Sertican

Certican ma działanie immunosupresyjne. Jego składnikiem aktywnym jest ewerolimus, inhibitor aktywności sygnału proliferacyjnego.

Everolimus ma działanie immunosupresyjne, spowalniając proces proliferacji komórek T, który ma charakter aktywowany antygenem, a wraz z tym ekspansję klonalną, która rozwija się pod wpływem specjalnych komórek T IL (na przykład takich jak IL-2 z IL-15). Substancja spowalnia ruch sygnału wewnątrz komórek, co normalnie powoduje proliferację komórkową, która rozwija się podczas syntezy czynników wzrostu tych komórek T z odpowiednimi zakończeniami. Gdy ten sygnał jest blokowany przez everolimus, podział komórkowy zatrzymuje się na etapie G1 cyklu komórkowego.

[ 1 ], [ 2 ]

Wskazania Serticana

Lek stosuje się w celu zapobiegania ewentualnemu odrzuceniu przeszczepionego serca lub nerki u osób o umiarkowanym lub niskim ryzyku immunologicznym, poddawanych podstawowemu leczeniu immunosupresyjnemu z zastosowaniem mikroemulsji cyklosporyny i GCS.

Formularz zwolnienia

Składnik jest uwalniany w tabletkach 0,25, 0,5 i 0,75 lub 1 mg - 10 sztuk wewnątrz płytki komórkowej. W pudełku - 5, 6 i 10 lub 25 płytek.

[ 3 ], [ 4 ]

Farmakodynamika

Na poziomie molekularnym ewerolimus tworzy połączenie z białkiem cytoplazmatycznym (FKBP-12). Ewerolimus spowalnia fosforylację kinazy p70 S6 stymulowanej czynnikiem wzrostu. Ponieważ proces ten jest kontrolowany przez element FRAP (nazywany m-TOR), informacja ta sugeruje, że połączenie ewerolimus-FKBP-12 jest syntetyzowane z elementem FRAP.

Składnik FRAP jest kluczowym białkiem regulacyjnym, które kontroluje wzrost, proliferację i metabolizm komórek; zaburzenie FRAP może wyjaśniać zatrzymanie cyklu komórkowego wywołane przez ewerolimus. Sugeruje to, że ewerolimus ma inny tryb działania niż cyklosporyna. W przedklinicznych modelach alloprzeszczepu stwierdzono, że ewerolimus jest skuteczniejszy w połączeniu z cyklosporyną niż każdy z nich osobno.

Everolimus nie ogranicza się do aktywności komórek T. Hamuje on stymulowaną przez czynnik wzrostu proliferację komórek, zarówno hematopoetycznych, jak i niehematopoetycznych (np. komórek mięśni gładkich). Stymulowana przez czynnik wzrostu proliferacja wewnątrznaczyniowych komórek mięśni gładkich, wywołana przez uszkodzenie komórek śródbłonka i prowadząca do powstania neointimy, jest kluczowym elementem patogenezy przewlekłego odrzucenia.

Badania eksperymentalne wykazały spowolnienie tworzenia się nowej błony wewnętrznej u szczurów poddanych allotransplantacji aorty.

[ 5 ]

Farmakokinetyka

Wchłanianie.

Po podaniu doustnym poziom Cmax obserwuje się po 1-2 godzinach. U osób po przeszczepie wartości ewerolimusu we krwi są proporcjonalne do dawki w zakresie dawek 0,25-15 mg. Biorąc pod uwagę poziom AUC, względna biodostępność tabletek dyspersyjnych w porównaniu do tabletek konwencjonalnych wynosi 90%.

Wartości Cmax i AUC substancji zmniejszyły się odpowiednio o 60% i 16%, gdy lek przyjmowano z bardzo tłustymi pokarmami. Aby zminimalizować zmienność tych parametrów, Certican zaleca się stosować z pokarmem lub bez.

Procesy dystrybucyjne.

Stosunek stężeń ewerolimusu we krwi do stężeń w osoczu wynosi 17–73% i jest określany na podstawie wartości w zakresie 5–5000 ng/ml.

U ochotników i osób z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby synteza białek osocza wynosi około 74%. Ostateczne stężenie białek osocza w surowicy u biorców przeszczepu nerki poddawanych zabiegom podtrzymującym wynosi 342 ± 107 l.

Procesy wymiany.

Everolimus jest substratem składnika CYP3A4 wraz z glikoproteiną P. Kluczowymi szlakami metabolicznymi są monohydroksylacja i O-dealkilacja. Główne jednostki metaboliczne (jest ich 2) powstają podczas hydrolizy cyklicznego laktonu. Nie mają one zauważalnego działania immunosupresyjnego. Everolimus występuje głównie w układzie krążenia.

Wydalanie.

Gdy pojedyncza dawka radioaktywnie znakowanego ewerolimusu została podana biorcom przeszczepu otrzymującym cyklosporynę, większość radioaktywności (80%) została odzyskana w kale, a tylko 5% wydalone z moczem. Nie wykryto żadnego niezmienionego elementu ani w moczu, ani w kale.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Dawkowanie i administracja

Lek stosuje się doustnie – stale w trakcie posiłku lub stale bez posiłku.

Na początku osoby z przeszczepioną nerką lub sercem powinny stosować 0,75 mg leku 2 razy dziennie. Należy rozpocząć stosowanie leku tak szybko, jak to możliwe po przeszczepie. Dzienna dawka leku jest zawsze podzielona na 2 dawki. Lek należy przyjmować w tym samym czasie, co mikroemulsję cyklosporyny.

Może być konieczna zmiana schematu dawkowania leku, biorąc pod uwagę uzyskane parametry osocza, osobistą odpowiedź na terapię, tolerancję, a także zmiany w leczeniu skojarzonym i obrazie klinicznym. Zmiana schematu dawkowania jest dozwolona w odstępach 4-5-dniowych.

Osoby reprezentujące rasę negroidalną.

Częstość występowania ostrego odrzucenia potwierdzonego biopsją jest wyższa w tej grupie pacjentów (w porównaniu z innymi). Na podstawie ograniczonych informacji dostępnych obecnie, pacjenci negroidalni mogą wymagać zwiększonej dawki Certicanu, aby osiągnąć efekt podobny do tego obserwowanego u innych pacjentów przyjmujących lek w standardowych dawkach dla dorosłych. Obecne informacje dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności leku nie pozwalają na sformułowanie konkretnych zaleceń dotyczących stosowania ewerolimusu u pacjentów negroidalnych.

Stosować przy problemach z pracą wątroby.

U pacjentów z niedoborem należy ściśle monitorować podstawowe stężenie ewerolimusu we krwi pełnej.

W umiarkowanych lub łagodnych przypadkach niedoboru dawkę leku należy zmniejszyć o około połowę w stosunku do dawki średniej w sytuacjach, w których stosuje się kombinację 2 z następujących parametrów: bilirubina wynosi >34 μmol/l (lub >2 mg/dl); albumina wynosi <35 g/l (lub <3,5 g/dl); wartość INR wynosi >1,3 (wydłużenie PT >4 sekundy). Późniejsze miareczkowanie dawki przeprowadza się z uwzględnieniem informacji z monitorowania leku.

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania ewerolimusu u osób z ciężką postacią choroby.

Monitorowanie medyczne.

Stężenia ewerolimusu we krwi pełnej należy stale monitorować. Analizy narażenia na skuteczność i narażenia na bezpieczeństwo wykazały, że u osób z wartościami C0 >3 ng/ml rzadziej diagnozuje się ostre odrzucenie serca lub nerek za pomocą biopsji niż u osób z wartościami C0 <3 ng/ml. Zaleca się, aby stężenie leku ewerolimusu nie było większe niż 8 ng/ml. Nie badano stężeń większych niż 12 ng/ml. Stężenia ewerolimusu mierzono metodą chromatografii.

Ważne jest monitorowanie stężenia ewerolimusu we krwi u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, gdy lek podawany jest jednocześnie z silnymi induktorami lub inhibitorami CYP3A4, w przypadku zmiany postaci terapeutycznej lub w przypadku znacznego zmniejszenia dawki cyklosporyny.

Stężenia ewerolimusu we krwi są nieznacznie niższe podczas podawania tabletek rozpuszczalnych niż po podaniu tabletek konwencjonalnych. Zaleca się, aby modyfikacje dawkowania były dokonywane na podstawie wartości C0 ewerolimusu odnotowanych ponad 4-5 dni po poprzedniej modyfikacji. Ponieważ cyklosporyna wchodzi w interakcje z ewerolimusem, poziom tego ostatniego może się zmniejszyć w przypadku znacznego zmniejszenia stężenia cyklosporyny (C0 < 50 ng/ml).

Schematy dawkowania cyklosporyny w skojarzeniu z Certicanem u osób po przeszczepie nerki.

Leku nie wolno stosować przez dłuższy czas w pełnej dawce łącznie z cyklosporyną. Zmniejszenie dawki cyklosporyny u pacjentów po przeszczepie nerki, którzy stosowali Certican, skutkowało poprawą funkcji nerek. Konieczne jest zmniejszenie dawki cyklosporyny bezpośrednio po przeszczepie. W tym przypadku zalecane wartości resztkowe cyklosporyny w osoczu krwi po 12 godzinach od momentu podania leku (obserwacja C0) wynoszą:

• do 1 miesiąca – 100-200 ng/ml;
• do 2-3 miesiąca – 75-150 ng/ml;
• do 4-5 miesiąca – 50-100 ng/ml;
• do 0,5-1 roku – 25-50 ng/ml.

Przed wykonaniem redukcji dawki cyklosporyny konieczne jest potwierdzenie, że stężenie Certicanu (C0) we krwi w stanie stacjonarnym wynosi ≥3 ng/ml.

Właściwe schematy dawkowania cyklosporyny podawanej z Certicanem u ludzi po przeszczepie serca.

U pacjentów, którzy przeszli przeszczep serca, w fazie podtrzymującej dawkę cyklosporyny należy zmniejszyć po 1 miesiącu od daty przeszczepu, aby poprawić czynność nerek. Jeśli dysfunkcja nerek postępuje lub jeśli obliczone wartości Cl kreatyniny wynoszą <60 ml na minutę, należy zmienić schemat leczenia.

Dane uzyskane z badań klinicznych sugerują, że w przypadku stosowania ewerolimusu w tej grupie pacjentów docelowe stężenia cyklosporyny w osoczu w oparciu o obserwacje C0 powinny wynosić:

• 200-300 ng/ml w 1. miesiącu po przeszczepie;
• 150-250 ng/ml – po 2 miesiącach;
• 100-200 ng/ml – po 3-4 miesiącach;
• 75-150 ng/ml – po 5-6 miesiącach;
• 50-100 ng/ml – po 7-12 miesiącach.

Przed zmniejszeniem dawki cyklosporyny należy upewnić się, że stężenie ewerolimusu we krwi w stanie stacjonarnym (C0) wynosi 3 ng/ml lub więcej.

W przypadkach przeszczepu serca dostępne są ograniczone informacje dotyczące dawkowania leku przy wartościach C0 cyklosporyny wynoszących 50–100 ng/mg po 1 roku od przeszczepu.

Schematy stosowania leku w postaci tabletek.

Tabletki należy przyjmować w całości, bez ich kruszenia, popijając je zwykłą wodą (1 szklanką).

Podawać za pomocą strzykawki doustnej o pojemności 10 ml.

W przypadku podawania w postaci tabletek dyspergowalnych dopuszczalne jest użycie strzykawki doustnej – lek umieszcza się w jej wnętrzu. Do przygotowania dyspersji o objętości płynu wewnątrz strzykawki 10 ml (jest to jej pełna pojemność) można użyć maksymalnie 1,25 mg leku.

Po włożeniu tabletki do strzykawki dodaje się wodę do poziomu 5 ml, a następnie odczeka się 1,5 minuty, lekko potrząsając strzykawką. Gdy dyspersja się utworzy, substancję wstrzykuje się ze strzykawki bezpośrednio do ust. Następnie strzykawkę płucze się, wciąga się do niej 5 ml czystej wody i wstrzykuje się ją do ust. Następnie należy wypić kolejne 10-100 ml czystej wody.

Stosować w plastikowym kubku.

Do przyjmowania postaci tabletki dyspersyjnej można również użyć plastikowego kubka. W tej metodzie tabletki umieszcza się w kubku, do którego wlano 25 ml czystej wody. Przy takiej objętości płynu ilość substancji leczniczej, z której sporządza się dyspersję, nie może przekraczać 1,5 mg. Kubek z wodą i tabletkami pozostawia się na około 120 sekund, aby powstała dyspersja; przed przyjęciem płyn w kubku należy wstrząsnąć, aby rozpuścić substancję. Następnie kubek płucze się, wlewa do niego kolejne 25 ml czystej wody, a następnie wypija.

Stosować za pomocą sondy nosowo-żołądkowej.

Tabletki dyspersyjne można również podawać przez sondę nosowo-żołądkową. Lek umieszcza się w małym kubku medycznym, do którego wlewa się 10 ml czystej wody. Następnie odczekaj 1,5 minuty, lekko potrząsając kubkiem. Następnie dyspersję wciąga się do strzykawki i podaje z niską prędkością (przez 40 sekund) przez sondę nosowo-żołądkową. Strzykawkę z kubkiem płucze się 3 razy, za każdym razem wciągając 5 ml czystej wody, a następnie wprowadzając przez sondę. Następnie sondę przemywa się 10 ml płynu. Po użyciu leku sondę nosowo-żołądkową należy zacisnąć na co najmniej pół godziny.

Podczas podawania mikroemulsji cyklosporyny przez sondę nosowo-żołądkową, procedurę tę należy wykonać przed użyciem Certicanu. Nie wolno mieszać tych leków.

[ 12 ]

Stosuj Serticana podczas ciąży

Brak informacji dotyczących stosowania leku Certican u kobiet w ciąży.

Podczas badań eksperymentalnych odnotowano toksyczne działanie na rozrodczość (toksyczność dla płodu i zarodka). Nie ma informacji, czy istnieje ryzyko dla organizmu ludzkiego. Leku nie wolno stosować w określonym okresie, z wyjątkiem sytuacji, gdy prawdopodobna korzyść z leczenia jest większa niż ryzyko negatywnych skutków dla płodu.

Pacjentki w wieku rozrodczym zobowiązane są do stosowania skutecznej antykoncepcji w trakcie aktywnej fazy leczenia preparatem Certican oraz przez 2 miesiące po jej zakończeniu.

Nie wiadomo, czy ewerolimus przenika do mleka ludzkiego.

W testach eksperymentalnych stwierdzono, że ewerolimus lub jego składniki metaboliczne szybko przenikają do mleka szczurów. Z tego powodu karmienie piersią jest zabronione w trakcie leczenia.

Przeciwwskazania

Przeciwwskazane w przypadku ciężkiej nietolerancji syrolimusu w skojarzeniu z ewerolimusem lub innymi składnikami leku.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania w następujących sytuacjach:

• ciężka niewydolność wątroby (ponieważ nie badano skuteczności i bezpieczeństwa ewerolimusu u osób z niewydolnością wątroby, należy ściśle monitorować jego stężenie w osoczu);
• rzadkie choroby dziedziczne – galaktozemia, ciężka nietolerancja laktozy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy;
• połączenie leków z innymi lekami, które mają negatywny wpływ na pracę nerek.

U wszystkich pacjentów poddawanych leczeniu należy stale monitorować czynność nerek. Jeśli poziom kreatyniny w surowicy wzrośnie, schemat leczenia immunosupresyjnego należy zmodyfikować, np. zmniejszając dawkę cyklosporyny.

[ 11 ]

Skutki uboczne Serticana

Do skutków ubocznych zalicza się:

• zmiany o charakterze zakaźnym: często zakażenia pochodzenia bakteryjnego, wirusowego lub grzybiczego. Czasami rozwijają się zmiany ranne;
• ^{zaburzenia związane z funkcją limfatyczną i hematopoetyczną: leukopenia 1} jest najczęstsza. Koagulopatia jest dość powszechna, a także niedokrwistość ¹ z trombocytopenią ¹, TTP lub HUS. Czasami rozwija się hemoliza;
• zaburzenia endokrynologiczne: czasami u mężczyzn występuje hipogonadyzm (podwyższony poziom LH i obniżony poziom testosteronu);
• problemy z funkcją metaboliczną: rozwija się głównie hiperlipidemia lub -cholesterolemia. Hipertriglicerydemia jest również dość powszechna;
• zaburzenia naczyniowe: często obserwuje się zakrzepicę żylną, wzrost ciśnienia krwi lub torbiel limfatyczną ³;
• Uszkodzenie układu oddechowego: często obserwuje się zapalenie płuc. Ponadto czasami może wystąpić śródmiąższowa patologia płuc lub proteinoza pęcherzykowa płuc;
• objawy ze strony układu trawiennego: często pojawiają się wymioty, biegunka, bóle brzucha, zapalenie trzustki i nudności;
• objawy związane z czynnością wątroby i dróg żółciowych: niekiedy obserwuje się zapalenie wątroby, żółtaczkę, dysfunkcję wątroby oraz wzrost wartości AST wraz z ALT i GGT;
• zaburzenia tkanki podskórnej i naskórka: często obserwuje się trądzik, obrzęk Quinckego ^{4 i powikłania w okolicy blizny pooperacyjnej. Czasami pojawiają się wysypki;}
• zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego: niekiedy obserwuje się bóle mięśniowe;
• Zmiany dotyczące dróg moczowych: często występują zakażenia dróg moczowych. Czasami obserwuje się odmiedniczkowe zapalenie nerek lub martwicę kanalików nerkowych;
• inne: często występuje ból i obrzęk.

¹ obecność efektu zależnego od dawki; lub taki efekt obserwowano najczęściej u osób stosujących lek w dawce 3 mg na dobę.

² u osób z przeszczepem serca.

³ u osób po przeszczepie nerki.

⁴ głównie u osób, które łączą Certican z inhibitorami ACE.

Przedawkować

Wykazano, że ewerolimus ma niski potencjał ostrej toksyczności w badaniach eksperymentalnych. Nie zaobserwowano zgonów ani ciężkiej toksyczności u szczurów lub myszy po podaniu pojedynczej dawki doustnej 2000 mg/kg.

Informacje na temat zatrucia u ludzi są niezwykle ograniczone. Istnieje pojedynczy raport o 2-letnim dziecku, które przypadkowo połknęło 1,5 mg leku, ale nie wystąpiły żadne działania niepożądane. Po jednorazowym doustnym podaniu do 25 mg, zaobserwowano normalną tolerancję leku u biorców przeszczepów.

W przypadku przedawkowania konieczne jest zastosowanie ogólnego leczenia wspomagającego.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Interakcje z innymi lekami

Ewerolimus jest metabolizowany głównie wewnątrzwątrobowo; część procesu zachodzi również w ścianie jelita za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4. Ponadto substancja działa jako substrat dla białka, które przenosi glikoproteinę P. Dlatego wchłanianie i późniejsza eliminacja tego składnika mogą być zaburzone przez leki, które wchodzą w interakcje z elementem CYP3A4 lub glikoproteiną P. Łączenie Certicanu z silnymi induktorami lub inhibitorami składnika CYP3A4 jest zabronione. Środki hamujące glikoproteinę P mogą osłabiać proces uwalniania składnika leku z komórek jelitowych, a także zwiększać jego stężenie w surowicy.

W przypadku stosowania in vitro składnik ewerolimusu był substancją konkurencyjną, która hamowała aktywność CYP3A4 z CYP2D6, co potencjalnie zwiększało stężenie leków wydalanych przez te enzymy w osoczu. Dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas łączenia leków z substratami składników CYP3A4 i CYP2D6, które mają wąski indeks lekowy. Wszystkie testy interakcji in vivo przeprowadzono bez łączenia z cyklosporyną.

Cyklosporyna, która hamuje aktywność CYP3A4 lub glikoproteiny P.

Biodostępność ewerolimusu znacznie wzrasta, gdy jest podawany z cyklosporyną. Podczas testowania pojedynczej dawki mikroemulsji cyklosporyny u ochotników, zwiększyła ona wartości AUC ewerolimusu o 168% (z 46% do 365%), a jednocześnie wartości Cmax o 82% (z 25% do 158%), w porównaniu z podawaniem samego Certicanu. W przypadku korekty schematu dawkowania cyklosporyny, może być konieczna zmiana wartości dawkowania ewerolimusu.

Znaczenie terapeutyczne wpływu leku na właściwości farmakokinetyczne cyklosporyny u osób po przeszczepie nerki lub serca przy zastosowaniu mikroemulsji tego ostatniego jest minimalne.

Ryfampicyna, która jest induktorem aktywności elementu CYP3A4.

U ochotników, którym wcześniej podano ryfampicynę w dawkach wielokrotnych, po zastosowaniu Certicanu w dawce pojedynczej obserwowano prawie trzykrotny wzrost wartości Cl ewerolimusu, a także zmniejszenie AUC o 63% i Cmax o 58%. Dlatego łączenie leku z ryfampicyną jest zabronione.

Osoby stosujące substancje hamujące aktywność reduktazy HMG-CoA powinny być monitorowane pod kątem wystąpienia rabdomiolizy i innych działań niepożądanych, zgodnie z zaleceniami dotyczącymi wyżej opisanych leków.

Inne możliwe interakcje terapeutyczne.

Substancje umiarkowanie hamujące działanie CYP3A4 za pomocą glikoproteiny P mogą zwiększać stężenie ewerolimusu we krwi (na przykład leki przeciwgrzybicze - flukonazol; antybiotyki makrolidowe - erytromycyna; a także blokery kanału wapniowego - nikardypina z werapamilem i diltiazemem; inhibitory proteazy - indinawir z nelfinawirem i amprenawirem).

Substancje indukujące aktywność CYP3A4 mogą nasilać procesy metaboliczne ewerolimusu i obniżać jego poziom we krwi (należą do nich m.in. ziele dziurawca, leki przeciwdrgawkowe (fenobarbital z karbamazepiną i fenytoiną) oraz leki stosowane w leczeniu HIV (newirapina z efawirenzem)).

Sok grejpfrutowy oraz sam grejpfrut wpływają na aktywność hemoproteiny P450 oraz glikoproteiny P, dlatego należy zaprzestać ich przyjmowania w trakcie leczenia preparatem Certican.

Szczepionka.

Immunosupresanty mogą wpływać na odpowiedź organizmu na szczepionki, dlatego przy stosowaniu leków działanie szczepionki może być osłabione. Należy odmówić podania żywych szczepionek.

[ 17 ], [ 18 ]

Warunki przechowywania

Certican należy przechowywać w ciemnym, suchym miejscu, poza zasięgiem małych dzieci. Wartości temperatury nie powinny przekraczać 25°C.

[ 19 ]

Okres przydatności do spożycia

Lek Certican jest dopuszczony do stosowania przez okres 36 miesięcy od daty sprzedaży.

[ 20 ]

Stosowanie u dzieci

Istnieje bardzo mało informacji dotyczących stosowania leku w pediatrii, dlatego zwykle nie jest on zalecany tej grupie pacjentów. Chociaż istnieją ograniczone informacje na temat podawania leku dzieciom podczas przeszczepu nerki.

Analogi

Analogami leku są Arava, Myfortic, Xeljanz i Baxmun z Mofiletem i Zenapaxem, a także Panimun, Imusporin, Remicade i Imufet z Neolemem i Lifemunem. Na liście znajdują się również Lefno, Cycloral, Mifenax, Cellcept z Ekvoralem i Raptiva z Tysabri.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]