Nowe możliwości leczenia infekcyjnego naczyniaka krwionośnego za pomocą propranololu

Naczyniak krwionośny dziecięcy (ang. Infantile hemangioma, IG) jest częstym łagodnym nowotworem naczyniowym, występującym głównie u wcześniaków i kobiet, z lokalizacją głównie na głowie i szyi. Częstość występowania wśród dzieci urodzonych w terminie jest, według różnych autorów, od 1,1-2,6% do 10-12%. Infantylny naczyniak krwionośny jest określany przy urodzeniu lub wkrótce po nim. Cechą naczyniaka niemowlęcego jest możliwość gwałtownego wzrostu w pierwszych tygodniach i miesiącach życia z wytworzeniem poważnej wady kosmetycznej i naruszeniem funkcji życiowych.

Naczyniaki stanowią część dużej grupy anomalii naczyniowych. Podczas badania tej patologii opracowano wiele różnych klasyfikacji. Praca ta opiera się na międzynarodowej klasyfikacji zaakceptowanej przez Międzynarodowe Towarzystwo Badań nad Naczyniowoś- ciami (ISSVA), zgodnie z którą wszystkie anomalie naczyniowe należy podzielić na guzy naczyniowe i malformacje naczyniowe (wady rozwojowe).

Naczyniak dziecięcy jest najczęstszym nowotworem naczyniowym. Wrodzone naczyniaki krwionośne (HH) są podobne do naczyniaków krwionośnych niemowlęcych. Ich cechą jest maksymalny wzrost wewnątrzmaciczny guza, który często osiąga duże rozmiary przy urodzeniu i może mieć ogniska martwicy jako przejaw spontanicznej regresji, która już się rozpoczęła.

Przez rzadko spotykane nowotwory naczyniowe powinny obejmować «pluszowa» naczyniaka i kaposhiformnye hemangioendothelioma, mogą być połączone z konsumpcją małopłytkowości (zespół Casa - Bach - Merritt).

Wady naczyniowe zwykle nie są widoczne po urodzeniu lub zamaskowane na naczyniaki. Dla nich nie ma spontanicznego regresu ani szybkiego wzrostu. Zwiększone uszkodzenie jest możliwe w okresach fizjologicznego rozciągania.

W jej rozwoju niemowlęcy naczyniak krwionośny przechodzi cztery fazy. Pierwsza faza (szybka proliferacja) charakteryzuje się szybkim wzrostem, następnie następuje spowolnienie wzrostu nowotworu i rozpoczyna się powolna faza proliferacji. Podczas fazy stabilizacji nowotwór nie rośnie, ale w fazie inwolucji ulega odwróceniu.

U większości pacjentów szybka faza proliferacji trwa od 1 do 4 miesięcy, faza powolnej proliferacji - do 6 miesięcy, do roku - faza stabilizacji, a po roku - faza inwolucji.

Patologiczny rozwój komórek śródbłonka odgrywa kluczową rolę w patogenezie naczyniaka niemowlęcego. W procesie embriogenezy naczynia krwionośne i komórki krwi powstają z mezodermy. Pod wpływem specyficznych aktywatorów hemangioblasts angiogenezy różnicowania się mezodermy i nierównomiernego kondensacji tworzy grupy angiogenne: Komórki śródbłonka tworzą komórki angiogenicznego zewnętrznego kanału i czerwonych ciałek krwi, - od wewnątrz.

Naczyniak dziecięcy wywodzi się z hemangioblastów. Komórki naczyniaków wyrażają markery komórek hemopoetycznych i śródbłonka. W przyszłości zróżnicowana grupa angiogeniczna zostaje przekształcona w pierwotną rurkę naczyniową (waskulogenezę), a następnie już uformowane rurki naczyniowe rosną i łączą się w zamkniętą sieć naczyniową (angiogenezę). Normalna angiogeneza całkowicie kończy się po urodzeniu i wznawia się tylko w okresach gwałtownego wzrostu, przy pewnych chorobach i stanach (niedokrwienie, uraz) jako reakcja kompensacyjna, jak również w różnych stanach patologicznych (np. Guzach).

Regulacja angiogenezy - Jest to złożony proces wieloczynnikowy, ale głównych regulatorów dwa czynniki można identyfikować: VEGF - czynnik wzrostu śródbłonka naczyń, który jest zależny od fazy, a FRF - czynnik wzrostu fibroblastów, która wznosi się w fazie szybkiego rozprzestrzeniania i zredukowano, a następnie całkowicie znika fazy stabilizacji i inwolucji.

W 85-90% przypadków niemowlęce naczyniaki krwionośne podlegają spontanicznej regresji przed osiągnięciem wieku szkolnego, podczas gdy w fazie inwolucyjnej markery nowotworowe są określane na podstawie markerów apoptozy. Mechanizm początku zmniejszenia naczyniaka niemowlęcego nie jest jasny. Wiadomo, że ich redukcja jest związana ze wzrostem liczby komórek tucznych i pięciokrotnym wzrostem liczby komórek apoptotycznych, z których jedna trzecia to komórki śródbłonka.

W 10-15% przypadków napadów naczyniaków wymagają interwencji w fazie proliferacyjnej zagrażającego życiu ze względu na lokalizację (dróg oddechowych), powikłań miejscowych (owrzodzenia i krwotoku), grubej defekt kosmetyczny i psychologicznej traumatyzacji.

Do tej pory terapia naczyniaka niemowlęcego była wystarczająco wystandaryzowana - dość długo i w wysokich dawkach stosowano glukokortykoidy (prednizolon lub metyloprednizolon). Przy nieskuteczności terapii hormonalnej przepisano lek drugiego rzutu, interferon, a jego nieskuteczność - winkrystynę.

Glukokortykoidy są szczególnie skuteczne w fazie wczesnej proliferacji na wysokim poziomie VEGF, który jest głównym celem dla steroidów. Hamują wzrost guza i zmniejszają jego rozmiar. Częstotliwość stabilizacji i niekompletna remisja osiągają 30-60% przy pierwszych oznakach poprawy dopiero w 2-3. Tygodniu. Prednizolon per os jest zwykle podawany w dawce 5 mg / kg przez 6-9 tygodni, następnie w dawce 2-3 mg / kg przez kolejne 4 tygodnie, naprzemiennie przez kolejne 6 tygodni. Sterydy z tym schematem dawkowania powinny być stopniowo anulowane w celu uniknięcia kryzysu nadnerczy i odnowienia wzrostu naczyniaka krwionośnego.

Interferon alfa-2a i 2b (1x10 ⁶ - Zh10 ⁶ jednostek / m2) indukuje wczesną inwolucji naczyniaków duże, hamowanie migracji komórek śródbłonka i komórek mięśni gładkich i fibroblasty, zmniejszając wytwarzanie kolagenu i zasadowy czynnik wzrostu fibroblastów z pierwszych objawów regresji po 2-12 ned. Leczenie.

Skuteczność winkrystyny jest zbliżona do 100% przy dawkowaniu 0,05-1 mg / m ² wlewu raz w tygodniu z początkowymi objawami inwolucji po 3 tygodniach leczenia.

Jednak przy stosowaniu standardowych leków często występują poważne skutki uboczne. W leczeniu prednizolonu - zaćmy, kardiomiopatii przerostowej ze zwężeniem drogi odpływu, cukrzycy, stłuszczenia wątroby; interferon - gorączka, ból mięśni, leukopenia, niedokrwistość hemolityczna, zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie nerek; winkrystyna - zaparcie, ból w dolnej szczęce, neuropatia obwodowa, mielotoksyczność.

Alternatywnymi metodami leczenia naczyniaków krwionośnych u dzieci są: chirurgia laserowa, leki twardzinowe i embolizujące, kriodestrukcja, zabiegi chirurgiczne lub ich różne kombinacje. Jednak w tych przypadkach nie zawsze jest możliwe osiągnięcie pożądanego rezultatu.

Dlatego też nowe informacje na temat obiecującego środka do farmakoterapii przerostu naczyniowego, propranololu, który od dawna znany jest jako lek przeciwnadciśnieniowy, były bardzo interesujące.

Propranolol jest nieselektywnym beta-blokerem o działaniu przeciwdławicowym, hipotensyjnym i antyarytmicznym. Nieselektywne blokujące receptory beta-adrenergiczne, ma negatywny chronotropowe, dromo-, BATM i efekty inotropowe (tętno hamuje, blokuje i pobudliwości przewodzenie i zmniejsza kurczliwość).

Przez wiele lat propranolol był stosowany nie tylko u osób dorosłych w leczeniu nadciśnienia tętniczego, ale także u dzieci z patologią serca w celu korekcji wrodzonych wad serca i arytmii. Podczas leczenia patologii serca u dzieci personel szpitala w Bordeaux (Francja), kierowany przez dr S. Leaute-Labreze, stwierdził, że propranolol może hamować wzrost i powodować regresję z naczyniakami krwionośnymi. U dziecka z połączoną patologią - zawężającą przerostową miokardio patopatię i utrzymującym się naczyniakiem nosa, następnego dnia po rozpoczęciu leczenia propanolem, zauważono, że guz stał się bardziej miękki i ciemniejszy.

Dawki kortykosteroidów, które z niewielkim powodzeniem były stosowane w leczeniu naczyniaka krwionośnego, zmniejszyły się, ale guz nadal się zmniejszał. Po zaprzestaniu leczenia kortykosteroidami, wzrost naczyniaka krwionośnego nie wznowił się, a jego powierzchnia stała się całkowicie płaska w ciągu 14 miesiąca. życie dziecka.

Drugą obserwację w tym samym szpitalu wykonano u dziecka z powierzchownym naczyniakiem krwionośnym dziecięcym, zlokalizowanym po prawej stronie głowy, który nie pozwalał na otwarcie prawego oka. Pomimo leczenia kortykosteroidami guz nadal się powiększał. Ponadto badanie MRI wykazało obecność wewnątrzstawowych struktur, które powodują ucisk tchawicy i przełyku. Wykonane u pacjenta badanie ultrasonograficzne wykazało zwiększenie pojemności minutowej serca, w związku z czym rozpoczęto leczenie propranololem w dawce 2 mg / kg / dobę. Siedem dni później dziecko było w stanie otworzyć prawe oko, a formacja w pobliżu ślinianki przyusznej znacznie się zmniejszyła. Leczenie prednizolonem przerwano przed upływem 4 miesiąca. życie dziecka, wznowienie wzrostu nie powstało. Do 9 miesiąca. Prawe oko zostało otwarte w sposób zadowalający i nie stwierdzono poważnych zaburzeń wzroku.

Po otrzymaniu pisemnej świadomej zgody rodziców, propranolol został podany dziewięciorgu dzieciom z ciężkimi lub szpecącymi naczyniakami krwionośnymi u dzieci. U wszystkich pacjentów, 24 godziny po rozpoczęciu leczenia, obserwowano zmianę barwy u naczyniaków z intensywnie czerwonego na fioletowy i zauważalne złagodzenie zmiany. Następnie naczyniaki krwionośne nadal się cofały, aż stały się prawie płaskie, z resztkową teleangiektazją skóry. Nie zgłoszono układowych działań niepożądanych.

Pracownicy Dziecięcego Szpitala Klinicznego w Zurychu (Szwajcaria) przeprowadzili retrospektywną analizę danych od grudnia 2008 do grudnia 2009 roku w sprawie skuteczności propranololu w leczeniu pierwszego rzutu rozrost naczyń krwionośnych, a także jego wpływu na hemodynamiki. Ocenę przeprowadzono w jednorodnej grupie dzieci z naczyniakami krwionośnymi z proliferacyjnym wpływem na leczenie propranololem (2 mg / kg / dobę). Problem Naczyniaki krwionośne zdefiniowano jako naczyniaki krwionośne, które w nieobecności leczenia nieuchronnie wiążą się z wadami funkcjonalnymi lub kosmetycznymi. Pacjenci w wieku nie przekraczającym 9 miesięcy, którzy przeszli pełne 2-dniowe badanie szpitalne, zostali objęci badaniem pod warunkiem, że nie było wcześniejszego leczenia kortykosteroidami. Rodzice pacjentów musieli wyrazić zgodę na stosowanie leku do celów pośrednich. Oprócz leczenia propranololem, nie przeprowadzono żadnej terapii alternatywnej ani adiuwantowej (dwóm dzieciom wcześniej nieskutecznie poddano laseroterapię - ich guzy nadal wzrastały).

Wynik oszacowano na podstawie zdjęć z użyciem wizualnej skali analogowej (VAS), zgodnie z badaniem ultrasonograficznym i, jeśli to konieczne, badaniem okulistycznym. Podatność na leczenie i parametry hemodynamiczne rejestrowano od początku terapii przez długi czas w ustalonych okresach. Badaniem objęto dwadzieścia pięć dzieci (średnia wieku 3,6 (1,5-9,1 roku)). Średni czas obserwacji wynosił 14 (9-20) miesięcy. A 14 pacjentów ukończyło leczenie w średnim wieku 14,3 (11,4-22,1) miesięcy. O średnim czasie trwania leczenia 10,5 (7,5-16) miesięcy. U wszystkich pacjentów po 7 miesiącach. Zaobserwowano znaczne zmniejszenie intensywności zabarwienia naczyniaki (do - 9 VAS) i znaczne zmniejszenie hiperplazji ilości (aż do - 10 na VAS). Grubość uszkodzeń wykrywanych przez ultradźwięki, na początku leczenia i po 1 miesiącu, wynosiła średnio 14 (7-28) mm i 10 (5-23) mm, odpowiednio. U dzieci z uszkodzeniami okolic okołogałkowych astygmatyzm i niedowidzenie zniknęły w ciągu 8 tygodni. Ogólna tolerancja leku była dobra, nie odnotowano żadnych zmian hemodynamicznych. Ogólnie rzecz biorąc, zdarzeń niepożądanych podczas leczenia propranololem jest bardzo mała w porównaniu z poważnych skutków ubocznych kortykosteroidów i interferon a (rozwój spastyczne porażenie mózgowe z prawdopodobieństwem 25%). Nie stwierdzono istotnych różnic w podatności między głębokim i powierzchownym naczyniaków, ale stwarza wrażenie, że pewne powierzchowne naczyniaki pozostawiają zmian teleangiektazicheskie w skórze, natomiast głębokie naczyniaki są bardziej prawdopodobne, aby całkowicie zniknąć.

U dwóch z 14 pacjentów poddanych leczeniu zaobserwowano nieznaczny odrastanie i ciemnienie przerostu 8 tygodni po ustaniu leczenia. Pacjentom tym ponownie przydzielono leczenie propranololem 11 i 8,5 miesiąca. Odpowiednio z pomyślnym wynikiem. Nawroty najwidoczniej wystąpiły w około 20-40% przypadków. Warto zauważyć, że powtarzający się wzrost naczyniaków krwionośnych po zaprzestaniu leczenia był również obserwowany u dzieci w wieku powyżej 12-14 miesięcy, tj. W czasie, gdy uważa się, że proliferacja hiperplazji została zakończona. To nieoczekiwane zjawisko może wskazywać, że propranolol hamuje naturalny wzrost naczyniaków krwionośnych. Znaki wskazujące na możliwość wznowienia wzrostu po zaprzestaniu leczenia nie są jeszcze znane. Jednak nawroty naczyniaków zwykle występują łatwo, a pacjenci dobrze reagują na powtarzanie leczenia.

Surowe kryteria selekcji różniły się od badań szwajcarskich lekarzy, którzy opisywali grupy pacjentów w różnym wieku, którzy mieli różne stadia i prądy naczyniaków krwionośnych i otrzymywali alternatywną terapię wraz z propranololem. Znakomity efekt i dobra tolerancja propranololu została potwierdzona i zasugerowano, aby stosować go jako lek pierwszego rzutu w leczeniu naczyniaków krwionośnych u dzieci.

J. Goswamy i in. Zgłaszali stosowanie propranololu (2 mg / kg mc./dobę podzielonego na 3 dawki) u 12 dzieci (9 dziewczynek) ze średnim wiekiem 4,5 miesiąca przez 1-9 tygodni. (średnio - 4 tygodnie), którzy wcześniej byli leczeni kortykosteroidami jako terapia pierwszego rzutu. Nie było żadnych skutków ubocznych w leczeniu propranololu, z wyjątkiem przejściowej bradykardii u jednego pacjenta, która zanikała sama. Autorzy uważają, że propranolol może być preferowaną opcją w leczeniu naczyniaka niemowlęcego jako leku pierwszego rzutu.

Podobne wyniki uzyskali YBJin i in. W prospektywnym badaniu stosowania propranololu jako lek pierwszego rzutu w leczeniu naczyniaka niemowlęcego u 78 dzieci o średnim wieku 3,7 miesiąca (1,1-9,2 miesiąca). Terapia trwała średnio 7,6 miesiąca (2,1-18 miesięcy). Po tygodniu leczenia regresja naczyniaka obserwowano w 88,5% przypadków i po 1 miesiącu. - w 98,7%. Przed leczeniem owrzodzenie naczyniaków wystąpiło u 14 chorych, wystąpiło po 2 miesiącach. Leczenie propranololem. Słabe działania niepożądane propranolu wystąpiły w 15,4% przypadków, powtarzający się wzrost naczyniaków krwionośnych po odstawieniu leku - w 35,9%.

A. Zvulunov i in. Zgłaszali wyniki leczenia propranololem (2,1 mg / kg mc./dobę, zakres 1,5 do 3 mg / kg mc./dobę, przez 1-8 miesięcy, średnio 3,6 miesiąca). 42 chorych dzieci (w wieku od Od 7 do 12 miesięcy) z naczyniakami krwionośnymi w fazie poproliferacyjnej. Wskaźnik wizualnej skali naczyniaków krwionośnych w wyniku leczenia zmniejszył się z 6,8 do 2,6 (p <0,001). Przed leczeniem wartość tego wskaźnika zmniejszyła się w ciągu miesiąca o 0,4%, a w leczeniu propranololem - o 0,9% (p <0,001). Skutki uboczne były niewielkie i obserwowano je u 4 pacjentów: 2 miały przemijające zaburzenia snu, 1 miał przejściową duszność i 1 miał senność. W żadnym wypadku nie było konieczne przerwanie leczenia propranololem. Na podstawie tych wyników autorzy dokonać rozsądnego wniosku, że propranolol jest wyjątkowo skuteczny w leczeniu naczyniaków i może być zalecany jako lek pierwszego rzutu w leczeniu naczyniaków dziecięcych nie tylko broni jądrowej, ale także w fazie postproliferativnoy.

Tak więc, zgodnie z literaturą, wyniki stosowania propranololu u niemowlęcych naczyniaków krwionośnych przez 3 lata wskazują na oczywiste zalety tego leku w stosunku do wcześniej stosowanego prednizolonu, interferonu, winkrystyny:

• zawieszenie nie tylko wzrostu, ale także zmniejszenie wielkości guza z wynikiem 100%;
• pierwsze oznaki poprawy (zmiany koloru i gęstości guza) już w pierwszym dniu leczenia;
• znaczące zmniejszenie czasu naturalnego przebiegu naczyniaka krwionośnego niemowlęcia;
• możliwość anulowania glukokortykoidów;
• mniejszy czas leczenia;
• rzadkie i nawracające nawroty;
• mniejsza liczba i łatwość efektów ubocznych;
• taniość leku;
• wielokierunkowy mechanizm działania.

Rozważmy bardziej szczegółowo mechanizm działania propranololu. Propranolol powoduje zwężenie naczyń naczyniaka krwionośnego. Jak dobrze wiadomo, że są regulowane przez wiele czynników endogennych, wśród których kluczową rolę przez autonomiczny układ nerwowy neuroprzekaźnika adrenaliny, który może powodować skurcz naczyń aktywując receptory adrenergiczne beta 1 lub rozszerzenie naczyń krwionośnych poprzez aktywację receptorów beta2-adrenergicznego. W zależności od ciśnienia cząstkowego tlenu i dwutlenku węgla odpowiednio zwiększa się lub zmniejsza ton naczyń. Ponadto, sygnał jest regulowana i innych mediatorów, które albo zwężenie naczyń (endotelina-1, angiotensynę II, wazopresynę) lub ich spieniający (prostacykliny, tlenek azotu i dopaminy).

Działaniem rozszerzającym naczynia adrenaliny spowodowane aktywacją receptora beta2-adrenergicznego w których pośredniczy kaskada biochemicznej sygnale transmisyjnym. Aktywowane adrenaliną receptory beta2 oddziałują z białkiem Gs w komórkach śródbłonka. Ten trimeryczne białko wiążące GTP w interakcji z receptorem ulega rozkładowi na podjednostki, która jest wymiana GDP na GTP jest aktywna, i beta-gamma-podjednostki (może posiadać wewnętrzną aktywność), a-podjednostki współdziała z cyklazą enzym cyklazy membranowej. Cyklazy adenylylowa katalizuje konwersję ATP do cyklicznego AMP (cAMP), który służy jako drugi przekaźnik i uruchamia kinazy białkowej A (zależna od cAMP kinazę). Aktywowane katalityczne podjednostki kinazy A następnie fosforylują różne białka, które są jego substratami. Przenosi to grupę fosforanową z ATP na określoną resztę aminokwasową (serię lub treoninę). W komórkach śródbłonka aktywowana kinaza A stymuluje syntezę NO, co prowadzi do zwiększenia powstawania i uwalniania NO. NR dyfunduje do komórek mięśni gładkich, co z kolei aktywuje rozpuszczalną cyklazę guanylanową, które katalizuje tworzenie cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP). Ten ostatni aktywuje kinazę białkową G, która indukuje relaksację naczyń poprzez fosforylację miozyny.

Propranolol hamuje działanie adrenaliny rozszerzające naczynia krwionośne poprzez blokowanie receptorów beta2-adrenergicznych. W wyniku zwężenia naczyń krwionośnych zmniejsza się przepływ krwi w guzie, zmienia się kolor nowotworu i jego intensywność staje się (łagodniejsza) 1-3 dni po rozpoczęciu leczenia.

1. Wazodilacja. Kontrola tonów naczyń, agonista beta-adrenergiczny powoduje rozszerzenie naczyń poprzez uwolnienie NO. Przeciwnie, antagoniści beta-adrenergiczni, tacy jak propranolol, powodują zwężenie naczyń (przez hamowanie syntezy i uwalnianie NO).
2. Angiogeneza. Beta-adrenergicznych stymulują syntezę czynników pro-angiogennych (czynnik wzrostu (VEGF i bFGF) i metaloproteinaz macierzy (MMP-2 i MMP-9)) oraz aktywacji pro-angiogeniczne kaskady (ERK / MAPK), które towarzyszy wzrost naczyń. Propranolol zmniejsza poziom proangiogenne białka i hamują kaskadę ERK / MAPK, któremu towarzyszy zmniejszenie angiogenezy.
3. Apoptoza. Agoniści beta-adrenergiczni hamują apoptozę za pomocą src. Natomiast beta-blokery wskazują na apoptozę.

Propranolol zmniejsza również ekspresję VEGF. W fazie proliferacji tworzenia naczyniaka krwionośnego zwiększa kolagenazy IV, czynniki proangiogennym, czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) i, w mniejszym stopniu, czynnik wzrostu fibroblastów. Przy inwolucji naczyniaka krwionośnego zmniejsza się ich tworzenie. Inhibitor tkankowy metaloproteinaz (TIMP), ulega ekspresji tylko w fazie inwolucji naczyniaków krwionośnych. W przypadku niedotlenienia zwiększa ekspresję VEGF w wyniku wzrostu czynnika transkrypcji indukowanego niedotlenieniem czynnika HIF-la: niedobór tlenu prowadzi do wzrostu wewnątrzkomórkowego stężenia HIF-la w postaci aktywnej. HIF-la powoduje transkrypcję genu VEGF, w wyniku zwiększonej proliferacji komórek śródbłonka, a otaczającą wydzielają proteazy (metaloproteinaz), które są niezbędne do reorganizacji komórek zewnątrzkomórkowych różnicowania matrycy koordynacja naczyniowego (komórki śródbłonka, komórki mięśni gładkich, perycyty) i angiogenezy. Nowo utworzone naczynia krwionośne zwiększać dostarczanie tlenu, co prowadzi do zmniejszenia stężenia aktywnych postaci HIF-la a następnie ekspresję VEGF. W związku z tym, istnieje fizjologicznych mechanizmów regulacji angiogenezy podczas zmiany ciśnienia cząstkowego tlenu.

Ważne jest, że ekspresja VEGF jest kontrolowane nie tylko ciśnienia cząstkowego tlenu (z pomocą HIF-la), ale także adrenergicznego stymulacji. Wykazano, że epinefryna i norepinefryna mogą indukować ekspresję VEGF. Src - mediatorem jest kinaza białkowa A, który należy do rodziny cytoplazmatyczną kinazą tyrozynową zaangażowaną w kaskadzie przekazywania sygnałów zewnątrzkomórkowych sygnałowych kinaz zależnych od (ERK) / mitogenstimuliruemyh kinazy białkowej (MAPK). ERK i MAPK kinazy seryny / treoniny fosforylują czynniki transkrypcyjne jądrowe, które regulują ekspresję wielu genów zaangażowanych w kontrolę proliferacji. Sam VEGF wykazuje działanie proangiogenne, przynajmniej częściowo, z powodu aktywacji kaskady ERK / MAPK. Dlatego też, gdy pobudzenie proliferacji receptora beta2-adrenergicznego komórek śródbłonka może być aktywowany przez dwa różne mechanizmy: zwiększenie aktywności szlaku sygnalizacyjnego ERK / MAPK (prawdopodobnie przez src, receptora bezkomórkowe) i indukcji uwalnianiem VEGF, który z kolei może aktywować kaskadę ERK / MAPK . Dlatego beta-blokery, takie jak propranolol, obniżające ekspresję VEGF, hamują angiogenezę. Biorąc pod uwagę to, że komórki śródbłonka, zaburzenie proliferacyjne znaczenie w patogenezie naczyniaków, zdolność do hamowania aktywności beta-blokery VEGF można wyjaśnić ich wyraźnego wpływu na proliferację naczyniaków krwionośnych. Warto zauważyć, że podobny efekt został stwierdzony dla kortykosteroidów, które są nadal stosowane w leczeniu naczyniaków krwionośnych.

Inną cechą beta-blokerów jest ich wpływ na aktywność metaloproteinaz macierzy (MMP) związanych z rozpuszczalnymi i związanymi z błoną proteinazami, które katalizują degradację i transformację zewnątrzkomórkowych białek macierzy. Odgrywają one kluczową rolę w procesach fizjologicznych i patofizjologicznych takich jak proliferacja komórek, ich migracji i adhezji, embriogenezy, gojenia ran i angiogenezę zaangażowane we wzrost i przerzuty nowotworu. W warunkach fizjologicznych, aktywność MMP jest regulowana na różnych poziomach: transkrypcji, aktywację nieaktywnych prekursorów (tsimogenov), interakcji ze składnikami macierzy zewnątrzkomórkowej, i hamowanie endogennych inhibitorów, takich jak TIMP.

U dzieci z naczyniakami krwionośnymi w fazie proliferacji stwierdzono podwyższony poziom izoenzymów MMP-2 i MMP-9 w próbkach krwi i tkanek. MMP-9 bierze udział w migracji komórek śródbłonka i tubulogenezie (początkowy etap angiogenezy). Wykazano, że hamowanie MMP-9 spowalnia angiogenezę komórek śródbłonka mikronaczyń ludzkich.

Istnieją dowody na to, że ekspresja MMP-9 i MMP-2 jest regulowana przez beta-adrenoreceptory. Zwiększona ekspresja MMP-2 i MMP-9, wywołana przez agonistów (epinefryna i norepinefryna), jest hamowana przez propranolol. Zmniejszenie ekspresji propranololu w MMP-9 prowadzi do zahamowania tubulogenezy komórek śródbłonka, co jest mechanizmem antyangiogennego działania propranololu.

Procesy apoptozy są regulowane przez wiele kaps, prokoksaz i białek z rodziny limfocytów B chłoniaka 2 (bcl-2). Niski poziom apoptozy obserwuje się w fazie proliferacji w naczyniach krwionośnych. Jednakże w fazie inwolucji częstotliwość apoptozy zwiększa się 5-krotnie, a ekspresja białka hamującego apoptozę bcl-2 zmniejsza się równolegle. Blokada receptorów beta-adrenergicznych za pomocą propranololu może indukować apoptozę w różnych komórkach: w komórkach śródbłonka lub w komórkach raka trzustki. Co ciekawe, beta-selektywny bloker metoprololu ma znacznie mniej wyraźny efekt apoptotyczny, a beta-selektywny bloker butoksaminy silnie indukuje apoptozę w porównaniu z propranololem. W konsekwencji indukcja apoptozy może być kolejnym możliwym mechanizmem terapeutycznego działania propranololu na naczyniaki krwionośne u dzieci.

Ze wszystkimi zaletami propranololu, jak każde lekarstwo, nie jest pozbawiony wad - skutków ubocznych. Jest to dobrze znana bradykardia, niedociśnienie, blokada przedsionkowo-komorowa, skurcz oskrzeli (zwykle u dzieci atopowych), zespół Raynauda, rzadko - reakcje alergiczne skóry.

Jeśli takie naruszenia są początkowo obecne, jest to przeciwwskazanie do powołania propranololu. Stąd staranna selekcja pacjentów przed rozpoczęciem leczenia tym lekiem. Należy unikać stosowania beta-blokerów podczas pierwszego tygodnia życia, kiedy noworodki stopniowo osiągają optymalny poziom spożycia mleka, a szanse na rozwój spontanicznej hipoglikemii są wysokie. Większość niemowląt z naczyniakami krwionośnymi otrzymującymi leczenie jest starsza i ma wystarczający stan odżywienia.

Propranolol jest stosowany u małych dzieci na różne oznaczenia (nadciśnienie, wrodzonych wad serca, częstoskurcz nadkomorowy, wydłużonego interwału QT zespołu, nadczynność tarczycy) w dawce 8 mg / kg / dzień. W leczeniu naczyniaków propranololem obserwowano powikłań, takich jak niedociśnienie, bradykardia i zatok hipoglikemii, która nie miała poważne znaczenie kliniczne, ale wskazał na konieczność starannego monitorowania i kontrolowania wszystkich niemowląt z propranololu w leczeniu naczyniaków. Możliwe skutki bungy propranolol są znacznie minimalne znaczenie kliniczne w porównaniu z poważnymi skutkami ubocznymi (obustronne porażenie kurczowe) poprzednio stosowanych antyangiogenne leki takie jak interferon-a. Niepożądane efekty leczenia kortykosteroidami są również dobrze znane.

Proponowany schemat dawkowania propranololu - 2-3 mg / kg w 2-3 dawkach - nie uwzględnia indywidualnych cech pacjentów. Stopień biotransformacji propranololu różni się istotnie u różnych pacjentów, aw związku z tym, gdy podaje się tę samą dawkę leku, można uzyskać stężenia, które różnią się od siebie o współczynnik 10-20. Wynika to z faktu, że propranolol jest metabolizowany przy udziale izoenzymu CYP2D6 cytochromu B-450, który ma polimorfizm genetyczny. Cała populacja podzielona jest na wolnych, szybkich i normalnych metabolitów. Wynikiem mutacji genu CYP2D6 może być brak syntezy tego enzymu, synteza wadliwego białka pozbawionego aktywności lub o obniżonej aktywności. Częstość występowania wolnych metabolitów wśród różnych grup etnicznych jest bardzo różna. Wiadomo, że w populacji europejskiej, w tym wśród Rosjan, jest ich 5-10%.

Znaczenie kliniczne powolny metabolizm - w zwiększaniu efekt przypisany do zwykłych dawkach terapeutycznych propranolol i znacznie częstsze i wcześnie (ze względu na zmniejszenie klirensu) rozwoju działań niepożądanych, takich jak niedociśnienie, bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy i skurcz oskrzeli.

Gwałtowne metabolity dla CYP2D6 są nosicielami zmutowanego allelu, który jest podwojeniem (duplikacją) genu CYP2D6.

U takich pacjentów należy spodziewać się, że efekt terapeutyczny zmniejszy się z powodu przyspieszonej biotransformacji i eliminacji leku, dlatego propranolol należy podawać w podwyższonej dawce 3 mg / kg lub częściej 4 razy na dobę.

Jednak nawet na normalnym poziomie przez długi okres metabolizm propranololu jego stosowanie prowadzi do spadku biotransformacji leku, któremu towarzyszy wzrost jego okres połowicznej eliminacji. W związku z tym należy zmniejszyć częstość podawania leku lub zmniejszyć dawkę do 1 / 4-1 / 2 dawki początkowej. Byłoby zatem właściwe u pacjentów z dziecięcym naczyniaka przed przepisaniem propranolol określenia początkowej aktywności CYP2D6, która będzie identyfikować grupę ludzi, z powolnym, szybki i normalny metabolizm propranololu, aby wybrać odpowiedni schemat dawkowania podanego pacjentowi w celu optymalizacji dawki propranololu i jego efekt terapeutyczny. Równocześnie brak możliwości określenia izoenzymów cytochromu P450, można rozpocząć leczenie propranololem w dawce początkowej wynoszącej 1 mg / kg, odbieranie częstotliwości 2 razy dziennie, a w przypadku braku wyraźnych zmian tętna, ciśnienia krwi lub innych efektów ubocznych podnieść go zalecany poziom 2 mg / kg 3 razy dziennie.

Biorąc pod uwagę powyższe, autorzy sugerują następujące taktyki monitorowania pacjentów, którym przepisano propranolol.

W ciągu pierwszych 6 godzin po przepisaniu propranololu ciśnienie krwi i puls są monitorowane co godzinę. W przypadku braku efektów ubocznych dziecko zostaje zwolnione do leczenia domowego, a następnie poddawane badaniu 10 dni później, a następnie raz w miesiącu - w celu oceny tolerancji leku. W takim przypadku mierzone jest ciśnienie krwi i puls, masa (w celu dostosowania dawki). Jeśli to możliwe, pomiar ultrasonograficzny guza wykonuje się w 60. Dniu leczenia. Podczas każdej wizyty guz jest fotografowany. Do pomiaru guza można również użyć zwykłej taśmy centymetrowej.

Badania kliniczne dotyczące stosowania propranololu w leczeniu naczyniaka niemowlęcego przeprowadzono w RCCH (Moskwa).

Celem badania było określenie wskazań, opracowanie schematów leczenia, monitorowanie terapii lekowej i kryteriów skuteczności leczenia blokerów angiogenezy przez naczyniaka niemowlęcego.

Pacjenci z naczyniakiem krwionośnym niemowlęcia zostali wybrani na etapie proliferacji (45 pacjentów z 2 miesięcy do 1,5 roku). W badaniu nie uwzględniono pacjentów z przeciwwskazaniami do powołania beta-blokerów.

Wszystkim pacjentom objętym badaniem przepisano propranolol na okres 6 miesięcy. Dawka początkowa wynosi 1 mg / kg / dobę. Przy niewykrywalnej regresji guza dawkę zwiększono do 3 mg / kg / dzień lub dodatkowo przepisano prednizolon, a u pacjentów w wieku powyżej 1 roku wykonano zamknięcie wewnątrznaczyniowe.

Przed rozpoczęciem leczenia przeprowadzono szczegółowy opis stanu lokalnego i fotografowania. Po wyznaczeniu terapii na 7 dni, lokalny status oceniano codziennie, a następnie - raz w miesiącu.

Aby ustalić bezpieczeństwo leczenia u pacjentów przed wyznaczeniem leczenia, wykonano elektrokardiografię z oceną częstości pracy serca i przewodnictwa przedsionkowo-komorowego. Przez pierwsze 7 dni. Częstość akcji serca mierzono codziennie, a siódmego dnia wykonywano elektrokardiografię (dalej - co miesiąc). Pacjenci w wieku powyżej 10 lat byli również monitorowani pod kątem ciśnienia krwi tętniczej i funkcji oddychania zewnętrznego.

Wraz z rozwojem bradykardii, blokad przedsionkowo-komorowych II-III stopnia, niedociśnienia tętniczego i niedrożności oskrzeli leczenie przerwano.

Wyniki oceniano zatrzymując wzrost i zmniejszając rozmiar naczyniaka krwionośnego, zmniejszając jego gęstość i jasność, a także gojąc się zaburzeń troficznych na powierzchni guza i brak negatywnej dynamiki klinicznej.

Sześciomiesięczne leczenie zostało zakończone u 10 pacjentów, u 6 pacjentów leczenie przerwano z powodu działań niepożądanych, w 29 kontynuowano leczenie. Wszyscy pacjenci, którzy ukończyli leczenie mieli całkowitą regresję naczyniaka krwionośnego, ale trzech pacjentów wymagało zwiększenia dawki propranololu, a jeden miał zamknięcie śródnaczyniowe. W leczeniu ciągłym, naczyniaki krwionośne znajdują się na różnych etapach regresji, ale tempo regresji jest zmienne. U 11 pacjentów było ono niewystarczające, co wymagało korekty leczenia: zwiększenie dawki propranololu (10 pacjentów), dodanie innych metod leczenia, w tym kortykosteroidów (3 pacjentów) i zamknięcie wewnątrznaczyniowe (5 pacjentów).

W wyniku naszych badań możemy stwierdzić, że propranolol jest skuteczny i wystarczająco bezpieczny w leczeniu naczyniaka niemowlęcego i może być stosowany jako preparat pierwszego rzutu. Wyraźny efekt terapeutyczny propranololu przeciwko wzrostowi naczyniaków może być spowodowany mechanizmami trójcząsteczkowymi: zwężeniem naczyń, hamowaniem angiogenezy i indukcją apoptozy. Wszystkie mogą być zaangażowane we wszystkie stadia leczenia: wczesne (zmiana koloru powierzchni przez naczyniaki), pośrednie (zatrzymanie wzrostu naczyniaka krwionośnego) i późne (cofanie się guza). Apoptoza nie zawsze prowadzi do całkowitej regresji naczyniaka krwionośnego, a po zaprzestaniu leczenia propranololem można wznowić jego wzrost. Leczenie powinno trwać do zakończenia fazy proliferacyjnej naczyniaka krwionośnego. Aby opracować protokół dla optymalnego dawkowania każdego pacjenta, potrzebne są dalsze badania.

Prof. Yu A. Polyaev, prof. S. S. Postnikov, Cand. Kochanie. Nauki AA Mylnikov, Cand. Kochanie. RV Garbuzov, A. G. Narbutov. Nowe możliwości w leczeniu naczyniaków krwionośnych niemowlęcych przy pomocy propranololu // Medycyna praktyczna. 8 (64) grudnia 2012 r. / Tom 1

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],