Cholestaza - leczenie

Leczenie cholestazy lekami

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Leczenie świądu

Drenaż dróg żółciowych. Świąd u pacjentów z niedrożnością dróg żółciowych znika lub ulega znacznemu zmniejszeniu po 24-48 godzinach od zewnętrznego lub wewnętrznego drenażu dróg żółciowych.

Cholestyramina. W przypadku stosowania tej żywicy jonowymiennej u pacjentów z częściową niedrożnością dróg żółciowych świąd ustępuje po 4-5 dniach. Przyjmuje się, że cholestyramina zmniejsza świąd poprzez wiązanie soli żółciowych w świetle jelita i usuwanie ich z kałem, ale ten mechanizm działania jest tylko hipotetyczny, ponieważ przyczyna świądu w cholestazie pozostaje niejasna. Przy przyjmowaniu cholestyraminy w dawce 4 g (1 saszetka) przed i po śniadaniu, pojawienie się leku w dwunastnicy pokrywa się ze skurczami pęcherzyka żółciowego. W razie potrzeby możliwe jest dalsze zwiększenie dawki (4 g przed obiadem i kolacją). Dawka podtrzymująca wynosi zwykle 12 g/dobę. Lek może powodować nudności i niechęć do niego. Stosowanie leku jest szczególnie skuteczne w zwalczaniu świądu u pacjentów z pierwotną marskością żółciową wątroby, pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych, atrezją i zwężeniami dróg żółciowych. Obserwuje się obniżenie poziomu kwasów żółciowych i cholesterolu w surowicy, zmniejszenie lub zanik ksantomów.

Cholestyramina zwiększa zawartość tłuszczu w kale nawet u zdrowych osób. Lek należy stosować w minimalnych dawkach skutecznych. Hipoprotrombinemia może rozwinąć się z powodu pogorszenia wchłaniania witaminy K, co jest wskazaniem do jej domięśniowego podawania.

Cholestyramina może wiązać wapń, inne witaminy rozpuszczalne w tłuszczach i leki biorące udział w krążeniu jelitowo-wątrobowym, zwłaszcza digitoksynę. Cholestyraminę i inne leki należy przyjmować oddzielnie.

Kwas ursodeoksycholowy (13-15 mg/kg dziennie) może zmniejszyć świąd u pacjentów z pierwotną marskością żółciową wątroby ze względu na jego działanie żółciopędne lub zmniejszone wytwarzanie toksycznych kwasów żółciowych. Stosowanie kwasu ursodeoksycholowego wiąże się z poprawą parametrów biochemicznych w cholestazie polekowej, ale działanie przeciwświądowe leku w różnych stanach cholestatycznych nie zostało udowodnione.

Leczenie swędzenia środkami leczniczymi

Tradycyjny	Cholestyramina
Efekt nie jest trwały.	Leki przeciwhistaminowe; kwas ursodeoksycholowy; fenobarbital
Wymaga ostrożności	Ryfampicyna
Trwają badania nad wydajnością	Nalokson, nalmefen; ondansetron;

S-adenozylometionina; propofol

Leki przeciwhistaminowe stosuje się wyłącznie ze względu na ich działanie uspokajające.

Fenobarbital może zmniejszyć świąd u pacjentów opornych na inne metody leczenia.

Antagonista opiatów nalokson wykazał zmniejszenie świądu w randomizowanym badaniu kontrolowanym po podaniu dożylnym, ale nie nadaje się do długotrwałego stosowania. Doustny antagonista opiatów nalmefen wykazał zachęcające wyniki. Oczekuje się wyników dalszych kontrolowanych badań; obecnie nie ma dostępnej żadnej komercyjnej formulacji.

Antagonista receptora 5-hydroksytryptaminy typu 3 ondansetron zmniejszył świąd w badaniu randomizowanym. Działania niepożądane obejmują zaparcia i zmiany w testach czynnościowych wątroby. Potrzebne są dalsze badania tego leku.

Dożylny hipnotyczny propofol zmniejszył świąd u 80% pacjentów. Efekt badano tylko przy krótkotrwałym stosowaniu.

S-adenozylo-L-metionina, która poprawia płynność błony i ma działanie przeciwutleniające i wiele innych, jest stosowana w leczeniu cholestazy. Wyniki leczenia są sprzeczne, a stosowanie leku obecnie nie wykracza poza badania eksperymentalne.

Ryfampicyna (300–450 mg/dzień) zmniejsza świąd przez 5–7 dni, co może być spowodowane indukcją enzymatyczną lub zahamowaniem wychwytu kwasów żółciowych. Możliwe działania niepożądane obejmują tworzenie się kamieni żółciowych, obniżone poziomy 25-OH-cholekalcyferolu, wpływ na metabolizm leku i pojawienie się mikroflory opornej na antybiotyki. Bezpieczeństwo długotrwałego stosowania ryfampicyny nie zostało jeszcze ustalone, dlatego w przypadku leczenia tym lekiem konieczna jest ostrożna selekcja pacjentów i monitorowanie.

Steroidy: Glikokortykoidy łagodzą świąd, ale znacznie pogarszają stan tkanki kostnej, zwłaszcza u kobiet po menopauzie.

Metylotestosteron 25 mg/dzień podjęzykowo zmniejsza świąd przez 7 dni i jest stosowany u mężczyzn. Steroidy anaboliczne, takie jak stanazolol (5 mg/dzień), mają mniej wirylizujące działanie przy takiej samej skuteczności. Leki te zwiększają żółtaczkę i mogą powodować cholestazę wewnątrzwątrobową u zdrowych osób. Nie wpływają na czynność wątroby, ale powinny być stosowane wyłącznie w przypadku opornego świądu i w najniższych skutecznych dawkach.

Plazmafereza jest stosowana w przypadku opornego świądu związanego z hipercholesterolemią i neuropatią ksantomatyczną. Zabieg ten daje efekt tymczasowy, jest drogi i pracochłonny.

Fototerapia: naświetlanie promieniami UV przez 9–12 minut dziennie może zmniejszyć swędzenie i przebarwienia.

U niektórych pacjentów z opornym na leczenie świądem jedyną metodą leczenia może być przeszczep wątroby.

Dekompresja dróg żółciowych

Wskazania do leczenia operacyjnego lub zachowawczego ustalane są na podstawie przyczyny niedrożności i stanu pacjenta. W przypadku kamicy przewodowej stosuje się endoskopową papillosfinkterotomię i usunięcie kamienia. W przypadku niedrożności dróg żółciowych przez nowotwór złośliwy u pacjentów operacyjnych ocenia się jego resekcję. Jeśli leczenie operacyjne i usunięcie guza są niemożliwe, drogi żółciowe drenuje się za pomocą endoprotezy zakładanej endoskopowo lub, jeśli nieskuteczna, przezskórnie. Alternatywą jest założenie zespoleń żółciowo-żołądkowych. Wybór metody leczenia zależy od stanu pacjenta i możliwości technicznych.

Przygotowanie pacjenta do któregokolwiek z tych zabiegów jest ważne, aby zapobiec powikłaniom, w tym niewydolności nerek, która występuje u 5-10% pacjentów, i posocznicy. Zaburzenia krzepnięcia krwi koryguje się pozajelitowo witaminą K. Aby zapobiec odwodnieniu i niedociśnieniu tętniczym, które mogą prowadzić do ostrej martwicy kanalików, podaje się płyny dożylnie (zwykle 0,9% roztwór chlorku sodu) i monitoruje się równowagę płynów. Mannitol jest stosowany w celu utrzymania funkcji nerek, ale pacjent nie powinien być odwodniony przed jego zastosowaniem. Ostatnie badania poddają w wątpliwość skuteczność mannitolu. Pooperacyjna dysfunkcja nerek może być częściowo spowodowana krążącą endotoksyną, która jest intensywnie wchłaniana z jelit. Aby zmniejszyć wchłanianie endotoksyny, podaje się doustnie kwas deoksycholowy lub laktulozę, które najwyraźniej zapobiegają uszkodzeniu nerek w okresie pooperacyjnym. Leki te są nieskuteczne w przypadkach, gdy niewydolność nerek występowała przed operacją.

Aby zmniejszyć ryzyko powikłań septycznych po zabiegach operacyjnych i zabiegach diagnostycznych, antybiotyki przepisuje się z wyprzedzeniem. Czas trwania leczenia po zabiegach zależy od tego, jak wyraźne są objawy powikłań septycznych i jak skuteczna była dekompresja dróg żółciowych.

Do ważnych czynników determinujących wysoką śmiertelność pooperacyjną i wskaźniki powikłań należą wyjściowy hematokryt wynoszący 30% lub mniej, poziom bilirubiny powyżej 200 μmol/l (12 mg%) oraz niedrożność dróg żółciowych spowodowana złośliwym guzem. Ciężką żółtaczkę przedoperacyjną można zmniejszyć za pomocą przezskórnego zewnętrznego drenażu dróg żółciowych lub endoskopowych endoprotez, ale skuteczność tych procedur nie została potwierdzona w randomizowanych badaniach kontrolowanych.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Dieta na cholestazę

Osobnym problemem jest niedobór soli żółciowych w świetle jelita. Zalecenia dietetyczne obejmują odpowiednie spożycie białka i utrzymanie wymaganej kaloryczności pożywienia. W przypadku biegunki tłuszczowej spożycie tłuszczów obojętnych, które są źle tolerowane, niewystarczająco wchłaniane i upośledzają wchłanianie wapnia, ogranicza się do 40 g/dzień. Dodatkowym źródłem tłuszczów mogą być średniołańcuchowe trójglicerydy (MCT) w postaci emulsji (np. koktajl mleczny). MCT są trawione i wchłaniane jako wolne kwasy tłuszczowe nawet w przypadku braku kwasów żółciowych w świetle jelita. Znaczna ilość MCT jest zawarta w leku „Liquigen” (Scientific Hospital Supplies Ltd, UK) i oleju kokosowym do smażenia i sałatek. Konieczne jest również dodatkowe spożycie wapnia.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Leczenie przewlekłej cholestazy

• Tłuszcze dietetyczne (jeśli występuje biegunka tłuszczowa)
• Ograniczenie tłuszczów neutralnych (40 g/dzień)
• Dodatkowe spożycie MCT (do 40 g/dzień)
• Witaminy rozpuszczalne w tłuszczach*
  • doustnie: K (10 mg/dobę), A (25 000 IU/dobę), D (400-4000 IU/dobę).
  • domięśniowo: K (10 mg raz w miesiącu), A (100 000 IU 3 razy w miesiącu), D (100 000 IU raz w miesiącu).
• Wapń: mleko odtłuszczone, wapń przyjmowany doustnie.

* Dawki początkowe i droga podania zależą od stopnia hipowitaminozy, stopnia cholestazy, obecności dolegliwości; dawki podtrzymujące - od skuteczności leczenia.

W ostrej cholestazie wydłużenie czasu protrombinowego może wskazywać na niedobór witaminy K. Zaleca się pozajelitowe podawanie witaminy K w dawce 10 mg/dobę przez 2–3 dni; czas protrombinowy zwykle normalizuje się w ciągu 1–2 dni.

W przewlekłej cholestazie należy monitorować czas protrombinowy oraz poziom witaminy A i D w surowicy. W razie konieczności należy podawać doustnie lub pozajelitowo terapię zastępczą witaminą A, D i K, w zależności od nasilenia hipowitaminozy, obecności żółtaczki i biegunki tłuszczowej oraz skuteczności leczenia. Jeśli nie można określić poziomu witamin w surowicy, terapię zastępczą stosuje się empirycznie, zwłaszcza w przypadku obecności żółtaczki. Łatwe powstawanie siniaków sugeruje niedobór protrombiny i witaminy K.

Zaburzenia widzenia zmierzchowego są lepiej korygowane przez doustne podawanie witaminy A niż przez domięśniowe podawanie. Witamina E nie jest wchłaniana, dlatego dzieci z przewlekłą cholestazą wymagają pozajelitowego podawania octanu tokoferolu w dawce 10 mg/dobę. W innych przypadkach możliwe jest doustne podawanie w dawce 200 mg/dobę.

Leczenie zmian kostnych w cholestazie

Osteopenia w chorobach cholestatycznych objawia się głównie osteoporozą. Mniej typowe jest upośledzenie wchłaniania witaminy D z rozwojem osteomalacji. Konieczne jest monitorowanie poziomu 25-hydroksywitaminy D w surowicy i densytometria, określająca stopień osteopenii.

W przypadku wykrycia hipowitaminozy D przepisuje się terapię zastępczą w dawce 50 000 IU witaminy D doustnie 3 razy w tygodniu lub 100 000 IU domięśniowo raz w miesiącu. Jeśli poziom witaminy D w surowicy nie zostanie znormalizowany po podaniu doustnym, konieczne jest zwiększenie dawki lub pozajelitowe podanie witaminy. W przypadku żółtaczki lub długotrwałego przebiegu cholestazy bez żółtaczki wskazane jest profilaktyczne podanie witaminy D; jeśli nie można określić stężenia witaminy w surowicy, profilaktyczne leczenie przepisuje się empirycznie. W stanach, w których poziom witaminy D w surowicy nie jest kontrolowany, droga pozajelitowa jest korzystniejsza niż droga doustna.

W leczeniu objawowej osteomalacji leczeniem z wyboru jest doustne lub pozajelitowe podawanie 1,25-dihydroksywitaminy D ₃, biologicznie niezwykle aktywnego metabolitu witaminy D o krótkim okresie półtrwania. Alternatywą jest la-witamina D ₃, ale jej aktywność metaboliczna ujawnia się dopiero po 25-hydroksylacji w wątrobie.

Problem zapobiegania osteoporozie w przewlekłej cholestazie został zbadany w niewielkiej liczbie badań. Dieta powinna być zrównoważona suplementacją wapnia. Dzienna dawka wapnia powinna wynosić co najmniej 1,5 g w postaci rozpuszczalnego wapnia lub glukonianu wapnia. Pacjentom zaleca się picie odtłuszczonego mleka i dawkowanie ekspozycji na słońce lub promieniowanie UV. Konieczne jest zwiększenie aktywności fizycznej, nawet w ciężkiej osteopenii (w takich przypadkach zaleca się umiarkowane obciążenia i specjalne programy ćwiczeń).

Należy unikać kortykosteroidów, które nasilają osteoporozę. U kobiet po menopauzie zaleca się terapię zastępczą estrogenem. W małej grupie pacjentów z pierwotną marskością żółciową wątroby terapia estrogenowa nie zwiększała cholestazy i występowała tendencja do zmniejszania utraty tkanki kostnej.

Nie ma udowodnionych korzyści bisfosfonianów i kalcytoniny w leczeniu chorób kości u pacjentów z cholestazą. U pacjentów z pierwotną marskością żółciową wątroby, małe badanie wykazało wzrost gęstości kości po leczeniu fluorem, ale większe badania nie wykazały zmniejszenia złamań w osteoporozie pomenopauzalnej, a skuteczność tych leków pozostaje kontrowersyjna.

W przypadku silnego bólu kości skuteczne jest dożylne podawanie wapnia (15 mg/kg dziennie w postaci glukonianu wapnia w 500 ml 5% roztworu glukozy przez 4 godziny) codziennie przez około 7 dni. W razie potrzeby powtarza się cykl leczenia.

Po przeszczepie wątroby uszkodzenie tkanki kostnej ulega pogorszeniu, dlatego konieczne jest kontynuowanie leczenia preparatami wapnia i witaminy D.

Obecnie nie ma konkretnego leczenia bólu spowodowanego reakcją okostną. Powszechnie stosuje się środki przeciwbólowe. Fizjoterapia może być skuteczna w przypadkach artropatii.