Leczenie limfohistiocytozy

W zdecydowanej większości przypadków choroba jest śmiertelna. Jedna z pierwszych recenzji dotyczących limfohistiocytozy hemofagocytarnej donosiła, że mediana przeżycia od wystąpienia objawów choroby wynosiła około 6-8 tygodni. Przed wprowadzeniem nowoczesnych protokołów chemio- i immunosupresyjnych oraz BMT/HSCT mediana przeżycia wynosiła 2-3 miesiące.

Według danych G. Janki, przedstawionych w przeglądzie literatury w 1983 r., 40 na 101 pacjentów zmarło w pierwszym miesiącu choroby, kolejnych 20 w drugim miesiącu choroby, tylko 12% chorych przeżyło dłużej niż pół roku, przeżyło tylko 3 dzieci.

Pierwszym prawdziwym sukcesem terapeutycznym w limfohistiocytozie hemofagocytarnej było zastosowanie epipodofilotoksyny VP16-213 (VP-16) u 2 dzieci, co pozwoliło na osiągnięcie całkowitej remisji (1980). Jednak później u obu dzieci wystąpił nawrót choroby z uszkodzeniem ośrodkowego układu nerwowego, który zakończył się śmiercią 6 miesięcy i 2 lata po diagnozie. Opierając się na fakcie, że VP-16 nie przenika przez barierę krew-mózg, A. Fischer i wsp. w 1985 r. przeprowadzili skojarzone leczenie czwórki dzieci za pomocą VP-16, sterydów w połączeniu z metotreksatem dooponowym lub napromieniowaniem czaszki. Wszystkie cztery dzieci były w remisji w momencie publikacji z okresem obserwacji 13-27 miesięcy.

Zastosowanie dużych dawek pochodnych epipodofilotoksyny ze względu na możliwość rozwoju wtórnych guzów jest przedmiotem dyskusji, ale do tej pory w literaturze istnieje tylko jedno doniesienie na temat rozwoju zespołu mielodysplastycznego (MDS) u dziecka z pierwotną limfohistiocytozą hemofagocytarną, któremu podano łącznie 6,9 g/m2 etopozydu podawanego dożylnie i 13,6 g/m2 doustnie, a także 3,4 g/m2 ^tenipozydu. Ponadto ryzyko zgonu z powodu limfohistiocytozy hemofagocytarnej jest znacznie wyższe niż możliwość rozwoju wtórnego guza w przyszłości, dlatego etopozyd pozostaje podstawowym lekiem w leczeniu limfohistiocytozy.

W 1993 r. JL Stephan opisał skuteczne zastosowanie leków immunosupresyjnych, globuliny z niedoborem angiotensyny (ATG) i cyklosporyny A u pacjentów z pierwotną limfohistiocytozą. Remisję osiągnięto u 5 z 6 dzieci, które otrzymały ATG i cyklosporynę A, jeden pacjent zmarł z powodu poważnego postępującego uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego. Dalsza poprawa protokołów leczenia wiązała się z włączeniem leków immunosupresyjnych - cyklosporyny A i ATG, w tym tego ostatniego - jako jednego ze składników (wraz z busulfanem i cyklofosfamidem) schematu leczenia przed przeszczepem.

Należy zauważyć, że pomimo dużego prawdopodobieństwa uzyskania remisji klinicznej przy zastosowaniu skojarzonej terapii immunosupresyjnej, zawsze pozostają indywidualne kliniczne lub biologiczne objawy choroby (hepato- lub splenomegalia, anemia, hipertriglicerydemia, obniżona aktywność komórek NK, podwyższony poziom aktywowanych limfocytów we krwi itp.), co nie pozwala mówić o całkowitej, a jedynie częściowej remisji limfohistiocytozy hemofagocytarnej. Jedyną radykalną metodą leczenia jest przeszczep szpiku kostnego od dawcy allogenicznego.

Obecnie proponuje się dwie opcje terapeutyczne w celu wywołania remisji w pierwotnej limfohistiocytozie hemofagocytarnej: protokół HLH-94, obejmujący etopozyd, deksametazon, cyklosporynę A i metotreksat podawany dooponowo lub protokół zaproponowany w 1997 r. przez N. Oabado ze szpitala Necker w Paryżu (protokół zalecany przez grupę roboczą ESID/EBMT), obejmujący metyloprednizolon, cyklosporynę A, ATG i metotreksat podawany dooponowo oraz depomedrol. Oba protokoły zakładają późniejszą obowiązkową allogeniczną transplantację szpiku kostnego/HSCT od spokrewnionego, zgodnego lub alternatywnego – niespójnego, spokrewnionego lub zgodnego, niespokrewnionego – dawcy.

Protokół Terapii HLH (Nada Jabado, Hopital Necker – Enfants Halades), 1997

Od momentu diagnozy:

1. Metyloprednizolon:

• d 1 -» d 2: 5 mg/kg/dobę przez 2 podania (48 godzin);
• d 3 -» d 4: 3 mg/kg/d (48 godzin);
• dzień 4: 2 mg/kg/dzień,
• następnie stopniowe zmniejszanie dawki aż do zaprzestania leczenia, jeśli choroba zostanie opanowana (w ciągu 1 miesiąca).

2. Królik ATG:

• 10 mg/kg/d dziennie przez 5 dni;
• w postaci wlewu dożylnego trwającego 6-8 godzin (50 ml 5% glukozy na 25 mg ATG), rozpoczynając od dnia 1.

3. Cyklosporyna A:

• początek 48-72 godzin po rozpoczęciu ATG;
• 3 mg/kg/dobę w postaci ciągłego wlewu dożylnego, aż do osiągnięcia stężenia cyklosporynemii 200 ng/ml; jeśli to możliwe, leczenie doustne.

4. MTX dokanałowy:

Dawki: Wiek:

6 mg / 0-1 rok

8 mg / 1-2 lata

10 mg / 2-3 lata

12 mg / 3 lata

+ Depomedrol 20 mg lub dexa w odpowiedniej dawce

4. Schemat terapii podpajęczynówkowej:

• gdy zaangażowany jest ośrodkowy układ nerwowy:
  • 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie
  • 1 raz w tygodniu przez 1 tydzień
  • Następnie należy dostosować dawkę w zależności od reakcji pacjenta: z reguły raz w tygodniu aż do momentu przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT);
• w przypadku braku zaangażowania ośrodkowego układu nerwowego:
  • Raz na 6 tygodni, do czasu HSCT
  • Terapię intratekalną przerywa się, jeśli w najbliższej przyszłości nie planuje się przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT).
  • Nie więcej niż 8 wstrzyknięć IT.

W 2002 roku Międzynarodowe Towarzystwo Badań nad Chorobami Histiocytarnymi podsumowało wyniki protokołu. U 88 z 113 analizowanych pacjentów terapia była skuteczna: pacjenci przeżyli do HSCT lub pozostawali w remisji w momencie ostatniej obserwacji. Imponujące dane zostały opublikowane w 2006 roku przez Chardin M i in. (francuską grupę badaczy kierowaną przez A. Fischera ze szpitala Necker-Enfants Malades), dotyczące analizy wyników HSCT u 48 pacjentów z HLH od dawców spokrewnionych i alternatywnych, które zostały wykonane w ich ośrodku. Całkowite przeżycie wyniosło 58,5% (mediana obserwacji 5,8 roku, maksymalny okres obserwacji 20 lat). Według autorów, pacjenci w aktywnej fazie choroby, którzy otrzymują HSCT od dawcy haploidentycznego, mają gorsze rokowanie, ponieważ w tych warunkach HLH wiąże się z większą częstością odrzucenia przeszczepu. Dwunastu pacjentów otrzymało po 2 przeszczepy z powodu odrzucenia (n = 7) lub wtórnej utraty przeszczepu prowadzącej do nawrotu HLH (n < 5). Stabilną remisję osiągnięto u wszystkich pacjentów z chimeryzmem dawcy >20% (według leukocytów). Wielokrotnie podkreślano również wcześniej, że u pacjentów z HLH (w przeciwieństwie do większości innych wskazań do HSCT) mieszany chimeryzm jest wystarczający do utrzymania remisji i zapobiegania nawrotowi zespołu aktywacji limfocytów/makrofagów. Jeśli chodzi o późne skutki po HSCT, tylko 2 z 28 pacjentów, którzy przeżyli (7%) miało łagodne zaburzenia neurologiczne. Badanie to potwierdza opinię lekarzy, że HSCT jest obecnie jedyną radykalną metodą terapii HLH, niezależnie od obecności lub braku „idealnego”, tj. zgodnego pod względem HLA dawcy spokrewnionego.