Diagnoza limfohistiocytozy

Wśród cech laboratoryjnych limfohistiocytozy najważniejsze są: zmiany we krwi obwodowej, niektóre parametry biochemiczne i umiarkowana pleocytoza płynu monocytarnego limfocytów. Najczęściej wykrywana niedokrwistość i małopłytkowość. Niedokrwistość jest zwykle normocytowa, z niedostateczną retikulocytozą, ze względu na śródszpikowe zniszczenie krwinek czerwonych i hamujące działanie TNF. Trombocytopenia jest bardziej istotnym diagnostycznie elementem, pozwalającym ocenić stopień aktywności zespołu i aktywność leczenia. Liczba leukocytów może być różna, ale częściej stwierdza się leukopenię z poziomem neutrofili mniejszym niż 1 tys. Na μL. W formule leukocytów często występują nietypowe limfocyty z hipopasfilową cytoplazmą.

Cytopenia krwi obwodowej zwykle nie jest związana z hipokomórkowością lub dysplazją szpiku kostnego. Natomiast szpik kostny jest bogaty w elementy komórkowe, z wyłączeniem późnych stadiów choroby. Według G.Janki 2/3 z 65 pacjentów nie wykazuje żadnych zmian w szpiku kostnym lub występują określone zmiany bez zakłócania dojrzewania i hipokomórkowości. Zjawisko hemofagocytozy nie jest wykrywane u wszystkich pacjentów i często tylko powtarzane badania szpiku kostnego i innych zaatakowanych narządów mogą wykryć komórki hemofagocytarne.

Zmiany w składzie biochemicznym krwi są bardziej zróżnicowane. Dominują wśród nich wskaźniki charakteryzujące zaburzenia metabolizmu tłuszczów i czynności wątroby. Zatem metabolizm lipidów wykryty u 90-100% pacjentów jest potwierdzony przez hiperlipidemię ze względu na wzrost poziomów triglicerydów, wzrost frakcji prelipoprotein o bardzo niskiej gęstości typu IV lub V i spadek lipoprotein o dużej gęstości jest prawdopodobnie spowodowany supresją syntezy TMF lipazy lipoproteinowej koniecznej dla realizacja hydrolizy lipidów triglicerydów. Podwyższone poziomy triglicerydów są wiarygodnym wskaźnikiem aktywności choroby.

Częstość hipertransaminasemii (5-10 razy większa niż norma) i hiperbilirubinemii (do 20 norm), wzrastająca wraz z postępem choroby, wykrywana jest u 30-90% dzieci. Często występują takie powszechne zmiany charakterystyczne dla różnych procesów zapalnych, takich jak podwyższony poziom ferrytyny, dehydrogenaza mleczanowa (LDH), hiponagremia i hipoproteinemia / hipoalbuminemia.

Spośród wskaźników systemu hemostazy spadek poziomu fibrynogenu wykryty we wczesnych stadiach choroby u 74–83% dzieci ma znaczenie diagnostyczne. Przypuszczalnie hipofibrinogenemia jest związana ze zwiększoną produkcją aktywatorów plaminogenu przez makrofagi. Jednocześnie naruszenia parametrów koagulogramu, które pozwalają podejrzewać DIC lub niedobór czynników kompleksu protrombiny, zwykle nie są wykrywane. Zespół krwotoczny w hemofagocytarnej limfohistiocytozie jest spowodowany małopłytkowością i hipofibrynogenemią.

Zaburzenia immunologiczne są reprezentowane przez spadek aktywności cytotoksyczności komórkowej, głównie ze względu na spadek aktywności komórek NK, Podczas remisji ich funkcja może być częściowo znormalizowana, ale jest w pełni przywracana dopiero po TKM. W aktywnej fazie choroby określa się zwiększoną liczbę aktywowanych limfocytów (CD25 + HLA-DR +) i cytokin (IFNy, TNF, rozpuszczalne receptory IL-2, 1L-J, C-6).

Zmiany patologiczne

Morfologicznym podłożem limfohistiocytozy jest rozlany naciek limfohistiocytowy z hemofagocytozą, głównie w szpiku kostnym, śledzionie, węzłach chłonnych, ośrodkowym układzie nerwowym, wątrobie, grasicy.

Histocyty niosą markery dojrzałych zwykłych makrofagów i nie mają cytologicznych oznak złośliwości i zwiększonej aktywności mitotycznej. Hemofagocytoza jest głównym, ale niespecyficznym, patologicznym objawem morfologicznym hemofagocytarnej limfohistiocytozy. Ocena histopatologiczna jest trudna u 30-50% pacjentów z powodu braku hemofagocytozy we wczesnych stadiach choroby lub jej zaniku pod wpływem terapii. Niektórzy autorzy wiążą stopień naciekania limfohistiocytarnego z obecnością hemofagocytozy ze wzrostem pacjenta i czasem trwania choroby.

Z reguły, biorąc pod uwagę obecność cytopenii i powiększenia śledziony, które są obowiązkowymi objawami limfohistiocytozy hemofagocytarnej, szpik kostny jest badany w odpowiednim czasie. Podczas wstępnego badania szpiku kostnego, hemofagocytoza występuje tylko u 30-50% pacjentów. Przeprowadzenie biopsji trefiny z negatywnymi wynikami punkcji szpiku kostnego jest obowiązkowe, ale jej możliwości diagnostyczne są również ograniczone. W „zaawansowanych” stadiach choroby komórkowość szpiku kostnego jest znacznie zmniejszona, co można błędnie interpretować na korzyść regeneracyjnych chorób krwi lub jako efekt uboczny chemioterapii.

Hemofagocytoza rzadko występuje w węzłach chłonnych, z wyjątkiem późniejszych stadiów choroby. Możliwości diagnostyczne badania morfologicznego wątroby są raczej ograniczone: hemofagocytoza jest rzadko wykrywana, proliferacja komórek Kupffera jest umiarkowana, ale ogólny obraz histologiczny przypominający przewlekłe uporczywe zapalenie wątroby, z innymi objawami choroby, może stać się ważnym dodatkowym kryterium hemofagocytarnej limfohistiocytozy. Aktywność hemofagocytarna jest prawie zawsze wykrywana w śledzionie, ale z powodu trudności technicznych biopsja śledziony jest wykonywana niezwykle rzadko.

Przy dość jasnych i częstych objawach neurologicznych, jego podstawa morfologiczna jest zwykle reprezentowana przez limfohistiocytowy naciek opon mózgowych i substancji mózgowej. Sam w sobie jest pozbawiony jakichkolwiek szczególnych znaków. Hemofagocytoza nie zawsze jest wyraźna, w ciężkich przypadkach stwierdza się wiele ognisk martwicy substancji mózgowej bez wyraźnego zamknięcia naczyń.

W innych narządach obraz hemofagocytozy jest rzadko wykrywany.

[1], [2], [3], [4]

Diagnostyka

Jak wykazano powyżej, niezwykle trudno jest zobiektywizować rzekomą diagnozę limfohistiocytozy hemofagocytarnej. Trudność rozpoznania wiąże się z niedoborem określonych objawów klinicznych i laboratoryjnych. Ustalenie diagnozy wymaga drobiazgowej, kompleksowej oceny wszystkich danych anamnestycznych, klinicznych, laboratoryjnych i morfologicznych.

Biorąc pod uwagę brak patognomonicznych objawów choroby, Międzynarodowe Towarzystwo Badań Chorób Histiocytarnych zaproponowało następujące kryteria diagnostyczne (1991).

Kryteria diagnostyczne hemofagocytarnej limfohistiocytozy, 1991.

Kryteria kliniczne:

1. Gorączka powyżej 7 dni powyżej> 38,5 stopnia.
2. Splenomegalia 3 i więcej, patrz od krawędzi łuku żebrowego.

Kryteria laboratoryjne:

1. 1. Cytopenia krwi obwodowej ze zmianą co najmniej 2 pędów przy braku hipokomórkowości lub zmian mielodysplastycznych w szpiku kostnym: (hemoglobina mniejsza niż 90 g / l, płytki krwi mniejsze niż 100 x ¹⁰⁹ / l, neutrofile mniejsze niż 1,0 x ¹⁰⁹ / l).
2. 2. Hipertriglebemia i / lub hipofibrinogenemia (triglicerydemia> 2,0 mmol / l; fibrynogen <1,5 g / l).

Kryteria histopatologiczne:

1. Hemofagocytoza w szpiku kostnym, śledzionie lub węzłach chłonnych.
2. Brak oznak złośliwości.

Uwaga: Rozpoznanie rodzinnej hemofagocytarnej limfohistiocytozy ustala się tylko z wywiadem rodzinnym lub powiązanymi małżeństwami.

Komentarze: obecność dodatkowych pleocytoz o charakterze jednojądrzastym w płynie mózgowo-rdzeniowym, obraz histologiczny w wątrobie przez rodzaj przewlekłego uporczywego zapalenia wątroby i zmniejszona aktywność naturalnych zabójców. Innych objawów klinicznych i laboratoryjnych, który razem z resztą objawy mogą wskazywać na rozpoznanie hemophagocytic lymphohistiocytosis następujących: objawy neurologiczne typu zapalenia opon i mózgu, powiększenie węzłów chłonnych, żółtaczka, wysypka, enzymów wątrobowych, giperferritinemiya, hipoproteinemii, niedobór sodu we krwi. Jeśli objawy hemofagocytozy nie zostaną znalezione, konieczne jest kontynuowanie poszukiwania potwierdzenia morfologicznego. Zgromadzone doświadczenie pokazuje, że jeśli punkcja szpiku kostnego i / lub trepanobioliza nie są diagnostyczne, konieczne jest wykonanie biopsji nakłucia innego narządu (śledziony lub węzła chłonnego), a powtarzane badania szpiku kostnego są uzasadnione, aby potwierdzić diagnozę.

Zgodnie z tymi kryteriami diagnostycznymi konieczne jest posiadanie 5 kryteriów do rozpoznania pierwotnej limfohistiocytozy hemofagocytarnej: gorączki, cytopenii (w 2 z 3 linii), powiększenia śledziony, hipertriglicerydemii i / lub hipofibrinogenemii i hemofagocytozy. Aby potwierdzić rodzinną formę choroby, wymagana jest dodatnia historia rodziny lub pokrewne małżeństwo.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13]

Diagnostyka różnicowa

Zakres chorób różniących się limfohistiocytozą hemofagocytarną jest dość duży. Są to infekcje wirusowe, infekcje bakteryjne, leiszmanioza; choroby krwi - niedokrwistość hemolityczna i aplastyczna, zespół mielodysplastyczny, połączony niedobór odporności. Hemofagocytarna limfohistiocytoza może również występować pod postacią ciężkich zmian w OUN.

Przeprowadzając diagnostykę różnicową z histiocytozą innych pasaży, na szczególną uwagę zasługuje histiocytoza z komórek Langerhansa, która występuje w przypadku zmian wieloukładowych. Zarówno w limfohistiocytozie hemofagocytarnej, jak iw wieloukładowym wariancie limfohistiocytozy hemofagocytowej, niemowlęta i dzieci w młodym wieku są chore, ale w hemofagocytarnej limfohistiocytozie nie ma historii rodzinnej. Spośród różnic klinicznych najbardziej charakterystyczne są zmiany kostne w limfohistiocytozie hemofagocytarnej, które nigdy nie występują w limfohistiocytozie hemofagocytarnej i charakterystycznej wysypce (podobnej do łojotoku), która również nie występuje w limfohistiocytozie. Uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego, występujące w 80% przypadków w hemofagocytarnej limfohistiocytozie, jest niezwykle rzadkie w hemofagocytarnej limfohistiocytozie. Jedną z najważniejszych różnic w PGLG i GCR jest charakterystyka morfologiczna i immunohistochemiczna. W naciekaniu hemofagocytarnym limfohistiocytozy występuje monoklonalna proliferacja CL, nie ma domieszki limfocytów i histiocytów, jak również oznaki zaniku limfatycznego i hemofagocytozy. Komórki zawierają antygen CDla, białko S-100, granulki Bnrbek.

[14], [15],