Dysfunkcja śródbłonka u pacjentów z łuszczycą i statynami

Łuszczyca jest jednym z najważniejszych medycznych i społecznych problemów współczesnej dermatologii. Znaczenie tej choroby wynika z jej wysokiej częstości populacji (2-3%), objawów ogólnoustrojowych, chwiejności tradycyjnej terapii, znacznego obniżenia jakości życia pacjentów.

Łuszczyca jest przewlekłą nawracającą dermatozą o charakterze wieloczynnikowym, charakteryzującą się hiperproliferacją i naruszeniem różnicowania komórek naskórka, reakcją zapalną w skórze właściwej. Choroba charakteryzuje się częstym uszkodzeniem stawów i możliwym zaangażowaniem w patologiczny proces innych narządów (serca i naczyń krwionośnych, oczu, jelit, nerek). Ścisła uwaga na tę chorobę wynika nie tylko z wysokiej ciężkości właściwej dermatozy wśród innych chorób skóry, ale również ze wzrostu zachorowalności, nasilenia przypadków ciężkiego przebiegu, urazów u młodych ludzi oraz wczesnej niepełnosprawności pacjentów.

Łuszczyca dzisiaj jest uważana za zapalną chorobę skóry, w której pośredniczy układ odpornościowy. Mechanizmy immunologiczne są Th-1 typu, w którym odpowiedź komórkową towarzyszy ekspresji interferonu (IFN) y, czynnik martwicy nowotworów (SIF), a wytwarzanie interleukin (IL) 1, 2, 6, 8, 17 itd. D.

Pacjenci z różnymi chorobami immunologicznymi, w tym łuszczycy, mają wysokie ryzyko „System” współistniejących chorób, na przykład, chorób sercowo-naczyniowych (CVD), otyłość, cukrzyca, stwardnienie rozsiane, chłoniaka. Prawie połowa pacjentów z łuszczycą powyżej 65 roku życia cierpi na 2-3 choroby współistniejące. W łuszczycy są bardziej prawdopodobne niż w populacji ogólnej, są jednoczesne choroby układu krążenia (prawie u 39% pacjentów.) - nadciśnienie tętnicze (1,5 razy bardziej prawdopodobne), choroba niedokrwienna serca, itp u 14% pacjentów z łuszczycą młodego zalogowanych jednoczesnego układu krążenia -sosudistaya patologii w różnych zaburzeń rytmu serca, małych anomalii (wypadaniem płatka zastawki mitralnej, nieprawidłowo położone akordów), nadciśnienie tętnicze.

W głównym badaniu dotyczącym częstości występowania CVD zbadano 130 000 przypadków pacjentów z łuszczycą. W ciężkiej łuszczycy nadciśnienie stwierdzono w 20% (w grupie kontrolnej - w 11,9%), cukrzycę w 7,1% (w grupie kontrolnej - w 3,3%), otyłość w 20,7% (w kontroli - w 13,2%), hiperlipidemia - u 6% pacjentów (w kontroli - w 3,3%). W łuszczycy większy odsetek palaczy - 30,1 (przy kontroli - 21,3%). Przy mniejszym przepływie dermatoz różnice w porównaniu z kontrolą są mniej wyraźne, ale pozostały statystycznie istotne. Podobne dane uzyskano w analizie pacjentów z łuszczycą w badaniu EXPRESS-II z infliksymabem. Częstość występowania cukrzycy wynosiła 9,9%, nadciśnienie tętnicze 21,1%, hiperlipidemia 18,4%, co jest znacznie wyższe niż w populacji ogólnej. Udowodniono kilka mechanizmów zwiększania ciśnienia krwi w łuszczycy. Po pierwsze, odnotowano wyższą produkcję keratynocytów endoteliny-1, silnego czynnika zwężającego naczynia krwionośne. Po drugie, zwiększony poziom utleniania wolnych rodników w łuszczycy prowadzi do zaburzenia funkcji śródbłonka i biodostępności NO.

Europejscy naukowcy, opierając się na danych retrospektywnych, twierdzą, że łuszczyca jest niezależnym czynnikiem ryzyka zawału mięśnia sercowego. A młodzi pacjenci z ciężkimi objawami łuszczycy mają największe ryzyko zawału mięśnia sercowego. Zauważono wzrost ryzyka zgonu z powodu CVD o 50% u młodych osób cierpiących na łuszczycę. Średnia długość życia takich pacjentów jest mniejsza niż osób zdrowych: mężczyźni - 3,5 roku, kobiety - 4,4 roku.

Łuszczyca towarzyszy wzrostowi częstości akcji serca, zarówno w ciągu dnia, jak i w nocy, zgodnie z holterskim monitorowaniem, nadkomorowymi zaburzeniami rytmu. W ciężkiej łuszczycy rozwija się stan nadkrzepliwości.

Płytki krwi przylegają do aktywowanych komórek śródbłonka, wydzielają pewną liczbę prozapalnych cytokin, tworząc podstawę do wczesnego tworzenia blaszki miażdżycowej w łuszczycy.

Uważa się, że rozwój współistniejącej, najprawdopodobniej, w oparciu o ogólność patogeneza połączeniu chorób i nie zależy od czynników ekonomicznych, dostępu do opieki zdrowotnej i innych. Zapalenie odgrywa kluczową rolę w patogenezie wielu przewlekłych zapalnych choroby układowej, w tym łuszczyca, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy , jak również w rozwoju miażdżycy. Nowoczesny doktryny łuszczycy ciężki patogenetycznego rolę przewlekłego zapalenia, które wraz z immunopatologiczne patogenetycznego „składnik” (immunopatologicznych charakter zapalny) prowadzi do przemiany materii i zaburzeń naczyniowych.

Według badań klinicznych, łuszczyca się jako całość może być czynnikiem ryzyka miażdżycy tętnic, co jest zgodne ze znaną reprezentacji udziałem przewlekłego stanu zapalnego w rozwoju choroby. Badania kliniczne i doświadczalne wykazały, że kluczową rolę w rozwoju miażdżycy i łuszczycy korzystnie odtwarzanie same cytokiny (IL-1, -6, TNF a, a m. G). Przyczyną związku psoriasis miażdżycy pozostaje przedmiotem dyskusji naukowej, ale w tych stanach chorobowych może występować aktywacji uogólnionego nieswoistego zapalenia i uszkodzenia śródbłonka reaktywne wolne rodniki utlenionych lipoprotein małej gęstości (LDL), wysokie ciśnienie hydrostatyczne, hiperglikemii i N. Upośledzenia funkcji itd. śródbłonek jest jednym z ogólnych mechanizmy patogenezy wielu chorób, co prowadzi do przyspieszenia rozwoju miażdżycy tętnic, angiopatii t. D.

W literaturze niewiele jest informacji na temat stanu czynnościowego śródbłonka naczyniowego w łuszczycy. Pacjenci z łuszczycą mężczyzn znajdując zwiększenie aktywności Willebranda endotelina I, zwłaszcza w zaawansowanym procesie i w połączeniu z zespołem metabolicznym. Dysfunkcja śródbłonka u pacjentów z łuszczycą i nadciśnienia jest prawdopodobnie związane z naruszeniem aktywności metabolizmu oksydacyjnego L-argininy i obniżenie biodostępności pojawia się wysoki stopień inaktywacji N0 i stan stresu oksydacyjnego i naruszenie antyoksydacyjnego. U pacjentów z łuszczycą, według USG, zakłócenia funkcji śródbłonka, zagęszczony warstwy intima-media w porównaniu do osób zdrowych, co sugeruje, że łuszczyca jest niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju subklinicznej miażdżycy.

Uszkodzenie śródbłonka może być skutkiem działania różnych czynników, w tym zwiększonego poziomu homocysteiny, LDL, insulinooporności itp., Ich poziom koreluje z dysfunkcją śródbłonka. Zgromadzone dane kliniczne i statystyczne z badań potwierdzają fakty zaburzeń metabolizmu lipidów w łuszczycy, charakterystycznych dla procesu miażdżycowego. U 72,3% pacjentów z łuszczycą wykryto dyslipidemię typu IIb, co wiązało się z ciężką łuszczycą u 60% pacjentów z CVD. W przypadku współistniejącego nadciśnienia tętniczego u pacjentów z łuszczycą występował aterogenny profil surowicy. Powtarzające się uszkodzenia śródbłonka (ciśnienie mechaniczne na ściankach naczyń krwionośnych z nadciśnieniem tętniczym itp.) I zwiększony przepływ ogniskowy lipoprotein w osoczu są głównymi mechanizmami aterogenezy.

Wykazaliśmy obecność dysfunkcji śródbłonka u pacjentów z łuszczycą zwykłą opartych na badaniu surowicy niektórych czynników, które uszkadzają śródbłonek i substancji, z którymi śródbłonek reguluje wzrost naczyń. Jednym z wielu biochemicznych markerów mających na celu wykrywanie dysfunkcji śródbłonka jest białko C-reaktywne (CRP). U pacjentów z łuszczycą stwierdzono znaczny wzrost zawartości czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) we krwi. U 83,9% pacjentów poziom VEGF przekraczał 200 pg / ml (więcej niż 3-krotność grupy kontrolnej). Stopień zmiany tego wskaźnika zależał od stopnia i częstości występowania dermatozy, obecności współistniejącej (sercowo-naczyniowej) patologii, zaburzeń metabolizmu lipidów. Znaczący wzrost CRP obserwowano u pacjentów z zaawansowaną łuszczycą. Stwierdzono bezpośrednią korelację między poziomem CRP a indeksem PASI. Badanie widma lipidów w surowicy krwi pozostawiono do ustalenia naruszenie metabolizmu lipidów u 68% pacjentów, znaczne różnice poziomu całkowitego cholesterolu, LDL, VLDL i triglicerydów w pacjentów w wieku 45 i po lat w porównaniu z osobami zdrowymi (p <0,05) . Hipercholesterolemię wykryto u 30,8% pacjentów w wieku poniżej 45 lat i 75,0% u pacjentów w wieku powyżej 45 lat. U 68% pacjentów poziom cholesterolu LDL był wyższy niż normalnie, u większości pacjentów wystąpiła hipertriglicerydemia. Zawartość cholesterolu HDL była mniejsza u zdrowych osób w 56% przypadków, częściej u pacjentów w wieku powyżej 45 lat.

Wybór metody leczenia pacjenta z łuszczycą, co do zasady, zależy od ciężkości choroby. Według niektórych szacunków, w 60-75% pacjentów skutecznie zewnętrznego leczenia, ale w powszechnej łuszczycy potrzebne dodatkowe zastosowanie fototerapii, systemowego leczenia lub ich kombinacji. Wszystkie ogólnoustrojowe metody leczenia łuszczycy są przeznaczone do krótkich kursów ze względu na spore spektrum klinicznie istotnych działań niepożądanych stosowanych leków. Systemowa terapia nie pozwala na monitorowanie przebiegu choroby przez długi czas, pacjenci z ciężkimi postaciami łuszczycy są często rozczarowani niską skutecznością leczenia. Należy zauważyć wpływu terapii układowej (cytostatyki) łuszczycy na stan śródbłonka naczyniowego, aw konsekwencji zwiększonym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych. Tak więc, leczenie metotreksat wzdłuż hepatotoksyczne działania towarzyszy znaczny wzrost poziomu homocysteiny - markerem ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego. Niekorzystne zmiany w metabolizmie lipidów charakteryzują się terapią acytretyną. Cyklosporyna ma działanie nefrotoksyczne, powoduje zaburzenia metaboliczne w postaci hipertriglicerydemii i hipercholesterolemii. W ostatnich latach coraz więcej uwagi poświęca się stosowaniu inhibitorów reduktazy HMG-CoA - statyn w różnych przewlekłych chorobach zapalnych. W przypadku pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów stwierdzono korzystny związek pomiędzy statyn (symwastatynę, atorwastatynę), aktywność choroby, jak również poziom markerów stanu zapalnego - .. CRP, IL-6, itd. Istnieje pogląd, że statyny w odniesieniu do środków hipolipemicznych, posiadania szereg dodatkowych nielipidowych, plejotropowe i mogą być stosowane u pacjentów z przewlekłymi zapalnymi chorobami skóry (ograniczonej twardziny, przewlekłego tocznia rumieniowatego). Organoprotective statyny - poprawy funkcji śródbłonka, zmniejszenie poziomu markerów zapalnych, zniszczenia tkanki - rozwijają się znacznie szybciej, niż obniżenia poziomu całkowitego cholesterolu we krwi. U pacjentów z przewlekłymi zapalnymi chorobami skóry jednym z najważniejszych w realizacji mechanizmów działania statyn jest ich właściwości immunomodulacyjne. Statyny mają zdolność do zmniejszania ekspresji i wpływu różnych cząsteczek na powierzchni leukocytów, zdolne do blokowania przezśródbłonkowy migrację neutrofili, chemotaksję i wydzielania niektórych cytokin prozapalnych, takich jak TNF a, IFN y.

W 2007 r. Przedstawiono wyniki pierwszego badania symwastatyny u pacjentów z łuszczycą. Leczenie pacjentów z simwastatyny 7 do 8 tygodni spowodowało znaczący spadek punktacji PASI o 47,3%, a także poprawę jakości życia na DLQJ skalę. Leczenie atorwastatyny 48 pacjentów z dużym łuszczyca, nadciśnienie tętnicze w połączeniu ze standardową terapią znaczne zmniejszenie łącznej zawartości cholesterolu, triglicerydów i cholesterolu LDL, indeksu PASI końca 1 miesiącu leczenia. Do 6 miesiąca terapii odnotowano dalszy wzrost efektu klinicznego.

Rozuwastatyna jest statyną ostatniej generacji, w pełni syntetycznym inhibitorem reduktazy HMG-CoA. Lek ma najdłuższy okres półtrwania wśród wszystkich statyn i jest jedyną statyną, która jest minimalnie metabolizowana przez układ cytochromu P450, a zatem prawdopodobieństwo jej interakcji z wieloma lekami jest niskie. Ta właściwość rozuwastatyny ułatwia jej powołanie w ramach kompleksowej terapii pacjentów. Cząsteczki rosewastatyny są bardziej hydrofilowe niż cząsteczki większości innych statyn, wysoce selektywne dla błon hepatocytów i mają bardziej wyraźny wpływ hamujący na syntezę cholesterolu LDL niż inne statyny. Jedną z głównych cech rozuwastatyny jest jej skuteczność obniżania poziomu lipidów w początkowej dawce (10 mg na dobę), która zwiększa się wraz ze zwiększaniem dawki do maksimum. Ustalono także, że lek jest w stanie niezawodnie zwiększyć poziom cholesterolu HDL, który jest niezależnym markerem ryzyka sercowo-naczyniowego, i dzięki temu działanie jest lepsze niż atorwastatyna. Potencjalny potencjał przeciwzapalny rozuwastatyny można wytłumaczyć jego zdolnością do wejścia w krążenie układowe w bardzo wysokich stężeniach, podczas gdy inne statyny "działają" tylko w wątrobie.

Doświadczenia stosowania w leczeniu 24 pacjentów z łuszczycy zwykłej, w wieku 47-65 lat i rosuwastatynę (10 mg), nie oznacza tylko poziom lipidów, ale Przeciwzapalne działanie leku przez koniec 4 tygodnia. Terapia dawała znaczne zmniejszenie poziomu VEGF rosuwastatynę (36,2%) i CRP (54,4%), całkowitego cholesterolu (25,3%), Tg (32,6%) cholesterolu LDL (o 36, 4%) w stosunku do wskaźników sprzed leczenia. Nastąpił znaczny spadek indeksu PASI (z 19,3 ± 2,3 do 11,4 ± 1,1 punktu).

Należy zauważyć, że nie wykryto żadnych skutków ubocznych, a także zmian w poziomie aminotransferaz wątrobowych, stężenia bilirubiny i glukozy we krwi na tle rozuwastatyny.

Zatem terapia rozuwastatyny doprowadziło nie tylko do zmniejszenia aterogenne frakcje lipidowe i czynniki zapalne, ale także zmniejszyć czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego. Brak korelacji pomiędzy CRP i VEGF wskazują, że VEGF jest bezpośrednia redukcja nie pośredniczy działanie na lipidy we krwi i czynników zapalnych skutkiem leku. Obecnie okazało się, że statyny wielopłaszczyznowy - mają korzystny wpływ na profil lipidowy, wzrostu nowotworowego, hamowanie rozwoju tego procesu, mają korzystny wpływ plejotropowe (w tym poprawy funkcji śródbłonka, zwiększenie bioaktywności tlenku azotu można stabilizować łuszczyca i blaszki miażdżycowe na z uwzględnieniem zahamowania angiogenezy w nich). Biorąc pod uwagę opisane powyżej działania statyn, a także bezpieczeństwo ich stosowania, możliwości podawania doustnego i stosunkowo niskich kosztach, to wydaje się odpowiednia do ich zastosowania w łuszczycy.

EI Sarian. Dysfunkcja śródbłonka u pacjentów z łuszczycą i statynami // International Medical Journal - №3 - 2012

[1], [2], [3], [4], [5], [6]