Sepsa: przyczyny i patogeneza

Przyczyny sepsy

Głównymi patogenami u pacjentów z posocznicą są wysoce zjadliwe bakterie Gram-ujemne i beztlenowe, rzadziej Gram-dodatnie.

Zwłaszcza w posocznicy, izoluje się E. Coli, S. Aureus, S. Pneumoniae i obligatoryjne beztlenowce.

[1], [2], [3], [4]

Patogeneza sepsy

Po wprowadzeniu do praktyki klinicznej terminów i koncepcji zaproponowanych na konferencji pojednawczej przez R. Bon'a i współautorów w 1991 r., Pojawił się nowy etap w badaniu sepsy, jej patogenezy, zasad diagnozy i leczenia. Określono jeden zestaw terminów i pojęć skupiających się na znakach klinicznych. Przechodząc od nich, istnieją już pewne pewne koncepcje dotyczące patogenezy uogólnionych reakcji zapalnych. Wiodące pojęcia to "zapalenie", "zakażenie", "sepsa".

Rozwój zespołu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej wiąże się z załamaniem funkcji rozgraniczającej miejscowego zapalenia i spożyciem prozapalnych cytokin i mediatorów stanu zapalnego w krążeniu systemowym. Obraz kliniczny odpowiadający tym mechanizmom jest dość typowy (reakcja temperaturowa, leukocytoza (leukopenia lub przesunięcie wzoru leukocytów w lewo), tachykardia i tachypnoe). Objawy te są podobne do objawów związanych z hiperge-nicznym typem sepsy u większości pacjentów. Schematy leczenia opracowane zgodnie z wynikami eksperymentów dają z reguły bardzo dobre wyniki w przedklinicznej fazie testów. W tym samym czasie można znaleźć ogromną liczbę publikacji na temat niepowodzeń, które wydają się być doskonałe w swojej idei leków (na przykład antycytokinowych przeciwciał monoklonalnych) w prowadzeniu badań klinicznych. Wszystko to prowadzi do wniosku, że reakcja hiperge- giczna nie jest jedynym sposobem na osiągnięcie ogólnoustrojowego stanu zapalnego.

Do tej pory znanych jest kilka grup mediatorów, pełniących funkcję stymulantów procesu zapalnego i środków przeciwzapalnych. W tabeli. 23-2 to tylko niektóre z nich.

Hipoteza R. Bon i in. (1997) na przepisów dotyczących rozwoju posocznicy, przyjęty w obecnym czasie w wyniku, na podstawie wyników badań wykazujących, że aktywacja chemoatraktanta i cytokin prozapalnych induktorów zapalenia stymuluje uwalnianie kontrahentów - cytokin, których główną funkcją jest zmniejszenie nasilenia odpowiedzi zapalnej.

Ten proces, który następuje bezpośrednio po aktywacji induktorów stanu zapalnego, nazwano "przeciwzapalną reakcją kompensacyjną", w oryginalnej transkrypcji - "kompensacyjny zespół odpowiedzi przeciwzapalnej (CARS)". Poprzez ekspresję, przeciwzapalna reakcja kompensacyjna może nie tylko osiągnąć stopień reakcji prozapalnej, ale także ją przekroczyć. Niestety, praktycznie niemożliwe jest wykrycie oczywistych objawów klinicznych jednego lub drugiego stopnia aktywności tych układów. Jest to szczególnie trudne we wczesnych etapach procesu w związku z trwającymi neurohumoralnymi konsekwencjami "pro-zapalnej eksplozji mediatora" z typowymi oznakami ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej organizmu. Warunek ten sugerowany jest jako syndrom mieszanej reakcji antagonistycznej, w oryginalnej transkrypcji - "syndrom odpowiedzi mieszanego antagonisty (MARS)".

Brak wyraźnych objawów klinicznych dowodzą sceptycy, gdy zastanawiają się, czy wskazane jest wyodrębnienie takiej reakcji. Jednakże spędzony badanie dynamiki działanie pewnych cytokin prozapalnych i przeciwzapalne na powierzchni poruszających się obwodowych monocytów krwi pozwoliły na określenie gwałtowny wzrost aktywności IL-4 o zmniejszonej aktywności interferonu-y i IL-2. Wykazano, że ważne kryteria zapalne reakcje wyrównawcze dostępne w celu określenia laboratoryjnych mogą być: spadek poziomu ekspresji HLA-DR na powierzchni monocytów do 30% lub poniżej, a zmniejszona zdolność makrofagów do syntezy cytokin prozapalnych TNF-a i IL-6.

Postępując w ten sposób, obecnie oferujemy jako kryteria diagnostyczne:

• do zespołu wyrównawczego reakcji przeciwzapalne - obniżenie poziomu ekspresji HLA-DR na powierzchni monocytów i 30% lub mniej, a zmniejszenie zdolności do syntezy TNF-a z pro-zapalnymi cytokinami, IL-6;
• dla zespołu mieszanej reakcji antagonistycznej - kliniczne objawy ogólnoustrojowej reakcji zapalnej u pacjentów z immunologicznymi kryteriami zespołu przeciwzapalnej reakcji kompensacyjnej.

Wiadomo, że przy oznaczaniu cytokin swobodnie krążących prawdopodobieństwo błędu jest tak znaczące (bez cytokin na powierzchni komórki), że kryterium to nie może być stosowane jako kryterium diagnostyczne dla zespołu kompensacji przeciwzapalnej.

Oceniając przebieg kliniczny procesu septycznego można wyróżnić cztery grupy pacjentów:

1. Pacjenci z ciężkimi obrażeniami, oparzeniami, chorobami ropnymi, w których nie występują kliniczne objawy zespołu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej i nasilenia podstawowej patologii, determinują przebieg choroby i rokowanie.
2. Pacjenci z posocznicą lub ciężkimi chorobami (urazami), u których występuje umiarkowana nasilenie zespołu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej, występuje dysfunkcja jednego lub dwóch narządów, szybko przywrócona z odpowiednią terapią.
3. Pacjenci, u których szybko występuje ciężka postać zespołu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej, która jest ciężką sepsą lub wstrząsem septycznym. Śmiertelność w tej grupie pacjentów jest maksymalna.
4. Pacjenci, którzy mają odczyn zapalny na pierwotnym uszkodzeniem nie jest tak dużo wyrażona, jednak kilka dni po pojawieniu się objawów procesu infekcyjnego postępem niewydolności narządów (takich dynamiki procesu zapalnego, który ma kształt dwóch pików (dwa trafienia), nazywany jest „double-garbaty krzywa”) . Śmiertelność w tej grupie pacjentów jest również dość wysoka.

Każdy lekarz, który ma doświadczenie w pracy z pacjentami z ciężkimi postaciami zakażenia chirurgicznego, może uznać taką koncepcję rodzajów przepływu sepsy za rozsądną. Każdy z tych wariantów przebiegu procesu zakaźnego jest dość często spotykany w praktyce klinicznej. Czy jednak możliwe jest wyjaśnienie tak istotnych różnic w wariantach klinicznego przebiegu sepsy z aktywnością mediatorów prozapalnych? Odpowiedzią na to pytanie jest hipoteza patogenezy procesu septycznego, zaproponowana przez R. Bonna i in. Zgodnie z nim rozróżnia się pięć faz sepsy:

1. Lokalna reakcja na uraz lub infekcję. Pierwotne uszkodzenia mechaniczne prowadzą do aktywacji mediatorów prozapalnych, które różnią się wieloma nakładającymi się efektami interakcji między sobą. Głównym biologicznym znaczeniem tej odpowiedzi jest obiektywna definicja objętości zmiany, jej lokalne ograniczenie, stworzenie warunków do późniejszego korzystnego wyniku.

Biologiczne znaczenie odpowiedzi przeciwzapalnej, która rozwija się krótko po rozpoczęciu aktywacji odpowiedzi kompensacyjnej, polega na zapewnieniu mechanizmów ograniczających stan zapalny, tak aby reakcja zapalna miała charakter konstruktywny, a nie destrukcyjny. Mediatory przeciwzapalne obejmują IL-4, IL-10, IL-11, IL-13, rozpuszczalny receptor dla TNF-a, antagonistę receptora IL-1 i inne substancje. Zmniejszają ekspresję monocytowego głównego kompleksu zgodności tkankowej klasy II, zatrzymują aktywność prezentującą antygen, zmniejszają zdolność komórek do wytwarzania prozapalnych cytokin.

2. Pierwotna reakcja ogólnoustrojowa. W ciężkim stopniu pierwotnego uszkodzenia, prozapalne, a następnie mediatory przeciwzapalne wpadają w krążenie ogólnoustrojowe. Biologiczne znaczenie otrzymywania mediatorów prozapalnych w krążeniu systemowym polega na mobilizacji systemów obronnych organizmu już nie na poziomie lokalnym, ale na poziomie systemowym. Należy zauważyć, że ten proces jest częścią normalnej odpowiedzi zapalnej organizmu. Prozapalne mediatory zapewniają udział leukocytów polimorfojądrowych, limfocytów T i B, płytek krwi, czynników krzepnięcia w kaskadzie zapalnej dla lokalizacji zmian. Kompensacyjna odpowiedź przeciwzapalna szybko zmniejsza nasilenie reakcji zapalnej. Zaburzenia narządów, które wystąpiły w tym okresie z powodu napływu mediatorów prozapalnych do krwiobiegu ogólnoustrojowego są zazwyczaj przejściowe i szybko zostają wyeliminowane.
3. Ogromne ogólnoustrojowe zapalenie. Zmniejszenie skuteczności regulacji odpowiedzi prozapalnej prowadzi do wyraźnej odpowiedzi ogólnoustrojowej, przejawiającej się klinicznie jako oznaki zespołu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej. Podstawą tych manifestacji mogą być następujące zmiany patofizjologiczne:
   • postępująca dysfunkcja śródbłonka prowadząca do zwiększenia przepuszczalności mikronaczyniowej;
   • zastój i agregacja płytek, prowadzące do zablokowania łożyska mikrokrążenia, redystrybucji przepływu krwi i po niedokrwieniu - zaburzeń poperfuzji;
   • aktywacja układu krzepnięcia;
   • głębokie rozszerzenie naczyń, przesiąkanie płynu do przestrzeni międzykomórkowej, któremu towarzyszy redystrybucja przepływu krwi i rozwój wstrząsu. Początkową konsekwencją tego jest dysfunkcja narządu, która przekształca się w niewydolność narządową.
4. Nadmierna immunosupresja. Nadmierna aktywacja układu przeciwzapalnego nie jest rzadkością. W publikacjach krajowych nazywa się to hypoergią lub anergią. W literaturze zagranicznej stan ten nazywano immunoparalnością lub "oknem w niedoborze odporności". R. Bon i jego współautorzy zasugerowali, by nazwać ten stan syndromem przeciwzapalnej reakcji kompensacyjnej, nadając szerszy sens w jego rozumieniu niż immunoparalność. Przewaga cytokin przeciwzapalnych nie pozwala na rozwój nadmiernego, patologicznego stanu zapalnego, a także prawidłowego procesu zapalnego, który jest niezbędny do zakończenia procesu rany. Jest to taka reakcja organizmu - przyczyna długotrwałego gojenia się ran z dużą liczbą patologicznych granulacji. W tym przypadku wydaje się, że proces regeneracji regeneracyjnej został zatrzymany.

Przeprowadzone badania badanie ekpressii HLA-DR na powierzchni monocytów u pacjentów, którzy przeszli ciężkie oparzeń wykazały, że w grupie pacjentów, u których poziom ekspresji HLA-DR był poniżej 30%, a do leczenia stosowanego interferonu-y, zachęcające wyniki uzyskano: status u znacznej poprawie, a testy immunologiczne wykazało odzyskiwanie poziom ekspresji HLA-DR, a zdolność monocytów do ekspresji TNF-a i IL-6. Odkrycia sugerują, że przywrócenie równowagi immunologicznej pomiędzy zespołem ogólnoustrojowej reakcji zapalnej oraz zespół wyrównawczy odpowiedzi przeciwzapalnym.

5. Dysonans immunologiczny. Ostatni etap niewypłacalności wielonarządowej nazwano "fazą dysonansu immunologicznego". W tym okresie może wystąpić postępujące zapalenie, a stan przeciwny - głęboki syndrom przeciwzapalnej reakcji kompensacyjnej.

Brak stabilnej równowagi jest najbardziej charakterystyczną cechą tej fazy. Możesz zauważyć dość szybką zmianę wiodących zespołów (zapalnych i wyrównawczych) dosłownie w ciągu 24 godzin, co wskazuje na wyczerpanie mechanizmów odpowiedzialnych za parytet tych systemów. To niewątpliwie prowadzi do braku równowagi nie tylko mechanizmów prozapalnych i przeciwzapalnych, ale także funkcji partycypacyjnych narządów i układów ciała.

Zdaniem autorów powyższej hipotezy, równowaga między układem prozapalnym i przeciwzapalnym może zostać naruszona w jednym z trzech przypadków:

• w przypadku infekcji, ciężkiego urazu, krwawienia itp. Tak silny, że wystarcza do masowego uogólnienia procesu, zespołu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej, niewydolności wielonarządowej;
• gdy z powodu wcześniejszej ciężkiej choroby lub urazu pacjenci są już "przygotowani" na rozwój syndromu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej i niewydolności wielonarządowej;
• gdy istniejący wcześniej stan (w tle) pacjenta jest ściśle związany z patologicznym poziomem cytokin.

Jednocześnie "gotowość" do rozwoju syndromu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej lub niewydolności wielonarządowej oznacza, że pacjent jest w momencie urazu, krwawienia, ostrego zapalenia trzustki, itp. Już ma znaczący patologiczny składnik w jego "anamnezie" i dlatego nie może być uważany za początkowo zdrowego pacjenta.

Podsumowując dyskusję o nowoczesnych koncepcjach patogenezie sepsy, konieczne jest, aby ponownie podstawowe pojęcia problemu w celu uniknięcia dwuznaczności często występujące i jaśniej zdefiniować rolę i miejsce każdego z pojęć w koncepcji teoretycznej ogólnych form zakażenia iw praktyce klinicznej je leczyć.

Przede wszystkim mówimy o ogólnoustrojowej reakcji zapalnej. W publikacjach określa się ją jako ogólnoustrojową odpowiedź zapalną lub zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej. W zależności od przeznaczenia i kontekstu dyskusji, do tych zapisów wprowadzane są różne znaczenia. Ogólnoustrojowa reakcja zapalna syndrom lub SIRS, - badania przesiewowe pozwala wybierz kategorię osoby z grupy ludności, w których wykazują trzy lub cztery znaną funkcję w kryteriach ustalania stanu (lub odpowiednio SIRSIII SIRSIV). Błędem jest uzupełnianie kryteriów przesiewowych o różne wskaźniki laboratoryjne, funkcjonalne lub inne. Nieprawidłowo sprzeciwiają dwie koncepcje proponowane przez P. Bonhomme i wsp, - przy czym zespół uogólnionej reakcji zapalnej (SIRS) i wyrównawczy syndrom odpowiedź przeciwzapalną (samochodów osobowych). Ten ostatni ma bardziej pojemną i złożoną treść semantyczną. Jako naturalna "przeciwwaga", reakcja ta kontroluje nadmierną ekspresję ogólnoustrojowej reakcji zapalnej, będąc w jej najgłębszej istocie wieloczynnikowej, jak ta druga. Nie można go wyrazić zwięźle i wyraźnie jako syndromu, dlatego nie należy go stosować jako alternatywy dla zespołu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (SIRS). Wyrównawczy odpowiedź przeciwzapalną zespół (samochody) objawia się pośrednio poprzez porównanie z wieloczynnikowo mechanizmów zapalnego, a przez jedną z form wybraną etapie (I) do uogólnionej reakcji zapalnej infekcji.

Zgodnie z koncepcją autorów patogeneza objawów klinicznych zależy od współczynnika kaskady prozapalnej (w przypadku ogólnoustrojowej reakcji zapalnej) i mediatorów przeciwzapalnych (przeciwzapalnej reakcji kompensacyjnej). Formą klinicznej manifestacji tego wieloczynnikowego oddziaływania jest stopień nasilenia niewydolności wielonarządowej, określony na podstawie jednej z uzgodnionych międzynarodowo skal (APACHE, SOFA, itp.). Zgodnie z tym wyróżniamy trzy stopnie nasilenia sepsy: sepsa, ciężka sepsa, wstrząs septyczny.

Zatem każda z notacji zaproponowanych w celu usystematyzowania współczesnych koncepcji sepsy ma określony cel w ogólnej koncepcji.