonywano również za pomocą urządzenia Cardiette bp one.

U wszystkich pacjentów wykonano pełną morfologię krwi i badanie moczu, oznaczono parametry spektrum lipidowego krwi: cholesterol całkowity (TC, mg/dl), cholesterol lipoprotein o małej gęstości (LDL-C, mg/dl), cholesterol lipoprotein o dużej gęstości (HDL-C, mg/dl), VLDL-C (VLDL-C, mg/dl) i TG, mg/dl, obliczono wskaźnik aterogenny (AI), zmierzono poziom glukozy na czczo (mg/dl) i HbAlc (%).

Badanie parametrów czynnościowych i strukturalnych serca przeprowadzono metodą echokardiografii.

Do analizy danych zastosowano metody statystyki opisowej - średnią (M) i odchylenie standardowe. Do porównania zmiennych ilościowych zastosowano test t-Studenta dla próbek niezależnych oraz test Fishera do codziennego monitorowania. Wartość p < 0,05 przyjęto jako wskaźnik wiarygodności różnic.

Prześledzono dynamikę zmian dobowego profilu ciśnienia tętniczego. Dobowy rytm ciśnienia tętniczego obniżał się intensywniej w grupie I. Jak wiadomo, labilność i oporność - stabilizacja ciśnienia tętniczego ustalana jest poprzez określenie wskaźnika czasowego (TI), który według różnych danych nie przekracza 10-25% u osób zdrowych. Stabilne nadciśnienie tętnicze rozpoznaje się przy TI wynoszącym co najmniej 50% w ciągu dnia i nocy.

Analiza danych pokazuje, że wskaźniki IVSBP, IVDBP (dzień i noc) u pacjentów z grupy I (z dodaniem omacoru do standardowej terapii) oraz IVDADDN, IVDADN, IVSADN u pacjentów z grupy II zmniejszają się statystycznie istotnie (p < 0,001). Jednocześnie obserwuje się tendencję do stabilizacji prawidłowego ciśnienia krwi u pacjentów z grupy I i istotnego zmniejszenia IVDADDN w obu grupach.

13% spadek ciśnienia tętniczego w nocy („dipper”) zaobserwowano u 8 (38,95%) pacjentów w grupie I, a u 3 pacjentów (14,3%) w grupie II. W grupie I ciśnienie tętnicze nieznacznie spadło u jednego pacjenta (4,8%) – „pop dipper”, a w grupie II – u 2 (9,6%), nadmierne obniżenie („over dipper”) odnotowano u 4 (19,2%) pacjentów, a nadmiar SBP w nocy w stosunku do poziomu dziennego („night peaker”) zaobserwowano u 9 (42,9%) pacjentów.

U chorych z grupy I zmienność ciśnienia tętniczego w ciągu dnia istotnie (p < 0,01) zmniejszyła się, natomiast w nocy jej spadek był nieistotny statystycznie (p > 0,05).

W grupie II pacjentów leczonych złożonymi lekami standardowymi, pomimo poprawy zmienności ciśnienia tętniczego, uzyskane dane były statystycznie nieistotne.

Porównując wskaźniki rytmu dobowego ciśnienia krwi przed i po leczeniu, stwierdzono istotny (p < 0,001) spadek SBPcp, DBPcp (dzień i noc), VarSBPdn i VarDABPdn w Grupie I, przy czym istotna różnica wystąpiła między danymi z Grup I i II. Obserwowany spadek VarSBPn i VarDABPn u pacjentów z Grup I i II był nieistotny statystycznie (p > 0,05).

Na początku leczenia w obu grupach odnotowano u pacjentów zwiększone dobowe ciśnienie krwi, hipertriglicerydemię, wzrost stężenia TC, LDL, VLDL, glukozy na czczo i HbAlc we krwi.

W trakcie terapii u wszystkich badanych pacjentów stwierdzono obniżenie poziomu TC. Wskaźniki TC w grupach I i II zmniejszyły się odpowiednio z 230,1±6,2 do 202,4±6,5 (p < 0,01) i z 230,0±6,2 do 222,1±5,9 (p > 0,05).

Hipertriglicerydemia jest jedną z najbardziej charakterystycznych ilościowych zmian w lipoproteinach. Według niektórych autorów istnieje bezpośrednia korelacja między TG i VLDL, którą również odkryliśmy.

W trakcie badania w obu grupach stwierdzono nieprawidłowości w profilu lipidowym krwi w postaci zmian jakościowych i ilościowych lipoprotein. Terapia w obu grupach spowodowała obniżenie poziomu TC, LDL, VLDL, TG, wzrost poziomu HDL, natomiast u pacjentów przyjmujących omacor wraz ze standardową terapią uzyskane dane były wiarygodne.

W okresie obserwacji u jednego pacjenta w Grupie II rozwinął się MI, ból dławicowy stał się postępujący, a ciśnienie krwi nie reagowało na terapię. W żadnej z grup nie zaobserwowano śmiertelności w okresie obserwacji.

Uzyskane wyniki wskazują na pozytywny wpływ terapii na ciśnienie krwi w obu grupach. Jednak u pacjentów, którzy otrzymywali omacor wraz ze standardową terapią, ciśnienie krwi spadło do poziomu docelowego.

Wiadomo, że upośledzona funkcja śródbłonka naczyniowego występuje u osób z czynnikami ryzyka CVD spowodowanymi miażdżycą, wielonienasycone kwasy tłuszczowe omega-3 mają bezpośredni wpływ na funkcję naczynioruchową śródbłonka i mogą powodować umiarkowany spadek ciśnienia krwi. Zwykle obserwuje się spadek ciśnienia krwi o 2-5 mm Hg, efekt może być silniejszy przy wyższych początkowych poziomach ciśnienia krwi i być zależny od dawki. Stosowanie wielonienasyconych kwasów tłuszczowych omega-3 zmniejsza odpowiedź naczyniospastyczną na działanie katecholamin i ewentualnie angiotensyny. Efekty te uzupełniają działanie obniżające ciśnienie krwi terapii lekami przeciwnadciśnieniowymi.

W naszym badaniu zaobserwowano wiarygodny spadek profilu lipidowego i metabolizmu węglowodanów (poziom glukozy i HbAlc) podczas stosowania wielonienasyconych kwasów tłuszczowych omega-3 - omacor. Standardowa terapia w Grupie II nie miała wiarygodnego wpływu na stężenie TC w surowicy.

Wielonienasycone kwasy tłuszczowe omega-3 promują funkcjonalną aktywność HDL w odwrotnym transporcie cholesterolu z tkanek, w tym ściany tętnicy, do wątroby, gdzie cholesterol jest katabolizowany do kwasów żółciowych (BA). W VLDL wielonienasycone kwasy tłuszczowe omega-3 wzbogacają TG, lipoproteiny, w najlepszy substrat dla enzymu lipazy lipoproteinowej, co wyjaśnia niski poziom TG u osób spożywających wielonienasycone kwasy tłuszczowe omega-3. Tak więc osoby z populacji spożywającej więcej owoców morza najwyraźniej rozwijają właściwości przeciwmiażdżycowe w układzie transportu lipidów. Ponadto obecność wielonienasyconych kwasów tłuszczowych omega-3 w cząsteczkach lipoprotein zwiększa usuwanie receptorów VLDL z krwiobiegu zarówno przez wątrobę, jak i tkanki obwodowe, a ostatecznie zwiększa wydalanie produktów BA katabolizmu cholesterolu z zawartością jelit. Jednym z mechanizmów działania wielonienasyconych kwasów tłuszczowych omega-3 jest wpływ na syntezę TG i wzbogaconych nimi VLDL w wątrobie, w wyniku czego zawartość tych potencjalnie aterogennych związków lipidowych w osoczu krwi spada, gdy włącza się do nich wielonienasycone kwasy tłuszczowe omega-3, które są spożywane głównie z pożywieniem. Wyższe dawki mają silniejszy efekt, np. 4 g/dzień obniżają poziom TG o 25-40%. Amerykańskie Towarzystwo Kardiologiczne w swoich zaleceniach z 2003 r. wskazuje, że dzienna suplementacja 2-4 g kwasu eikozapentaenowego i dokozasaleksynowego może obniżyć poziom TG o 10-40%. W pracy zauważono, że u pacjentów z cukrzycą typu 2 poziom TG spada podczas leczenia wielonienasyconymi kwasami tłuszczowymi omega-3. Wraz ze spadkiem poziomu TG wielonienasycone kwasy tłuszczowe omega-3 powodują wzrost przeciwmiażdżycowego HDL-C o 1-3%.

Zgodnie z danymi laboratoryjnymi uzyskanymi pod koniec naszego badania, zmiany parametrów kontroli glikemii w obu grupach były takie same. Okazało się, że lek omacor nie powoduje wzrostu poziomu glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą typu 2 z towarzyszącym SM.

Raport Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego ds. Nagłej Śmierci wymienia leki, które mają bezpośredni wpływ elektrofizjologiczny na serce. Spośród nich tylko beta-blokery są porównywalne z wysoce oczyszczonymi ω-3 PUFA w zmniejszaniu częstości występowania nagłej śmierci po zawale mięśnia sercowego. Bardzo istotne wyniki badania Lyon Heart Diet Study i badania Indian Study przekonująco potwierdziły zapobiegawcze działanie wielonienasyconych kwasów tłuszczowych omega-3, a ich właściwości kardioprotekcyjne są również znane.

Zatem nasze badanie wskazuje, że lek omacor może być stosowany w leczeniu SM, które jest skupiskiem czynników prowadzących do chorób sercowo-naczyniowych i nagłej śmierci, które są zaostrzane przez obecność połączonej hiperlipidemii, nadciśnienia tętniczego i towarzyszącej cukrzycy typu 2. Taki schemat leczenia może również zmniejszyć rozwój różnych powikłań nadciśnienia tętniczego (zawał mięśnia sercowego, kryzys nadciśnieniowy, udar niedokrwienny, śpiączka cukrzycowa itp.). Jednocześnie prostota leczenia (1 kapsułka dziennie), niska częstość i ryzyko działań niepożądanych determinują niską wartość współczynnika ryzyko/korzyść i pozwalają nam uznać, że leczenie wielonienasyconymi kwasami tłuszczowymi omega-3 zasługuje na szerokie zastosowanie w praktyce kardiologicznej.

Sh. R. Guseynova. Zastosowanie wielonienasyconych kwasów tłuszczowych omega-3 u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym związanym z zespołem metabolicznym i współistniejącą cukrzycą typu 2 // International Medical Journal No. 4 2012