Zespół Czernogubowa-Ehlersa-Danlosa (skóra hiperelastyczna): przyczyny, objawy, diagnoza, leczenie

Zespół Chernogubova-Ehlersa-Danlosa (synowa skórka hiperplastyczna) jest heterogenną grupą dziedzicznych chorób tkanki łącznej charakteryzujących się szeregiem powszechnych objawów klinicznych i podobnych zmian morfologicznych. Główne objawy kliniczne to nadmierna plastyczność skóry, zwiększona ruchomość stawów, częste podwichnięcia, zwiększona wrażliwość skóry, kruchość naczyń krwionośnych z rozwojem krwotoków, krwiaki z najmniejszym urazem.

Zespół ten obejmuje 10 rodzajów choroby, które różnią się dziedziczeniem, defektem genetycznym i obrazem klinicznym: I - klasyczna ciężka; II - miękki; III - łagodny hipermobilny; IV - zikhimotyk (locus genu 2q31); Sprzężony z V - X recesywny; VI oczny (locus genu 1 p36.3-p36.2); VII - wrodzona wrodzona arthrochalaza - locus genu 7q22,10; VIII - z zapaleniem ozębnej; IX - jest wyłączony z klasyfikacji zespołu Chernogubov-Ehlers-Danlos, jest oznaczony jako X-spangled wariant wiotkiej skóry; X - dysfibronektynemia; XI - niestabilność rodziny stawów. W pewnych postaciach choroby podejrzewa się lub zdiagnozowane podstawową wadę biochemiczne: typ I - spadek aktywności fibroblastów, syntezę proteoglikanów amplifikacji może być pozbawione enzymów sterujące normalnej syntezie kolagenu; w typie IV - niewydolność produkcji III rodzaj kolagenu; w typie VI - niewydolność hydroksylazy lizylowej; w typie VII - patologiczna zmiana w konwersji prokolagenu typu I w kolagen; w typie IX - niewydolność lizolioksyla z powodu upośledzonego metabolizmu miedzi; w typie X - patologiczna funkcja fibronektyny w osoczu. Możliwe jest naruszenie proporcji kwas hialuronowy / proteoglikan ze znacznym wzrostem zawartości kwasu hialuronowego. Zwiększone krwawienie jest spowodowane zmianami w kolagenie układu naczyniowego i naruszeniem stanu czynnościowego trombocytów.

Patomorfologia. Obraz histologiczny wszystkich typów zespołu Chernogubov-Ehlers-Danlos jest podobny. Głównym objawem histologicznym jest ścieńczenie skóry właściwej. W tym przypadku włókna kolagenowe wyglądają normalnie, nie tracą swoich właściwości barwnikowych. Liczba włókien elastycznych jest względnie zwiększona. Liczba naczyń jest czasami zwiększana, a ich lumeny są powiększone, wokół nich gromadzą się fibroblasty i histiocyty.

Typ I - najczęściej klasyczny - występuje najczęściej, bo aż 43% wszystkich przypadków. Wszystkie powyższe objawy choroby są dobrze widoczne, ale szczególnie hipersprężystość skóry. Rozciąganie skóry jest zwiększone o 100-150% w porównaniu do normy. Dziedziczenie jest autosomalne dominujące, chociaż opisane przypadki i tryb recesywny dziedziczenia .. Zwiększona ruchomość stawów jest uogólniona, często rozwijają mięśniowo szczep, charakteryzujący się blizny w miejscu urazu, szczególnie widoczne na czole, łokci, kolan i kostek. Jest silna wrażliwość skóry z tendencją do krwawienia, słabego gojenia się ran. Nie podskórnej elementy nowotworowe, korzystnie w dolnej części nogi, guza rzekomego mollyuskopodobnye i żylaków. Kobiety w ciąży z tą chorobą często mają przedwczesne porody w wyniku pęknięcia błon.

Patomorfologia. Rozrzedzenie skóry właściwej wyraża się w przybliżeniu (w przybliżeniu w połowie). Wymiary wiązek włókien kolagenowych nie są takie same, ich orientacja jest zakłócona ze względu na luźność ułożenia włókien w wiązkach, ich załamanie w świetle przechodzącym jest zmniejszone. Skaningowa mikroskopia elektronowa ujawniła naruszenie ich orientacji, przeplatanie się w postaci filcu, utratę zwartości struktury, zagęszczenie. Transmroskopowa mikroskopia ujawniła wzrost średniej średnicy włókien kolagenowych, nieregularność wielkości i kształtu włókienek w przekrojach poprzecznych, obecność pojedynczych gigantycznych włókienek, czasami podzielonych na poszczególne mikrofibryle. Włókna są często skręcone wzdłuż osi, jednak zachowana jest normalna okresowość. Oznaczono zmiany zwyrodnieniowe w fibroblastach jak zmniejszenia ich wielkości, liczby wypustek cytoplazmatycznych, słabego rozwoju retikulum endoplazmatycznym i jest wakuolizację cytoplazmy. Podobne zmiany we włóknach kolagenowych powodują nadmierną rozciągliwość skóry. Uważa się, że naruszenie struktura włókienek występuje na etapie ich agregacji i tworzenia wiązań poprzecznych, które mogą wynikać z naruszeniem regulacji syntezy enzymu fibryny, i zmiany w kompozycji składników podstawowej substancji skóry właściwej, modulując syntezę.

Zespół II typu - tak zwany łagodny typ, charakteryzuje się tymi samymi znakami, co ciężki, ale znacznie mniej wyraźny. Rozciąganie skóry zwiększa się tylko o 30% w stosunku do normy. Zwiększoną ruchliwość można zauważyć tylko w stawach dłoni i stóp, powstawaniu blizn i skłonności do krwawienia są słabo wyrażone.

Patomorfologia. Grubość skóry właściwej jest zbliżona do prawidłowej. Skaningowa mikroskopia elektronowa ujawniła zmniejszenie grubości włókien kolagenowych, aw transmisyjnej mikroskopii elektronowej znaczną ilość włókien kolagenowych ze złamanymi końcami, chociaż ich struktura wygląda normalnie, występują pojedyncze włókienka o dużej średnicy.

III rodzaj zespołu - łagodny hipermobilny, jest również dziedziczony autosomalnie dominująco. Główną cechą kliniczną jest zwiększona ruchliwość stawów, która ma charakter ogólny ("człowiek węża"), dlatego częste są powikłania ortopedyczne i deformacje szkieletu. Hipoplastyczność skóry jest słabo wyrażana, powstawanie blizn, a także zwiększona kruchość naczyń, wyrażane są w sposób minimalny.

Patomorfologia. Obraz histologiczny skóry jest zbliżony do prawidłowego, mikroskopia elektronowa wykazuje zmiany podobne do zmian typu I i II zespołu, ale mniej wyraźna - nie ma gigantycznych włókien kolagenowych i rzadko stwierdza się zmiany w fibryle.

Przedstawione dane świadczą o bliskości parametrów klinicznych i morfologicznych pierwszych trzech typów zespołu Chernogubov-Ehlers-Danlo, co pozwala na dołączenie do opinii o ich wspólnej naturze.

Zespół typu IV to wybroczyny, najrzadsze i najcięższe. Ustalono, że ten typ jest genetycznie heterogeniczny, opisuje zarówno dziedziczne, jak i recesywnie odziedziczone warianty. Objawy skórne są podobne we wszystkich wariantach. Hipoelastyczność skóry może być minimalna. Charakterystyczny wygląd pacjenta: cienkie rysy, duże oczy, cienki nos, wczesne powstawanie zmarszczek na twarzy i kończynach (akro-ferie). Skórka cienka i blada z półprzezroczystymi naczyniami podskórnymi, w dotyku miękka i aksamitna, szczotki zauważalnie zanikowe. W obszarze kościotworznych projekcji widoczne są cienkie, barwione blizny, odróżniające ten typ zespołu od innych. Nadmierna ruchliwość stawów jest ograniczona do palców. Głównym objawem klinicznym tego typu jest tendencja do krwawienia. Pacjenci z łatwością rozwijają wybroczyny, często rozległe z niewielkimi urazami i spontanicznie uformowanymi krwiakami, szczególnie na kończynach i narządach wewnętrznych. W niektórych przypadkach dochodzi do zerwania dużych naczyń, w tym aorty. Czasami pacjenci wykazują przepuklinę przewodu pokarmowego, wypadanie odbytnicy, spontaniczne pęknięcia narządów wewnętrznych.

Skomplikowany przebieg jest bardziej charakterystyczny dla recesywnego wariantu zespołu, dominujący przebiega mniej poważnie. Ze względu na możliwość wystąpienia powikłań, takich jak pękanie narządu aorty i pustych przestrzeni, które zwykle występują w trzeciej dekadzie życia i prowadzą do śmierci, konieczne jest przeprowadzenie w porę konsultacji genetycznych i diagnostyki przedporodowej tej choroby.

Patomorfologia. Grubość skóry z typem IV tego zespołu zmniejsza się o 2/3. W badaniu mikroskopem elektronowym stwierdzono, że wiązki włókien kolagenowych są mniejsze niż normalnie, fragmentowane. Grubość włókienek kolagenowych jest nierównomierna, częściej niż normalnie, obserwuje się dużą liczbę włókienek o średnicy 60 nm. W głównej substancji skóry właściwej gromadzą się drobne ziarniste i włókniste substancje, proteoglikany. Ostro rozwinięta endoplazmatyczna sieć fibroblastów zawiera drobnoziarniste substancje. W badaniach wykorzystujących analizę elektroforetyczną i peptydową z zastosowaniem podziału kolagenu bromowego stwierdzono, że w skórze pacjentów kolagen typu III jest zawarty w znacznie mniejszej ilości niż w normie. Porażka skóry i stawów wynika głównie ze spadku zawartości kolagenu typu I, który zwykle w nich panuje. Oryginalność Chernogubova typu zespół IV, zespół Ehlersa-Danlosa związana z typem uszkodzony kolagen III, którego zawartość w stosunku do kolagenu typu I w naczyniach krwionośnych i narządów przewodu pokarmowego jest znacznie wyższa niż w skórze.

Zespół typu V - sprzężony z X recesywny, charakteryzujący się bardziej wyraźną hiperlastycznością skóry w porównaniu z innymi typami, natomiast nadmierna ruchliwość stawów jest niewielka. Tendencja do tworzenia się wybroczyny i kruchości skóry wyrażana jest umiarkowanie.

Patomorfologia. Badanie mikroskopowe skóry wykazało podobieństwo zmian do zmian typu I. Biochemicznie w jednym przypadku wykazała lizinoksidazy defektów - enzymu związanego z agregacją mikrowłókienek kolagenowych i tworzenia wiązań poprzecznych, które łączą mikrofibryli i włókienek kolagenowych na zewnątrz komórki. W innych przypadkach ta wada nie została wykryta.

Zespół typu VI - oczny, jest dziedziczony przez autosomalny typ recesywny. Przy takim typie hiperlastyczności skóry, skłonności do krwawienia, ruchomości stawów, występuje niski wzrost pacjentów. Zwykle dochodzi do deformacji szkieletu w postaci stopy końsko-szpotawej, ciężkiej kifoskoliozy, osłabienia mięśni. Defekt w strukturze łączącej tkanki oczu prowadzi do krótkowzroczności, stożka rogówki, jaskry, mikrorogovitse, odwarstwienie siatkówki, kruchość twardówki i rogówki, z możliwością pęknięcia. Stwierdzono niewystarczającą produkcję hydroksylizyna i zakłada się wady lub mutacji lizingidroksilazy - enzym przeprowadzający hydroksylacji lizyny podczas wewnątrzkomórkowego etapie biosyntezy kolagenu w tworzeniu potrójnej helisy pro-polipeptydowych łańcuchów. Opisano równoczesny spadek stosunku kolagenu III i typów I, co sugeruje heterogeniczność zespołu typu VI.

Zespół typu VII - wrodzona wrodzona artrochalaza, dziedziczona przez autosomalny typ recesywny i autosomalny dominujący. Głównym objawem klinicznym jest nadmierna plastyczność stawów z częstymi nawykami zwyrodnieniowymi, co zbliża je do zespołu typu III. W skórze właściwej wyraża się nagromadzenie prokolagenu. Wadliwa peptydaza prokolagenu - enzym, który rozszczepia peptydy końcowe protofibryli wydzielanych przez fibroblasty podczas tworzenia mikrofibryli.

Zespół typu VIII - z ciężkim zapaleniem ozębnej, dziedziczy się autosomalnie dominująco, chociaż wskazuje na autosomalny recesywny rodzaj dziedziczenia. Skóra jest delikatna, umiarkowana nadmierna ruchliwość stawów, łagodne przeprostowanie i zwiększone krwawienie skóry, zmiany skórne w postaci martwicy lipoidowej, ciężkie zapalenie ozębnej z wczesną utratą zębów.

Zespół typu X dziedziczy się autosomalnie-recesywnie. Klinicznie występuje umiarkowana hiperelastyczność i zwiększona ruchliwość stawów, naprężenie pasmowe skóry (rozstępy strąkowe). Naruszenie agregacji płytek było związane z defektem ilościowym lub jakościowym w fibronektynie, prawdopodobnie jej a-granulkach zawartych w płytkach krwi.

Typ zespołu XI jest dziedziczony autosomalnie dominujący, klinicznie charakteryzuje się nawracającymi zwichnięciami stawów, głównie barku, zwichnięciem rzepki, a dyslokacja wrodzonego stawu biodrowego jest mniej powszechna. Objawy skórne są słabo wyrażone. Wada biochemiczna jest naruszeniem funkcji fibronektyny w osoczu krwi.

Histogeneza. W sercu objawów klinicznych zespołu Chernogubov-Ehlers-Danlos leży naruszenie struktury włókien kolagenowych. Zdolność rozciągania włókien jest związana z tworzeniem kowalencyjnych wiązań poprzecznych między mikrofibrylami, a także zależy od wielkości i integralności wiązek włókien. Zaburzenia morfologiczne przejawiają się w rozszczepieniu poszczególnych włókienek, nierównomierności ich średnicy i zmianach gęstości włókienek we włóknach. Defekt tworzenia wiązań poprzecznych jest najwyraźniej dla wszystkich typów zespołu. Ich tworzenie jest ostatnim etapem biosyntezy kolagenu, a defekt jakiegokolwiek biosyntetycznego połączenia może prowadzić do tworzenia wadliwych włókien. Do tej pory niektóre wady są już znane - niedobór lizyno-ksydazy w typie V, hydroksylazy lizyny - z VI, prokolagenopeptydazą - z VII. Zaburzenia metaboliczne nie zawsze są związane z defektami w enzymach biosyntezy kolagenu, mogą być spowodowane czynnikami mikrośrodowiska, których pewna kompozycja zapewnia normalną biosyntezę.

Objawy tego zespołu są bardzo zróżnicowane i nie zawsze możliwe jest kliniczne określenie rodzaju zespołu. Zmienność kliniczna wydaje się być związana z heterogenicznością kolagenu. Tak więc, w zespole typu IV wykryto niewystarczającą produkcję kolagenu typu III, ze zmianami morfologicznymi typu I kolagenu typu I. Nie przeprowadzono biochemicznego i morfologicznego oznaczenia innych typów kolagenu (obecnie izolowano go w 7 różnych typach) w zespole Cherno-Gubova-Ehlersa-Danlosa.