Substancje rakotwórcze: czym są i jakie są?

Rozwój nowotworów jest wynikiem interakcji czynników rakotwórczych i organizmu. Według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) rak jest w 80-90% związany z czynnikami środowiskowymi. Substancje rakotwórcze stale oddziałują na organizm człowieka przez całe życie.

Koncepcje konkretnych czynników wywołujących nowotwory pojawiły się początkowo w dziedzinie patologii zawodowej. Rozwijały się stopniowo i przechodziły znaczną ewolucję. Początkowo, w okresie dominacji idei R. Virchowa na temat roli podrażnienia w rozwoju raka, przypisywano im różne czynniki przewlekłych uszkodzeń, zarówno mechanicznych, jak i chemicznych. Jednak od początku XX wieku, wraz z rozwojem onkologii eksperymentalnej, chemii, fizyki, wirusologii i dzięki systematycznym badaniom epidemiologicznym, pojawiły się jasne, konkretne koncepcje czynników rakotwórczych.

Komitet Ekspertów WHO podał następującą definicję pojęcia czynnika rakotwórczego: „Czynniki rakotwórcze to czynniki zdolne do wywoływania lub przyspieszania rozwoju nowotworu, niezależnie od mechanizmu ich działania lub stopnia specyficzności efektu. Czynniki rakotwórcze to czynniki, które ze względu na swoje właściwości fizyczne lub chemiczne mogą powodować nieodwracalne zmiany lub uszkodzenia w tych częściach aparatu genetycznego, które sprawują homeostatyczną kontrolę nad komórkami somatycznymi” (WHO, 1979).

Obecnie wiadomo, że przyczyną nowotworów mogą być czynniki rakotwórcze o charakterze chemicznym, fizycznym lub biologicznym.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Substancje rakotwórcze chemiczne

Badania eksperymentalne nad doświadczalnym wywoływaniem nowotworów u zwierząt za pomocą różnych czynników, rozpoczęte na początku XX wieku przez K. Yamagiwę i K. Ichikawę (1918), doprowadziły do odkrycia znacznej liczby związków chemicznych o różnej strukturze, które otrzymały ogólną nazwę substancji blastomogennych, czyli rakotwórczych.

Jednym z wybitnych badaczy tego problemu był E. Kennaway, który w latach 30. XX wieku wyizolował benzo(a)piren, pierwszy z obecnie znanych chemicznych czynników rakotwórczych w środowisku. W tych samych latach T. Yoshida i R. Kinosita odkryli grupę rakotwórczych związków aminoazowych, a W. Heuper jako pierwszy wykazał rakotwórczość amin aromatycznych. W latach 50. XX wieku P. Magee i J. Barnes, a następnie H. Druckrey i in. zidentyfikowali grupę rakotwórczych związków N-nitrozowych. Jednocześnie wykazano rakotwórczość niektórych metali, a także ujawniono rakotwórcze właściwości poszczególnych związków naturalnych (aflatoksyn) i leków. Te badania eksperymentalne potwierdziły wyniki obserwacji epidemiologicznych dotyczących występowania nowotworów u ludzi.

Obecnie wszystkie znane chemiczne substancje rakotwórcze są dzielone na klasy w zależności od ich struktury chemicznej.

1. Wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne (WWA).
2. Aromatyczne związki azotowe.
3. Aromatyczne związki aminowe.
4. Związki nitrozowe i nitraminy.
5. Metale, półmetale i sole nieorganiczne.

W zależności od charakteru oddziaływania na organizm, chemiczne substancje rakotwórcze dzielą się na trzy grupy:

1. substancje rakotwórcze, które powodują powstawanie nowotworów głównie w miejscu zastosowania;
2. substancje rakotwórcze o selektywnym działaniu, powodujące powstawanie nowotworów w jednym lub drugim narządzie;
3. wielokierunkowe działanie rakotwórcze, które powoduje rozwój nowotworów o różnej strukturze morfologicznej i w różnych narządach.

Międzynarodowa Agencja Badań nad Rakiem (Lyon, Francja), która jest wyspecjalizowanym organem WHO, podsumowała i przeanalizowała informacje na temat czynników rakotwórczych. Ponad 70 tomów opublikowanych przez agencję zawiera dane wskazujące, że spośród około 1000 czynników podejrzewanych o rakotwórczość, tylko 75 substancji, zagrożeń przemysłowych i innych czynników udowodniono, że powodują raka u ludzi. Najbardziej wiarygodne dowody pochodzą z długoterminowych obserwacji epidemiologicznych dużych grup ludzi w wielu krajach, które wykazały, że kontakt z substancjami w warunkach przemysłowych powodował powstawanie złośliwych guzów. Jednak dowody na rakotwórczość setek innych substancji powodujących raka u ludzi są pośrednie, a nie bezpośrednie. Na przykład substancje chemiczne, takie jak nitrozoaminy lub benz(a)piren, powodują raka w eksperymentach na wielu gatunkach zwierząt. Pod ich wpływem normalne komórki ludzkie hodowane w sztucznym środowisku mogą przekształcić się w komórki złośliwe. Chociaż dowody te nie są poparte statystycznie istotną liczbą obserwacji u ludzi, nie ulega wątpliwości, że takie związki stanowią zagrożenie rakotwórcze.

Międzynarodowa Agencja Badań nad Rakiem opracowała szczegółową klasyfikację czynników badanych pod kątem rakotwórczości. Zgodnie z tą klasyfikacją wszystkie substancje chemiczne dzielą się na trzy kategorie. Pierwsza kategoria to substancje rakotwórcze dla ludzi i zwierząt (azbest, benzen, benzydyna, chrom, chlorek winylu itp.). Druga kategoria to prawdopodobne substancje rakotwórcze. Ta kategoria dzieli się z kolei na podgrupę A (czynniki rakotwórcze o wysokim prawdopodobieństwie działania), reprezentowaną przez setki substancji rakotwórczych dla zwierząt dwóch lub więcej gatunków (aflatoksyna, benz(a)piren, beryl itp.), i podgrupę B (czynniki rakotwórcze o niskim prawdopodobieństwie działania), charakteryzującą się właściwościami rakotwórczymi dla zwierząt jednego gatunku (adriamycyna, chlorofenole, kadm itp.). Trzecia kategoria to substancje rakotwórcze, substancje lub grupy związków, których nie można sklasyfikować z powodu braku danych.

Wymieniona lista substancji jest obecnie najbardziej przekonującym dokumentem międzynarodowym zawierającym dane o czynnikach rakotwórczych i stopniu udowodnienia ich rakotwórczego zagrożenia dla ludzi.

Niezależnie od struktury i właściwości fizycznych i chemicznych, wszystkie chemiczne substancje rakotwórcze mają szereg wspólnych cech działania. Przede wszystkim wszystkie substancje rakotwórcze charakteryzują się długim okresem utajonego działania. Należy rozróżnić okresy utajonego działania prawdziwego, czyli biologicznego, i klinicznego. Złośliwość komórek nie rozpoczyna się od momentu ich kontaktu z substancją rakotwórczą. Chemiczne substancje rakotwórcze przechodzą w organizmie procesy biotransformacji, w wyniku których powstają rakotwórcze metabolity, które wnikając do komórki, powodują głębokie zaburzenia, które utrwalają się w jej aparacie genetycznym, powodując złośliwość komórki.

Prawdziwy, lub biologiczny, okres utajony to okres czasu od powstania rakotwórczych metabolitów w organizmie do rozpoczęcia niekontrolowanej proliferacji komórek złośliwych. Zwykle stosuje się koncepcję klinicznego okresu utajonego, który jest znacznie dłuższy od biologicznego. Oblicza się go jako czas od początku kontaktu z czynnikiem rakotwórczym do klinicznego wykrycia guza.

Drugim istotnym schematem działania substancji rakotwórczych jest zależność „dawka-czas-efekt”: im wyższa pojedyncza dawka substancji, tym krótszy okres utajenia i większa częstość występowania nowotworów.

Innym wzorem charakterystycznym dla działania czynników rakotwórczych jest stadializacja zmian morfologicznych poprzedzających rozwój raka. Te stadia obejmują rozproszoną nierównomierną hiperplazję, ogniskowe proliferacje, łagodne i złośliwe nowotwory.

Substancje rakotwórcze chemiczne dzieli się na dwie grupy w zależności od ich natury. Zdecydowana większość rakotwórczych związków chemicznych ma pochodzenie antropogeniczne, ich pojawienie się w środowisku wiąże się z działalnością człowieka. Obecnie znanych jest wiele operacji technologicznych, w których mogą powstawać na przykład najpowszechniejsze substancje rakotwórcze - wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne. Są to przede wszystkim procesy związane ze spalaniem i termiczną obróbką paliw i innych materiałów organicznych.

Drugą grupę stanowią naturalne czynniki rakotwórcze niezwiązane z działalnością przemysłową lub inną działalnością człowieka. Należą do nich produkty odpadowe niektórych roślin (alkaloidy) lub grzyby pleśniowe (mykotoksyny). Zatem aflatoksyny są metabolitami odpowiadających im mikroskopijnych grzybów pleśniowych, które pasożytują na różnych produktach spożywczych i paszach.

Wcześniej zakładano, że grzyby wytwarzające aflatoksyny występują tylko w krajach tropikalnych i subtropikalnych. Według współczesnych koncepcji potencjalne zagrożenie tymi grzybami, a zatem skażenie żywności aflatoksynami, jest niemal powszechne, z wyjątkiem krajów o zimnym klimacie, takich jak północna Europa i Kanada.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Substancje rakotwórcze fizyczne

Należą do nich następujące substancje rakotwórcze:

• różne rodzaje promieniowania jonizującego (promienie rentgenowskie, promienie gamma, cząstki elementarne atomu – protony, neutrony, cząstki alfa, beta, itp.);
• promieniowanie ultrafioletowe;
• mechaniczny uraz tkanek.

Należy zauważyć, że jeszcze przed odkryciem chemicznych substancji rakotwórczych, w 1902 r. E. Frieben opisał raka skóry u ludzi wywołanego promieniami X, a w 1910 r. J. Clunet jako pierwszy uzyskał guzy u zwierząt za pomocą napromieniowania rentgenowskiego. W kolejnych latach, dzięki wysiłkom wielu radiobiologów i onkologów, w tym krajowych, ustalono, że efekty nowotworowe są wywoływane nie tylko przez różne rodzaje sztucznie indukowanego promieniowania jonizującego, ale także przez źródła naturalne, w tym promieniowanie ultrafioletowe ze słońca.

We współczesnej literaturze za fizyczne czynniki rakotwórcze środowiska uważa się wyłącznie czynniki radiacyjne - promieniowanie jonizujące wszystkich typów i odmian oraz promieniowanie ultrafioletowe pochodzące ze słońca.

Biorąc pod uwagę karcynogenezę jako proces wieloetapowy składający się z inicjacji, promocji i progresji, ustalono, że promieniowanie jonizujące jest słabym mutagenem w aktywacji protoonkogenów, co może być ważne na wczesnych etapach karcynogenezy. Jednocześnie promieniowanie jonizujące jest wysoce skuteczne w dezaktywacji genów supresorowych nowotworu, co jest ważne dla progresji nowotworu.

Biologiczne czynniki rakotwórcze

Pytanie o rolę wirusów w etiologii nowotworów pojawiło się na początku XX wieku. W 1910 roku P. Rous jako pierwszy przeszczepił guz ptakom z bezkomórkowego filtratu i wyjaśnił to obecnością wirusa nowotworowego, potwierdzając tym samym stanowisko A. Borrela, a nawet wcześniejszych autorów, że wirusy są przyczyną raka.

Obecnie wiadomo, że 30% wszystkich nowotworów jest powodowanych przez wirusy, w tym wirusy brodawczaka ludzkiego. Wirus brodawczaka ludzkiego jest wykrywany w 75-95% przypadków raka płaskonabłonkowego szyjki macicy. Kilka typów wirusa brodawczaka ludzkiego zostało znalezionych w guzach inwazyjnego raka jamy ustnej, gardła środkowego, krtani i jamy nosowej. Wirusy brodawczaka ludzkiego typu 16 i 18 odgrywają ważną rolę w karcynogenezie raka głowy i szyi, szczególnie w raku gardła środkowego (54%) i krtani (38%). Naukowcy badają związek między wirusem opryszczki a chłoniakami, mięsakiem Kaposiego oraz wirusami zapalenia wątroby typu B i C a rakiem wątroby.

Jednakże częstość występowania raka jest o rząd wielkości niższa niż częstość występowania infekcji wirusowych. Sugeruje to, że sama obecność wirusów nie wystarczy do rozwoju procesu nowotworowego. Konieczne są również pewne zmiany komórkowe lub zmiany w układzie odpornościowym gospodarza. Dlatego na obecnym etapie rozwoju onkologii i onkowirusologii należy założyć, że wirusy onkogenne nie są zakaźne z klinicznego punktu widzenia. Wirusy, podobnie jak chemiczne i fizyczne czynniki rakotwórcze, służą jedynie jako sygnały egzogenne, które wpływają na endogenne onkogeny — geny kontrolujące podział i różnicowanie komórek. Analiza molekularna wirusów związanych z rozwojem raka wykazała, że ich funkcja jest, przynajmniej częściowo, związana ze zmianami w kodowaniu białek supresorowych, które regulują wzrost komórek i apoptozę.

Z punktu widzenia onkogenności wirusy można podzielić na „prawdziwie onkogenne” i „potencjalnie onkogenne”. Te pierwsze, niezależnie od warunków interakcji z komórką, powodują transformację komórek normalnych w komórki nowotworowe, czyli są naturalnymi, naturalnymi patogenami nowotworów złośliwych. Należą do nich wirusy onkogenne zawierające RNA. Druga grupa, obejmująca wirusy zawierające DNA, jest zdolna do powodowania transformacji komórek i powstawania nowotworów złośliwych wyłącznie w warunkach laboratoryjnych i u zwierząt, które nie są naturalnymi, naturalnymi nosicielami („gospodarzami”) tych wirusów.

Na początku lat 60. XX wieku L.A. Zilber sformułował hipotezę wirusogenetyczną w jej ostatecznej formie, której głównym postulatem jest idea fizycznej integracji genomów wirusa i normalnej komórki, tzn. gdy wirus onkogenny wnika do zakażonej komórki, ten pierwszy wprowadza swój materiał genetyczny do chromosomu komórki gospodarza, stając się jej integralną częścią - „genomem” lub „baterią genów”, indukując w ten sposób przekształcenie normalnej komórki w komórkę nowotworową.

Współczesny schemat karcynogenezy wirusowej wygląda następująco:

1. wirus wnika do komórki; jego materiał genetyczny zostaje utrwalony w komórce poprzez fizyczną integrację z DNA komórki;
2. genom wirusa zawiera specyficzne geny – onkogeny, których produkty bezpośrednio odpowiadają za przekształcenie normalnej komórki w komórkę nowotworową; geny te jako część zintegrowanego genomu wirusa muszą zacząć działać wraz z powstaniem specyficznego RNA i onkoprotein;
3. Onkoproteiny – produkty onkogenów – oddziałują na komórkę w taki sposób, że traci ona wrażliwość na czynniki regulujące jej podział i staje się nowotworowa zgodnie z innymi cechami fenotypowymi (morfologicznymi, biochemicznymi itp.).

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]