Choroba Parkinsona: leczenie

Choroba Parkinsona może być leczona przez zastąpienie lub zastąpienie niedoboru dopaminy w mózgu. Na wczesnym etapie z regularnym przyjmowaniem agonistów receptora dopaminy lub lewodopy-prekursora lewodopy (L-DOPA) możliwa jest praktycznie całkowita eliminacja objawów.

[1], [2], [3], [4], [5]

Objawowe leczenie choroby Parkinsona

Obecnie do leczenia choroby Parkinsona stosuje się zarówno standardowe preparaty lewodopy, jak i leki o przedłużonym uwalnianiu, różniące się szybkością rozpuszczania w żołądku. Otwarcie zastawki strażnika otwiera drogę do wejścia leku do jelita cienkiego, w którym zachodzi jego wchłanianie. Wchłanianie lewodopy do krwi zapewnia specjalny system transportu dla neutralnych i aromatycznych aminokwasów. Pod tym względem pokarm bogaty w białko może utrudniać wchłanianie lewodopy z jelita. Bariera krew-mózg lewodopy jest również przezwyciężona przez specjalny system transportu. Zatem obojętne aminokwasy nie tylko w jelicie cienkim, ale także we krwi spowalniają akumulację lewodopy w mózgu.

We wczesnej fazie choroby Parkinsona lewodopą terapeutycznej odpowiedzi zależy nieco od szybkości przybycia lewodopy w mózgu jak dopamina, utworzonej z wcześniej odebraną lewodopy, gromadzi w zachowanych terminali dopaminergicznych i przydzielane zgodnie z potrzebami. Na późniejszym etapie pacjentów rozwijających drgania (wahania) na początku tego działania dawkach poprawia stan pacjentów, a do końca jego ważności zwiększenie objawów ponownie (zjawisko „koniec działania wyczerpania dawki”). Zmiana w działaniu lewodopy na późnym etapie wydaje się być związana z postępującą utratą presynaptycznych zakończeń dopaminergicznych. We wczesnym stadium choroby Parkinsona, pozostałe zakończenia dopaminergiczne są prawdopodobnie wystarczające do zgromadzenia wymaganej ilości dopaminy i izolowania jej zgodnie z potrzebami neuronalnymi. W miarę postępu choroby zakończenia dopaminergiczne stają się zbyt małe i nie są w stanie zapewnić akumulacji dopaminy. Dlatego efekt kliniczny odzwierciedla tylko natychmiastowe działanie lewodopy. Zjawisko "wyczerpania dawki końcowej" charakteryzuje się krótszym czasem trwania działania pojedynczej dawki, w wyniku czego efekt poprzedniej dawki nie jest utrzymywany aż do rozpoczęcia następnej dawki. Z biegiem czasu przejścia ze stanu względnie dostatniego do stanu bezruchu stają się coraz bardziej nagłe (zjawisko "on-off"). Wraz z postępem choroby poziom synaptyczne dopaminy jest w coraz większym stopniu w zależności od chwilowych poziomów lewodopy w mózgu, a zatem poziom lewodopy we krwi i aminokwasów oscylacji. Tak więc, pogorszenie stanu ("wyłączenie") następuje na tle niewystarczającego stężenia leku we krwi i poprawy ("włączenia") - na tle odpowiedniego lub nadmiernego poziomu leku we krwi. W rezultacie fluktuacje stają się coraz bardziej wyraźne. Rozwój dyskinez wskazuje względną dawkę lewodopy, co może wynikać z faktu, że niewielka ilość zachowanych zakończeń nie może poradzić sobie z zadaniem usuwania nadmiernych ilości dopaminy ze szczeliny synaptycznej. Pewna rola może również odgrywać zwiększoną wrażliwość receptorów postsynaptycznych na dopaminę i zmianę stanu funkcjonalnego postsynaptycznych neuronów prążkowia.

Leczenie lewodopą zwiększa biodostępność dopaminy w mózgu. Ponieważ dopamina jest metabolizowana przez MAO, może jej towarzyszyć zwiększone tworzenie wolnych rodników. Niektórzy sugerują, że wolne rodniki mogą przyspieszyć progresję choroby, ale nie ma klinicznego potwierdzenia tego zjawiska. Wielu specjalistów uważa, że czas powołania lewodopy należy odłożyć na maksymalny możliwy czas, aby zminimalizować możliwy szkodliwy wpływ wolnych rodników. Podczas gdy inni zalecają, wręcz przeciwnie, do wstrzykiwania lewodopy tak szybko, jak to możliwe, aby zmniejszyć niepełnosprawność i śmiertelność. Obecnie prowadzone są prospektywne, kontrolowane badania w celu rozwiązania tego problemu.

Receptory dopaminy D1 i D2 odgrywają kluczową rolę w chorobie Parkinsona. Okazuje się, że uzyskanie optymalnego efektu przeciwparkinsonowskiego wymaga jednoczesnej stymulacji obu typów receptorów. Jednak większość obecnie używanych agonistów receptora dopaminy - bromokryptyna, pergolid, ropinirol, pramipeksol - działa głównie na receptory D1. Chociaż wszystkie te leki mogą być skuteczne jako monoterapia we wczesnych stadiach choroby Parkinsona, według niektórych źródeł, konieczna jest również stymulacja receptorów D1 w celu uzyskania maksymalnego efektu.

Podczas gdy agoniści dopaminy D-receptor zwiększyć dyskinezy w przypadkach, w których rozwinęły się pod wpływem lewodopy u pacjentów tylko biorąc agonistów dopaminy, dyskinezy nie zostały zgłoszone na rozwój lub zjawisko „on-off”. Nie jest jasne, czy stymulacja receptorów D1 jest konieczna do rozwoju dyskinez. Jest możliwe, że u pacjentów, którzy tolerują monoterapię agonistą receptora D2, choroba nie osiągnęła jeszcze etapu, na którym rozwijają się dyskinezy. Jednocześnie, prospektywne, kontrolowane badania prowadzone w ostatnich latach wykazały, że rozpoczęcie leczenia agonistą receptorów dopaminy, a następnie dodanie, jeśli to konieczne, preparatu lewodopy, może opóźnić rozwój fluktuacji i dyskinez.

Czasami pacjenci tracą swoją reakcję na lewodopę. Mechanizm rozwoju oporności na lewodopę pozostaje niejasny, ponieważ lewodopę można przekształcić w dopaminę i zewnętrzne zakończenia dopaminergiczne. Częściej leczenie ogranicza się do poważnych działań niepożądanych lewodopy.

Leki, które zwiększają uwalnianie dopaminy, blokują jej wychwyt zwrotny lub jego metabolizm, mogą być również użyteczne w chorobie Parkinsona. W niektórych przypadkach stosowane są nawet amfetaminy. Jako pomocniczą terapię przydatne są tricykliczne leki przeciwdepresyjne. Inhibitory monoaminooksydazy B i katecholo-O-metylotransferazy są stosowane w celu wzmocnienia lub przedłużenia działania lewodopy, szczególnie na późnym etapie u pacjentów z fluktuacjami.

Ekspozycja na inne układy neuroprzekaźników (doskonałe, uspokajające) może również mieć wpływ na chorobę Parkinsona. Przez wiele lat antagoniści muskarynowych receptorów cholinergicznych stanowili główne leczenie parkinsonizmu, a leki takie jak trietoksyfenidyl i benzotropina były najczęściej stosowanymi lekami przeciwparkinsonowskimi. Stosowanie tych leków jest zwykle ograniczone do działań niepożądanych (splątanie, suchość w jamie ustnej, zatrzymanie moczu), które są szczególnie częste u osób w podeszłym wieku.

Zwiększenie transmisji GABA-ergicznej z benzodiazepinami może być użyteczne u pacjentów doświadczających ataków paniki na tle "wyczerpania końca dawki" lub "wyłączenia". Obecnie opracowywane jest inne podejście, oparte na zastosowaniu antagonistów receptora glutaminianowego. Od glutaminianu - neuroprzekaźnik w kortikostriarnyh, kortikosubtalamicheskih, subtalamofugalnyh sposobów, antagonistów receptorów glutaminianu można zmniejszyć niektóre z objawów choroby Parkinsona, osłabiania nadmiernej aktywności tych okręgów. Z obecnie stosowanych leków zdolność do blokowania receptorów NMDA posiada amantadyna. Chociaż skuteczność jest początkowo skuteczna, jest ograniczona, jak wykazały ostatnie badania, jest w stanie zmniejszyć nasilenie dyskinezy u pacjentów z zaawansowaną chorobą Parkinsona.

Profilaktyczne leczenie choroby Parkinsona

Profilaktyczna (neuroprotekcyjna) terapia ma na celu zatrzymanie lub spowolnienie dalszej śmierci neuronów dopaminergicznych i ich zakończeń u pacjentów z klinicznie widoczną chorobą Parkinsona lub jej stadium przedklinicznego. Opracowano eksperymentalnie kilka podejść klinicznych. Jeden z nich przewidywał blokadę MAO, ponieważ przypuszczano, że enzym ten jest w stanie przekształcić egzogenne związki w toksyczne metabolity. Inne podejście miało na celu zmniejszenie zawartości wolnych rodników w mózgu, trzecim podejściem było ograniczenie potencjalnej ekscytotoksyczności wywołanej glutaminianem poprzez blokowanie receptorów NMDA. Testy selegiliny, selektywnego inhibitora MAO typu B i alfa-tokoferolu, środka przeciwutleniającego, który detoksyfikuje wolne rodniki, nie potwierdziły ich zdolności do spowolnienia postępu choroby. Obecnie testowane są inne leki przeciwutleniające, ponieważ witamina E nie wnika wystarczająco dobrze w mózg.

Spowalniania utraty terminali dopaminergicznych użyciu terapii profilaktycznej umożliwia znaczące wydłużenie czasu, podczas którego pacjent reaguje na leczenie objawowe. W ostatnich latach, z użyciem metody funkcjonalną obrazowania mózgu (PET, SPECT) wykazała, że u pacjentów otrzymujących agoniści receptora dopaminy (takie jak ropinirolu lub pramipeksolu), wskaźnik straty terminali dopaminergiczne znaczników w prążkowiu niższe niż podczas leczenia lewodopy, lecz inne badania są potrzebne, aby potwierdzić ten wniosek i określić jego znaczenie kliniczne.