Diagnoza limfohistiocytozy

Do najważniejszych cech laboratoryjnych limfohistiocytozy należą: zmiany w obrazie krwi obwodowej, niektórych parametrach biochemicznych oraz umiarkowana pleocytoza płynu mózgowo-rdzeniowego o charakterze limfocytarno-monocytarnym. Najczęściej wykrywa się niedokrwistość i trombocytopenię. Niedokrwistość jest zwykle normocytarna, z niedostateczną retikulocytozą, spowodowaną śródrdzeniowym zniszczeniem czerwonych krwinek i hamującym działaniem TNF. Trombocytopenia jest elementem bardziej istotnym diagnostycznie, pozwalającym ocenić stopień aktywności zespołu i aktywność leczenia. Liczba leukocytów może być różna, ale najczęściej wykrywa się leukopenię z poziomem neutrofili poniżej 1 tys. na μl; w formule leukocytarnej często wykrywa się limfocyty atypowe z hiperzasadowo-cytofilową cytoplazmą.

Cytopenia krwi obwodowej zwykle nie jest związana z hipokomórkowością lub dysplazją szpiku kostnego. Wręcz przeciwnie, szpik kostny jest bogaty w elementy komórkowe, wykluczając późne stadia choroby. Według G. Janki, 2/3 z 65 pacjentów nie wykazuje żadnych zmian w szpiku kostnym lub specyficznych zmian bez zaburzeń dojrzewania i hipokomórkowości. Zjawisko hemofagocytozy nie jest wykrywane u wszystkich pacjentów, a często tylko powtarzane badania szpiku kostnego i innych dotkniętych narządów pozwalają na wykrycie komórek hemofagocytowych.

Zmiany w składzie biochemicznym krwi są bardziej zróżnicowane. Dominują wśród nich wskaźniki charakteryzujące zaburzenia metabolizmu lipidów i funkcji wątroby. Tak więc zaburzenia metabolizmu lipidów, wykrywane u 90-100% pacjentów, są wskazywane przez hiperlipidemię z powodu wzrostu poziomu triglicerydów, wzrostu frakcji prelipoprotein o bardzo niskiej gęstości typu IV lub V i spadku lipoprotein o wysokiej gęstości, co prawdopodobnie wiąże się z supresją syntezy TMF lipazy lipoproteinowej, która jest niezbędna do realizacji hydrolizy lipidów triglicerydów. Zwiększony poziom triglicerydów jest wiarygodnym kryterium aktywności choroby.

Częstotliwość występowania hipertransaminazemii (5-10 razy powyżej normy) i hiperbilirubinemii (do 20 razy powyżej normy), wzrastająca wraz z postępem choroby, jest wykrywana u 30-90% dzieci. Często występują typowe zmiany charakterystyczne dla różnych procesów zapalnych, takie jak zwiększone poziomy ferrytyny, dehydrogenazy mleczanowej (LDH), hiponatremia i hipoproteinemia/hipoalbuminemia.

Spośród parametrów układu hemostazy, obniżenie poziomu fibrynogenu jest diagnostycznie istotne, wykrywane we wczesnych stadiach choroby u 74-83% dzieci. Hipofibrynogenemia jest prawdopodobnie związana ze zwiększoną produkcją aktywatorów plazmogenu przez makrofagi. Jednocześnie nieprawidłowości w parametrach koagulogramu, które pozwalają podejrzewać zespół DIC lub niedobór czynników kompleksu protrombiny, zwykle nie są wykrywane. Zespół krwotoczny w limfohistiocytozie hemofagocytarnej jest spowodowany trombocytopenią i hipofibrynogenemią.

Zaburzenia immunologiczne są reprezentowane przez spadek aktywności cytotoksyczności komórkowej, przede wszystkim z powodu spadku aktywności komórek NK. Podczas remisji ich funkcja może częściowo się normalizować, ale zostaje w pełni przywrócona dopiero po przeszczepie szpiku kostnego. W fazie aktywnej choroby we krwi oznacza się zwiększoną liczbę aktywowanych limfocytów (CD25+HLA-DR+) i cytokin (IFNy, TNF, rozpuszczalne receptory IL-2, 1L-J, C-6).

Zmiany patomorfologiczne

Morfologicznym podłożem limfohistiocytozy jest rozlany naciek limfohistiocytarny z hemofagocytozą, głównie w szpiku kostnym, śledzionie, węzłach chłonnych, ośrodkowym układzie nerwowym, wątrobie i grasicy.

Histiocyty niosą markery dojrzałych zwykłych makrofagów i nie wykazują cytologicznych oznak złośliwości ani zwiększonej aktywności mitotycznej. Hemofagocytoza jest głównym, ale niespecyficznym objawem patomorfologicznym limfohistiocytozy hemofagocytarnej. Ocena histopatologiczna jest trudna u 30-50% pacjentów ze względu na brak hemofagocytozy we wczesnych stadiach choroby lub jej zanik pod wpływem terapii. Niektórzy autorzy wiążą stopień nacieku limfohistiocytarnego i obecność hemofagocytozy z wiekiem pacjenta i czasem trwania choroby.

Z reguły, biorąc pod uwagę obecność cytopenii i splenomegalii, które są obowiązkowymi objawami limfohistiocytozy hemofagocytarnej, szpik kostny bada się terminowo. Podczas wstępnego badania szpiku kostnego hemofagocytozę wykrywa się tylko u 30-50% pacjentów. Trepanobiopsja jest obowiązkowa w przypadku negatywnych wyników punkcji szpiku kostnego, ale jej możliwości diagnostyczne są również ograniczone. W „zaawansowanych” stadiach choroby komórkowość szpiku kostnego jest zauważalnie zmniejszona, co można błędnie zinterpretować na korzyść chorób regeneracyjnych krwi lub uznać za efekt uboczny chemioterapii.

Hemofagocytozę rzadko wykrywa się również w węzłach chłonnych, z wyjątkiem późnych stadiów choroby. Możliwości diagnostyczne badania morfologicznego wątroby są dość ograniczone: hemofagocytozę wykrywa się rzadko, proliferację komórek Kupffera umiarkowaną, ale ogólny obraz histologiczny, przypominający przewlekłe uporczywe zapalenie wątroby, przy obecności innych objawów choroby może stać się ważnym dodatkowym kryterium limfohistiocytozy hemofagocytarnej. Aktywność hemofagocytarna jest prawie zawsze wykrywana w śledzionie, ale ze względu na trudności techniczne biopsję śledziony wykonuje się niezwykle rzadko.

Przy dość wyraźnych i częstych objawach neurologicznych, jego podłoże morfologiczne jest zwykle reprezentowane przez limfohistiocytarne nacieki opon mózgowych i materii mózgowej. Samo w sobie jest pozbawione jakichkolwiek specyficznych objawów. Hemofagocytoza nie zawsze jest wyraźna; w szczególnie ciężkich przypadkach wykrywa się liczne ogniska martwicy materii mózgowej bez wyraźnej okluzji naczyniowej.

W innych narządach obraz hemofagocytozy jest rzadko wykrywany.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Diagnostyka

Jak pokazano powyżej, niezwykle trudno jest zobiektywizować domniemaną diagnozę limfohistiocytozy hemofagocytarnej. Trudność diagnozy wiąże się z brakiem specyficznych objawów klinicznych i laboratoryjnych. Ustalenie diagnozy wymaga skrupulatnej, kompleksowej oceny wszystkich danych anamnestycznych, klinicznych, laboratoryjnych i morfologicznych.

Biorąc pod uwagę brak patognomonicznych objawów choroby, Międzynarodowe Towarzystwo Badań nad Chorobami Histiocytarnymi zaproponowało następujące kryteria diagnostyczne (1991).

Kryteria diagnostyczne limfohistiocytozy hemofagocytarnej, 1991.

Kryteria kliniczne:

1. Gorączka powyżej 7 dni > 38,5 stopnia.
2. Splenomegalia 3 cm lub więcej od brzegu żebrowego.

Kryteria laboratoryjne:

1. 1. Niedobór krwinek we krwi obwodowej z uszkodzeniem co najmniej 2 drobnoustrojów przy braku ubogokomórkowości lub zmian mielodysplastycznych w szpiku kostnym: (hemoglobina poniżej 90 g/l, płytki krwi poniżej 100 x 10 ⁹ /l, neutrofile poniżej 1,0 x 10 ⁹ /l).
2. 2. Hipertrigleciridemia i/lub hipofibrynogenemia (triglecydemia > 2,0 mmol/l; fibrynogen < 1,5 g/l).

Kryteria histopatologiczne:

1. Hemofagocytoza w szpiku kostnym, śledzionie lub węzłach chłonnych.
2. Brak oznak złośliwości.

Uwaga: Rozpoznanie rodzinnej limfohistiocytozy hemofagocytarnej ustala się wyłącznie w przypadku występowania wywiadu rodzinnego lub w małżeństwach spokrewnionych.

Komentarze: obecność mononuklearnej pleocytozy w płynie mózgowo-rdzeniowym, obraz histologiczny wątroby typu przewlekłego uporczywego zapalenia wątroby i zmniejszona aktywność naturalnych zabójców mogą być dodatkowymi kryteriami. Inne objawy kliniczne i laboratoryjne, które w połączeniu z innymi objawami mogą wskazywać na korzyść rozpoznania limfohistiocytozy hemofagocytarnej, to: objawy neurologiczne typu zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu, limfadenopatia, żółtaczka, wysypka, zwiększone stężenie enzymów wątrobowych, hiperferytynemia, hipoproteinemia, hiponatremia. Jeśli nie zostaną znalezione objawy hemofagocytozy, konieczne jest kontynuowanie poszukiwań potwierdzenia morfologicznego. Zgromadzone doświadczenie pokazuje, że jeśli punkcja i/lub trepanobiopsja szpiku kostnego nie są diagnostyczne, konieczne jest wykonanie biopsji punkcyjnej innego narządu (śledziony lub węzła chłonnego), a powtórne badania szpiku kostnego są uzasadnione w celu potwierdzenia rozpoznania.

Zgodnie z tymi kryteriami diagnostycznymi, do rozpoznania pierwotnej limfohistiocytozy hemofagocytarnej wymagane jest spełnienie 5 kryteriów: gorączka, cytopenia (w 2 z 3 linii), splenomegalia, hipertriglicerydemia i/lub hipofibrynogenemia oraz hemofagocytoza. Do potwierdzenia rodzinnej postaci choroby wymagany jest pozytywny wywiad rodzinny lub małżeństwo spokrewnione.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Diagnostyka różnicowa

Zakres chorób różnicowanych z limfohistiocytozą hemofagocytarną jest dość duży. Są to infekcje wirusowe, infekcje bakteryjne, leiszmanioza; choroby krwi - niedokrwistość hemolityczna i aplastyczna, zespół mielodysplastyczny, mieszane niedobory odporności. Limfohistiocytoza hemofagocytarna może również występować pod przykrywką poważnych uszkodzeń ośrodkowego układu nerwowego.

W diagnostyce różnicowej z histiocytozą i innymi typami największą uwagę należy zwrócić na wariant histiocytozy komórek Langerhansa, który występuje z uszkodzeniami wielonarządowymi. Zarówno limfohistiocytoza hemofagocytarna, jak i wariant wielonarządowy limfohistiocytozy hemofagocytarnej dotyczą niemowląt i małych dzieci, ale nie zawsze występuje rodzinna historia limfohistiocytozy hemofagocytarnej. Spośród różnic klinicznych najbardziej charakterystyczne są uszkodzenia kości w limfohistiocytozie hemofagocytarnej, których nigdy nie stwierdza się w limfohistiocytozie hemofagocytarnej, oraz charakterystyczna wysypka (podobna do łojotoku), która również nie występuje w limfohistiocytozie. Uszkodzenie OUN, które występuje w 80% przypadków limfohistiocytozy hemofagocytarnej, jest niezwykle rzadkie w limfohistiocytozie hemofagocytarnej. Jedną z najbardziej wiarygodnych różnic w PHHLH i LCH są cechy morfologiczne i immunohistochemiczne. W nacieku w limfohistiocytozie hemofagocytarnej występuje monoklonalna proliferacja CL, nie ma domieszki limfocytów i histiocytów, a także oznak zaniku limfoidalnego i hemofagocytozy. Komórki zawierają antygen CDla, białko S-100, granulki Brenbeka.

[ 14 ], [ 15 ]