Zespół Chernogubova-Ehlersa-Danlosa (hiperelastyczna skóra): przyczyny, objawy, diagnoza, leczenie

Zespół Chernogubova-Ehlersa-Danlosa (syn. hyperelastic skin) to heterogeniczna grupa dziedzicznych chorób tkanki łącznej charakteryzujących się szeregiem wspólnych objawów klinicznych i podobnych zmian morfologicznych. Główne objawy kliniczne to nadmierna plastyczność skóry, zwiększona ruchomość stawów, częste podwichnięcia, zwiększona podatność skóry, kruchość naczyń z rozwojem krwotoków, krwiaki przy najmniejszym urazie.

Zespół ten obejmuje 10 typów choroby, różniących się dziedziczeniem, defektem genetycznym i obrazem klinicznym: I - klasyczny ciężki; II - łagodny; III - łagodny hipermobilny; IV - wybroczynowy (locus genu 2q31); V - recesywny sprzężony z chromosomem X; VI oczny (locus genu 1p36.3-p36.2); VII - wrodzony mnogi artrochalasis - locus genu 7q22.10; VIII - z paradontozą; IX - wyłączony z klasyfikacji zespołu Chernogubova-Ehlersa-Danlosa, określany jako wariant wiotkiej skóry sprzężony z chromosomem X; X - dysfibronektynemiczny; XI - rodzinna niestabilność stawów. W niektórych postaciach choroby podejrzewa się lub identyfikuje pierwotny defekt biochemiczny: w typie I - zmniejszona aktywność fibroblastów, zwiększona synteza przez nie proteoglikanów, możliwy brak enzymów kontrolujących prawidłową syntezę kolagenu; w typie IV - niewystarczająca produkcja kolagenu typu III; w typie VI - niedobór hydroksylazy lizylowej; w typie VII - patologiczna zmiana w konwersji prokolagenu typu I do kolagenu; w typie IX - niedobór hydroksylazy lizylowej z powodu upośledzonego metabolizmu miedzi; w typie X - patologiczna funkcja fibroniektyny osoczowej. Możliwe zaburzenie stosunku kwasu hialuronowego do proteoglikanu ze znacznym wzrostem zawartości kwasu hialuronowego. Zwiększone krwawienie tłumaczy się zmianami w kolagenie układu naczyniowego i upośledzonym stanem czynnościowym płytek krwi.

Patomorfologia. Obraz histologiczny wszystkich typów zespołu Chernogubova-Ehlersa-Danlosa jest podobny. Głównym objawem histologicznym jest ścieńczenie skóry właściwej. Jednocześnie włókna kolagenowe wyglądają normalnie i nie tracą swoich właściwości barwiących. Liczba włókien elastyny jest stosunkowo zwiększona. Czasami liczba naczyń jest zwiększona, a ich światła są poszerzone, wokół nich gromadzą się fibroblasty i histiocyty.

Zespół typu I - klasyczny ciężki - jest najczęstszy, stanowiąc do 43% wszystkich przypadków. Wszystkie wyżej wymienione objawy choroby są dobrze wyrażone, ale szczególnie hiperelastyczność skóry. Rozciągliwość skóry jest zwiększona o 100-150% w porównaniu z normą. Typ dziedziczenia jest autosomalny dominujący, chociaż opisano również przypadki dziedziczenia recesywnego. Zwiększona ruchomość stawów jest uogólniona, często rozwijają się deformacje układu mięśniowo-szkieletowego, charakterystyczne jest bliznowacenie w miejscu urazu, szczególnie widoczne na czole, łokciach, kolanach i kostkach. Odnotowuje się ciężką podatność skóry z tendencją do krwawienia, słabe gojenie się ran. Spotykane są podskórne elementy przypominające guzy, głównie w okolicy piszczeli, mięczakowate guzy rzekomobłoniaste i żylaki. U kobiet w ciąży z tą chorobą częsty jest poród przedwczesny w wyniku pęknięcia błon płodowych.

Patomorfologia. Wyraźne jest ścieńczenie skóry właściwej (około o połowę). Rozmiary wiązek włókien kolagenowych są nierównomierne, ich orientacja jest zaburzona ze względu na luźne ułożenie włókien w wiązkach, ich refrakcja w świetle przechodzącym jest zmniejszona. Skaningowa mikroskopia elektronowa ujawniła zaburzenie ich orientacji, filcowe przeplatanie, utratę zwartości struktury, pogrubienie. Mikroskopia transmisyjna ujawniła zwiększenie średniej średnicy włókien kolagenowych, nierównomierność wielkości i kształtu fibryli na przekrojach poprzecznych, obecność pojedynczych olbrzymich fibryli, czasami rozdzielonych na pojedyncze mikrofibryle. Włókna są często skręcone wzdłuż osi, ale zachowana jest normalna periodyczność. Odnotowuje się zmiany dystroficzne w fibroblastach w postaci zmniejszenia ich wielkości, liczby wyrostków cytoplazmatycznych, słabego rozwoju siateczki śródplazmatycznej i wakuolizacji cytoplazmy. Takie zmiany we włóknach kolagenowych powodują nadmierną rozciągliwość skóry. Uważa się, że zaburzenie struktury fibryli następuje na etapie ich agregacji i tworzenia wiązań poprzecznych, co może być spowodowane zarówno zaburzeniem regulacji enzymatycznej syntezy fibryny, jak i zmianami w składzie składników głównej substancji skóry właściwej, które modulują syntezę.

Zespół typu II - tzw. typ łagodny, charakteryzuje się tymi samymi objawami co typ ciężki, ale znacznie mniej wyraźnymi. Rozciągliwość skóry jest zwiększona tylko o 30% w porównaniu z normą. Zwiększona ruchomość jest zauważalna tylko w stawach rąk i stóp, tworzenie się blizn i skłonność do krwawień są słabo wyrażone.

Patomorfologia. Grubość skóry właściwej jest zbliżona do normalnej. Skaningowa mikroskopia elektronowa ujawniła zmniejszenie grubości włókien kolagenowych, a mikroskopia transmisyjna ujawniła obecność znacznej liczby włókien kolagenowych z połamanymi końcami, chociaż ich struktura wydaje się normalna, wykryto pojedyncze włókienka o dużej średnicy.

Zespół typu III - łagodna hipermobilność, również dziedziczona autosomalnie dominująco. Główną cechą kliniczną jest zwiększona ruchomość stawów, która jest uogólniona („człowiek wąż”), z powodu której często występują powikłania ortopedyczne i deformacje szkieletu. Hiperelastyczność skóry jest słabo wyrażona, tworzenie się blizn, a także zwiększona kruchość naczyń, są wyrażone minimalnie.

Patomorfologia. Obraz histologiczny skóry jest zbliżony do prawidłowego, mikroskopia elektronowa ujawniła zmiany podobne do tych w typach I i II zespołu, ale wyrażone w mniejszym stopniu - nie ma olbrzymich włókien kolagenowych, a zmiany fibrylowe są rzadko spotykane.

Przedstawione dane wskazują na podobieństwo parametrów klinicznych i morfologicznych trzech pierwszych typów zespołu Czernogubowa-Ehlersa-Danlosa, co pozwala zgodzić się z opinią o ich wspólnym charakterze.

Zespół typu IV jest wybroczynowy, najrzadszy i najcięższy. Ustalono, że ten typ jest genetycznie heterogeniczny, opisano zarówno dominujące, jak i recesywne warianty dziedziczone. Objawy skórne są podobne we wszystkich wariantach. Nadmierna elastyczność skóry może być minimalna. Wygląd pacjenta jest charakterystyczny: drobne rysy twarzy, duże oczy, cienki nos, wczesne powstawanie zmarszczek na twarzy i kończynach (akrogeria). Skóra jest cienka i blada z półprzezroczystymi naczyniami podskórnymi, miękka i aksamitna w dotyku, zauważalnie zanikowa na dłoniach. W okolicy wypukłości kostnych widoczne są cienkie, pigmentowane blizny, odróżniające ten typ zespołu od innych. Nadmierna ruchomość stawów jest ograniczona do palców. Głównym objawem klinicznym tego typu jest skłonność do krwawień. U pacjentów łatwo rozwijają się wybroczyny, często rozległe przy najmniejszym urazie, a krwiaki tworzą się samoistnie, szczególnie na kończynach i w narządach wewnętrznych. W niektórych przypadkach obserwuje się pęknięcia dużych naczyń, w tym aorty. Czasami u pacjentów stwierdza się przepuklinę przewodu pokarmowego, wypadanie odbytnicy, samoistne pęknięcia narządów pustych.

Skomplikowany przebieg jest bardziej typowy dla recesywnego wariantu zespołu, dominujący jest mniej poważny. Ze względu na możliwość wystąpienia powikłań, takich jak pęknięcia aorty i narządów pustych, które zwykle występują w trzeciej dekadzie życia i prowadzą do zgonu, konieczna jest terminowa konsultacja genetyczna i prenatalna diagnostyka tej choroby.

Patomorfologia. Grubość skóry w typie IV tego zespołu jest zmniejszona o 2/3. Badanie mikroskopem elektronowym wykazało, że wiązki włókien kolagenowych są mniejsze niż normalnie i pofragmentowane. Grubość fibryli kolagenowych jest nierównomierna, często mniejsza niż normalnie, z dużą liczbą fibryli o średnicy 60 nm. W głównej substancji skóry właściwej znajdują się skupiska drobnoziarnistych i włóknistych substancji, proteoglikanów. Ostro rozszerzone retikulum endoplazmatyczne fibroblastów zawiera drobnoziarniste substancje. Badając metodami elektroforezy i analizy peptydowej z wykorzystaniem rozszczepiania kolagenu cyjankiem bromu stwierdzono, że skóra pacjentów z kolagenem typu III zawiera znacznie mniejsze ilości w porównaniu z normą. Uszkodzenia skóry i stawów wiążą się głównie ze spadkiem zawartości kolagenu typu I, który normalnie u nich dominuje. Specyfiką zespołu Czernogubowa-Ehlersa-Danlosa typu IV jest defekt kolagenu typu III, którego zawartość, w stosunku do kolagenu typu I, w naczyniach i narządach przewodu pokarmowego jest znacznie wyższa niż w skórze.

Zespół typu V - recesywny sprzężony z chromosomem X, charakteryzuje się wyraźniejszą hiperelastycznością skóry w porównaniu z innymi typami, podczas gdy hipermobilność stawów jest niewielka. Tendencja do tworzenia siniaków i kruchości skóry jest umiarkowanie wyrażona.

Patomorfologia. Badanie skóry mikroskopem elektronowym wykazało podobieństwo zmian do tych w zespole typu I. Biochemicznie, w jednym przypadku wykryto defekt oksydazy lizynowej - enzymu biorącego udział w agregacji mikrofibryli kolagenowych i tworzeniu wiązań poprzecznych, które łączą mikrofibryle i fibryle kolagenowe poza komórką. W innych przypadkach defekt ten nie został wykryty.

Zespół typu VI jest oczny i dziedziczony w sposób autosomalny recesywny. Ten typ charakteryzuje się nadmierną elastycznością skóry, skłonnością do krwawień, ruchomością stawów i niskim wzrostem pacjentów. Zwykle występują deformacje szkieletu, takie jak stopa końsko-szpotawa, ciężka kifoskolioza i osłabienie mięśni. Wada w strukturze tkanki łącznej oczu prowadzi do krótkowzroczności, stożka rogówki, mikrorogówki, jaskry, odwarstwienia siatkówki, kruchości twardówki i rogówki z możliwością ich pęknięcia. Wykryto niewystarczającą produkcję hydroksylizyny i przypuszcza się defekt lub mutację hydroksylazy lizyny, enzymu, który hydroksyluje lizynę w fazie wewnątrzkomórkowej biosyntezy kolagenu podczas tworzenia potrójnej helisy z polipeptydowych łańcuchów pro-α. Opisano równoczesne zmniejszenie stosunku kolagenów typu III i I, co sugeruje niejednorodność zespołu typu VI.

Zespół typu VII - wrodzona mnoga artrochalaza, dziedziczona w sposób autosomalny recesywny i autosomalny dominujący. Głównym objawem klinicznym jest nadmierna ruchomość stawów z częstymi nawykowymi zwichnięciami, co zbliża ją do zespołu typu III. Akumulacja prokolagenu jest wyrażana w skórze właściwej. Wykryto defekt peptydazy prokolagenu - enzymu, który rozszczepia końcowe peptydy protofibryli wydzielane przez fibroblasty podczas formowania mikrofibryli.

Zespół typu VIII - z ciężką paradontozą, dziedziczony autosomalnie dominująco, chociaż istnieje również wskazanie na autosomalny recesywny typ dziedziczenia. Skóra jest krucha, umiarkowana hipermobilność stawów, łagodna nadmierna rozciągliwość i zwiększone krwawienie skóry, zmiany skórne typu martwicy lipidowej, ciężka paradontoza z wczesną utratą zębów.

Zespół typu X dziedziczony jest w sposób autosomalny recesywny. Klinicznie występuje umiarkowana hiperelastyczność i zwiększona ruchomość stawów, zanik skóry przypominający paski (rozstępy). Wykryto zaburzenie agregacji płytek krwi związane z defektem ilościowym lub jakościowym fibronektyny, prawdopodobnie jej granulek a zawartych w płytkach krwi.

Zespół typu XI dziedziczony jest w sposób autosomalny dominujący, klinicznie charakteryzuje się nawracającymi zwichnięciami stawów, głównie zwichnięciami barku, częste są zwichnięcia rzepki, a wrodzone zwichnięcia stawu biodrowego obserwuje się rzadziej. Objawy skórne są słabo wyrażone. Wada biochemiczna polega na naruszeniu funkcji fibronektyny osocza.

Histogeneza. Objawy kliniczne zespołu Chernogubova-Ehlersa-Danlosa opierają się na zaburzeniu struktury włókienek kolagenowych. Zdolność włókien do rozciągania się jest związana z tworzeniem kowalencyjnych wiązań poprzecznych między mikrofibrylami, a także zależy od wielkości i integralności wiązek włókien. Zaburzenia morfologiczne objawiają się rozszczepianiem pojedynczych włókienek, nierównomiernością ich średnicy i zmianami gęstości włókienek we włóknach. Defekt w tworzeniu wiązań poprzecznych występuje najwyraźniej we wszystkich typach zespołu. Ich powstawanie jest końcowym etapem biosyntezy kolagenu, a defekt w dowolnym ogniwie w biosyntezie może prowadzić do tworzenia wadliwych włókien. Niektóre defekty są już znane - niedobór oksydazy lizynowej w typie V, hydroksylazy lizynowej - w typie VI, peptydazy prokolagenu - w typie VII. Zaburzenia metaboliczne nie zawsze są związane z defektami enzymów biosyntezy kolagenu; mogą być wywołane czynnikami mikrośrodowiska, którego pewien skład zapewnia prawidłową biosyntezę.

Objawy zespołu są bardzo zróżnicowane i nie zawsze możliwe jest kliniczne określenie typu zespołu. Zmienność kliniczna jest najwyraźniej związana z heterogenicznością kolagenu. Tak więc w zespole typu IV wykryto niewystarczającą produkcję kolagenu typu III, a w typach IV wykryto zmiany morfologiczne w kolagenie typu I. Nie przeprowadzono biochemicznego i morfologicznego oznaczania innych typów kolagenu (obecnie wyróżnia się 7 różnych typów) w zespole Czerno-Gubowa-Ehlersa-Danlosa.