Zoliza

Zolinza jest lekiem przeciwnowotworowym.

Wskazania Zoliza

Stosuje się go w leczeniu chłoniaka skórnego z komórek T (postać progresywna lub nawrotowa). Leczenie lekiem odbywa się bez odniesienia do równoległej chemioterapii.

[1], [2]

Formularz zwolnienia

Lek jest produkowany w kapsułkach, 120 sztuk w butelce z polietylenu. W paczce - 1 taka butelka.

Farmakodynamika

Worinostat - substancje, które skutecznie hamują deacetylazę histonową (np HDAC1, HDAC2 i HDAC3 (kategoria I) i HDAC6 (kategoria II)) (IC50 <86 nM). Enzymy te katalizują odszczepienie elementów acylowych od reszt białka lizyny, wśród których znajdują się czynniki transkrypcyjne i histony.

Działanie przeciwnowotworowe vorinostatu rozwija się poprzez hamowanie aktywności składnika HDAC i dalsze kumulowanie acetylowanych białek, wśród których są histony. Acetylacji histonów proces powoduje aktywację transkrypcji genu (tutaj obejmują geny, które mają tłumiący wpływ na nowotwór), a ich ekspresja sprzyja różnicowaniu komórek, apoptozie i hamowanie wzrostu nowotworu. Wraz z tym, parametry vorinostatu wymagane do akumulacji acetylowanych histonów pomagają zatrzymać cykl komórkowy, a dodatkowo apoptozę lub różnicowanie zmodyfikowanych komórek.

W hodowlach komórkowych substancja powoduje apoptozę wielu typów zmutowanych komórek nowotworowych. Wewnątrz lek hodowle komórek nowotworowych wykazała synergiczne lub dodatkowych działań w połączeniu z innymi typami leczenia raka, włącznie z radioterapią sesji, jak również stosowania leków cytotoksycznych, leków, które spowalniają czynność kinazy, i induktorami różnicowania komórkowego.

In vivo, vorinostat wykazuje działanie przeciwnowotworowe stosunkowo szerokiej gamy modeli nowotworowych u gryzoni. Do takich modeli należą heteroprzeszczepy nowotworów o charakterze złośliwym w obrębie gruczołów sutkowych człowieka i prostaty z jelita grubego.

[3], [4], [5]

Farmakokinetyka

Odsysanie.

Farmakokinetyczne właściwości leku badano u 23 pacjentów z powszechną postacią raka, który ma charakter oporny lub nawrotowy.

Gdy jednorazowe PM porcjami 0,4 g (wraz z posiłkami tłuszczowych) Średnie (± średnia wartość AUC) leku w surowicy, Cmax, odpowiednio, 5,5 ± 1,8 pmol / h i 1,2 ± 0,62 pmol , a poziom jego T max osiąga 4 (w ciągu 2-10) godzin.

Przy jednorazowym podaniu dawki 0,4 g na pusty żołądek, średnia wartość AUC i Cmax wynosi 4,2 ± 1,9 μmol / h, a 1,2 ± 0,35 μmol, a średnia wartość Tmax wynosi 1,5 (w skali 0, 5-10) godzin.

Prowadzi to do wniosku, że stosowanie leków w połączeniu z posiłkiem tłuszczowej prowadzi do wzrostu o 33% czas trwania jego absorpcji i niewielkie zmniejszenie jej prędkości (wskaźnik Tmax rejestrowane przez 2,5 godziny później), w porównaniu z zastosowaniem Zolinzy czczo. Podczas badań klinicznych, u osób z chłoniakiem typu T z komórek skóry, vorinostat przyjmowano z posiłkiem.

Wielokrotne spożycie leku (porcja 0,4 g) wraz z posiłkiem powodowało, że średnie wartości AUC i Cmax równowagi osiągały, odpowiednio, 6,0 ± 2,0 μmol / h, i 1,2 ± 0,53 μmol, i dodatkowo, średni poziom Tmax równy czwartemu (w zakresie 0,5-14) godzin.

Procesy dystrybucji.

W widmie wskaźników plazmy 0,5-50 μg / ml około 71% substancji syntetyzuje się z białkami w osoczu krwi. Vorinostat z dużą prędkością przenika przez łożysko (u szczurów z królikami - przy stosowaniu dawek dziennych równych odpowiednio 15 i 150 mg / kg). W tym przypadku równowaga przezpłytkowa osiąga około po pół godzinie po przyjęciu.

Wymiana procesów.

Wśród głównych dróg przemiany metabolicznej leków - procesy glukuronizacji, a także hydrolizy z dalszym β-utlenianie. W surowicy krwi człowieka mierzono parametry dwóch produktów rozpadu: o-glukuronidomoczanin z kwasem 4-anano-4-oksobutanowym. Oba elementy nie mają aktywności leku.

W porównaniu z elementem vorinostatin ekspozycja równowagi 2 produktami metabolizmu leków wyższych niż worinostat odpowiednio 4 (O-glukuronidu worinostat) do 13 (kwas 4-anilino-4-oksobutanowy) razy.

Testy in vitro przeprowadzone na ludzkich mikrosomach wątroby pokazują, że lek jest słabo metabolizowany pod wpływem enzymów układu hemoprotein P450 (CYP).

Wydalanie.

Worinostat jest wydalany głównie podczas metabolizmu, a tylko mniej niż 1% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej razem z moczem. To pozwala nam stwierdzić, że wydalanie przez nerki nie odgrywa prawie żadnej roli w procesach wydalania leków z organizmu.

Wartości równowagowych w moczu są terapeutycznie aktywny produkt metabolizmu leków 2 - proglyukuronid worinostat (16 ± 5,8% wsad) i kwasu 4-anilino-4-oksobutanowy (36 ± 8,6% części). Całkowite wydalanie składnika czynnego i produktów jego 2 rozpadu wynosiło średnio 52 ± 13,3% dawki Zolinz.

Okres półtrwania składnika aktywnego leku i metabolitu O-glukuronidu wynosi około 2 godziny, a okres półtrwania kwasu 4-anano-4-oksobutanowego wynosi około 11 godzin.

[6]

Dawkowanie i administracja

Leki są spożywane doustnie wraz z posiłkiem. Zalecana wielkość porcji to 0,4 g (odpowiada 4 kapsułkom), z 1-krotnym przyjmowaniem dziennie. W razie potrzeby dawkę można zmniejszyć do 3 kapsułek (0,3 g substancji), które również przyjmują 1 dzień przez jeden dzień. Schemat dawkowania można skrócić do 5 kolejnych dni w tygodniu.

Terapię prowadzi się do momentu, w którym wszystkie objawy progresji patologii całkowicie znikną lub pojawią się oznaki toksyczności.

[8]

Stosuj Zoliza podczas ciąży

Nie przeprowadzono odpowiednich i właściwie kontrolowanych badań dotyczących stosowania Zolinz podczas ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym zaleca się porzucić planowanie poczęcia na okres terapii. Jeśli musisz zażywać narkotyki w czasie ciąży lub kiedy przychodzi podczas terapii, pacjent musi zostać poinformowany, że leczenie może potencjalnie mieć negatywny wpływ na płód.

Nie ma dowodów na to, czy lek może przenikać do mleka matki. Ponieważ wiele leków przenika do mleka matki i istnieje ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych u dziecka, zaleca się zaprzestanie karmienia piersią podczas leczenia.

Przeciwwskazania

Główne przeciwwskazania:

• silna wrażliwość na dowolny element leku;
• zaburzenie pracy wątroby, które ma ciężką postać ekspresji.

[7]

Skutki uboczne Zoliza

Jednorazowe użycie 0,4 g substancji dziennie prowadzi do pojawienia się takich działań niepożądanych:

• zaburzenia przewodu żołądkowo-jelitowego: nudności, zaparcia, utrata masy ciała, biegunka, osłabienie apetytu, wymioty i anoreksja;
• powszechne przejawy: dreszcze i poczucie słabości;
• zaburzenia czynności krwiotwórczej: niedokrwistość lub trombocytopenia;
• zaburzenia smaku: błona śluzowa jamy ustnej lub zaburzenia smaku.

Oprócz wyżej opisanych zaburzeń pojawia się często wystarczająco dużo negatywnych objawów (po 1-krotnym przyjęciu 0,4 g leku na dobę):

• porażka naskórka: rozwój łysienia;
• zaburzenia wpływające na układ mięśniowo-szkieletowy: skurcze mięśni;
• dane z badań laboratoryjnych: wzrost wartości kreatyniny we krwi.

U osób przyjmujących lek w innych porcjach profil objawów negatywnych był zasadniczo podobny:

• zakaźne lub inwazyjne objawy: czasami pojawiała się bakteriemia pochodzenia paciorkowcowego;
• zaburzenia procesów żywieniowych i metabolicznych: często znaczne odwodnienie;
• dysfunkcja układu naczyniowego: czasami niższe ciśnienie krwi lub rozwinięta zakrzepica w głębokich żyłach;
• problemy z oddychaniem: często zatorowość w naczyniach płucnych;
• oznaki, które wpływają na pracę przewodu pokarmowego: czasami dochodziło do krwawienia w przewodzie żołądkowo-jelitowym;
• zaburzenia w funkcjonowaniu układu wątrobowo-żółciowego: sporadycznie w obrębie wątroby występowało niedokrwienie;
• problemy z pracą Zgromadzenia Narodowego: czasami dochodziło do omdlenia lub udaru niedokrwiennego;
• objawy ogólnoustrojowe: czasami występowały bolesne odczucia w obrębie mostka lub wzrost temperatury, a z nieznanego powodu pojawiła się śmierć.

Przedawkować

Nie ma konkretnych danych dotyczących leczenia zatrucia lekiem Zolinzoy.

Podczas badań klinicznych testowano dawki dobowe: 0,6 g (raz dziennie), 0,8 g (2 razy dziennie po 0,4 g) i 0,9 g (3 razy dziennie po 0,3 g). U 4 osób, które stosowały dawkę przekraczającą zalecaną (ale nie najwyższą), nie odnotowano żadnych reakcji negatywnych.

Efekt terapeutyczny leków może rozwinąć się nawet po tym, jak element leku nie jest już wykrywany w surowicy krwi. Brak danych dotyczących stopnia przenikania substancji w dializie.

W przypadku przedawkowania konieczne jest zastosowanie zwykłych środków wspomagających: usunąć niewchłonięty lek z przewodu pokarmowego, a następnie monitorować pracę ważnych narządów i układów oraz przypisać (jeśli to konieczne) procedury wspomagające.

[9], [10]

Interakcje z innymi lekami

Pochodne kumaryny razem z antykoagulantami.

Połączenie kumarynowych postaci leków przeciwzakrzepowych z lekiem prowadzi do wzrostu wartości PTV, jak również do wzrostu poziomu INR. Jeśli konieczne jest leczenie z równoczesnym stosowaniem pochodnych zolinzu i kumaryny, konieczne jest regularne monitorowanie wskaźników MNO i PTV przez cały okres terapii.

Inne leki, które spowalniają aktywność deacetylazy histonowej.

Zabronione jest łączenie leku z innymi środkami o podobnym działaniu (np. Z kwasem walproinowym), ponieważ może to potęgować nasilenie objawów negatywnych charakterystycznych dla tej kategorii leków.

Łączone stosowanie Zolinaza i kwasu walproinowego doprowadziło do pojawienia się pacjentów z małopłytkowością, która jest wyraźna (stopień 4), a także niedokrwistość i krwawienie w przewodzie żołądkowo-jelitowym.

Pozostałe leki.

Worinostat hamują izozymy mikrosomalnych w układzie hemoprotein CYP, które są zaangażowane w metabolizm innych leków, jedynie wtedy, gdy są stosowane w wyższych stężeniach (IC50 na poziomie> 75 mola). W trakcie badań nad ekspresją genów w ludzkich hepatocytach, została wykryta Potencjalna aktywność hamowania worinostat izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4, a przy wartościach ≥10 pięć mikromoli - przekroczenie terapeutycznie cenne.

Dlatego w praktyce klinicznej nie oczekuje się wpływu leków na właściwości farmakokinetyczne innych leków. Ponieważ uczestnicy systemu izoenzymów cytochromu przemiany metaboliczne nie są hemoprotein PM nie oczekuje się i rozwoju interakcji z innymi lekami, w połączeniu z substancjami odbioru Zolinzy tłumienia lub indukcji systemowej hemoprotein enzymów CYP.

Należy jednak wziąć pod uwagę, że nie przeprowadzono odpowiednich testów klinicznych z badaniem interakcji innych leków i vorinostatu.

[11], [12]

Warunki przechowywania

Zoleny należy przechowywać w miejscu niedostępnym dla małych dzieci. Wartości temperatury nie są wyższe niż 30 ° C.

[13]

Okres przydatności do spożycia

Zolinza może być stosowany w ciągu 24 miesięcy od uwolnienia leku terapeutycznego.

[14]

Aplikacja dla dzieci

Nie ma informacji o możliwej skuteczności i bezpieczeństwie leku u dzieci, dlatego nie jest on stosowany w pediatrii.

[15], [16]

Analogi

Analogiem leku jest lek Vorinostat.

[17], [18], [19], [20]