Dysfunkcja śródbłonka u pacjentów z łuszczycą i statyny

Łuszczyca jest jednym z najważniejszych problemów medycznych i społecznych współczesnej dermatologii. Znaczenie tej choroby wynika z jej wysokiej częstości występowania w populacji (2-3%), objawów ogólnoustrojowych, oporności na tradycyjne leczenie i znacznego obniżenia jakości życia pacjentów.

Łuszczyca jest przewlekłą nawracającą dermatozą o charakterze wieloczynnikowym, charakteryzującą się hiperproliferacją i upośledzonym różnicowaniem komórek naskórka, reakcją zapalną w skórze właściwej. Choroba charakteryzuje się częstymi uszkodzeniami stawów i możliwym zaangażowaniem innych narządów w proces patologiczny (serce i naczynia krwionośne, oczy, jelita, nerki). Szczególna uwaga poświęcona tej chorobie wynika nie tylko z wysokiego udziału dermatozy wśród innych chorób skóry, ale także ze wzrostu zachorowalności, częstszych przypadków ciężkiego przebiegu, zachorowań osób młodych, wczesnej niepełnosprawności pacjentów.

Łuszczyca jest obecnie uważana za zapalną chorobę skóry o podłożu immunologicznym. Mechanizmy immunologiczne rozwoju są typu Th-1, z odpowiedzią komórkową, której towarzyszy ekspresja interferonu (IFN) y, czynnika martwicy nowotworu (TNF) a, produkcja interleukin (IL) 1, 2, 6, 8, 17 itd.

U pacjentów z różnymi chorobami o podłożu immunologicznym, w tym łuszczycą, występuje wysokie ryzyko rozwoju „systemowych” chorób współistniejących, takich jak choroby układu krążenia (CVD), otyłość, cukrzyca, chłoniak, stwardnienie rozsiane. Prawie połowa pacjentów z łuszczycą powyżej 65 roku życia ma 2-3 choroby współistniejące. W łuszczycy częściej niż w populacji ogólnej występują współistniejące choroby układu krążenia (prawie 39% pacjentów) - nadciśnienie tętnicze (1,5 razy częściej), choroba niedokrwienna serca itp. U 14% młodych pacjentów z łuszczycą odnotowuje się współistniejącą patologię układu sercowo-naczyniowego w postaci różnych zaburzeń rytmu, drobnych anomalii serca (wypadanie płatka zastawki mitralnej, nieprawidłowo położone struny głosowe), nadciśnienia tętniczego.

Duże badanie nad częstością występowania CVD objęło 130 000 historii przypadków pacjentów z łuszczycą. W ciężkiej łuszczycy nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 20% (w grupie kontrolnej - 11,9%), cukrzycę u 7,1% (w grupie kontrolnej - 3,3%), otyłość u 20,7% (w grupie kontrolnej - 13,2%), hiperlipidemię u 6% pacjentów (w grupie kontrolnej - 3,3%). W łuszczycy odnotowano wyższy odsetek palaczy - 30,1 (w grupie kontrolnej - 21,3%). W łagodniejszej dermatozy różnice w porównaniu z grupą kontrolną były mniej wyraźne, ale zachowały istotność statystyczną. Podobne dane uzyskano w analizie pacjentów z łuszczycą w badaniu EXPRESS-II z infliksimabem]. Częstość występowania cukrzycy wynosiła 9,9%, nadciśnienia tętniczego - 21,1%, hiperlipidemii - 18,4%, co znacznie przewyższa wskaźniki w populacji ogólnej. Zidentyfikowano kilka mechanizmów wzrostu ciśnienia tętniczego w łuszczycy. Po pierwsze, zauważono większą produkcję endoteliny-1, silnego czynnika zwężającego naczynia krwionośne, przez keratynocyty. Po drugie, zwiększone poziomy utleniania wolnych rodników w łuszczycy prowadzą do upośledzenia funkcji śródbłonka i biodostępności NO.

Europejscy naukowcy, opierając się na retrospektywnych danych, twierdzą, że łuszczyca jest niezależnym czynnikiem ryzyka zawału mięśnia sercowego. Co więcej, największe ryzyko zawału mięśnia sercowego występuje u młodych pacjentów z ciężkimi objawami łuszczycy. U młodych osób cierpiących na łuszczycę odnotowano 50% wzrost ryzyka zgonu z powodu CVD. Oczekiwana długość życia takich pacjentów jest krótsza niż u osób zdrowych: o 3,5 roku u mężczyzn i o 4,4 roku u kobiet.

Łuszczycy towarzyszy wzrost częstości akcji serca zarówno w dzień, jak i w nocy, zgodnie z monitorowaniem Holtera, arytmia nadkomorowa. W ciężkich przypadkach łuszczycy rozwija się stan hiperkoagulacji.

Płytki krwi przylegają do aktywowanych komórek śródbłonka, wydzielają szereg cytokin prozapalnych, co stanowi podstawę wczesnego tworzenia się blaszki miażdżycowej w łuszczycy.

Zakłada się, że rozwój chorób współistniejących jest najprawdopodobniej oparty na wspólnej patogenezie chorób współistniejących i nie zależy od czynników ekonomicznych, dostępu do opieki medycznej itp. Zapalenie odgrywa kluczową rolę w patogenezie wielu przewlekłych chorób zapalnych o charakterze ogólnoustrojowym, w tym łuszczycy, reumatoidalnego zapalenia stawów, tocznia rumieniowatego układowego i rozwoju miażdżycy. We współczesnej doktrynie łuszczycy istotną rolę patogenetyczną przypisuje się przewlekłemu zapaleniu, które wraz z immunopatologicznym „składnikiem” patogenetycznym (immunopatologiczna natura zapalenia) prowadzi do zaburzeń metabolicznych i naczyniowych.

Według badań klinicznych sama łuszczyca może być czynnikiem ryzyka miażdżycy, co jest zgodne z dobrze znaną ideą roli przewlekłego ogólnoustrojowego stanu zapalnego w rozwoju chorób. Badania kliniczne i eksperymentalne wykazały, że kluczową rolę w rozwoju miażdżycy i łuszczycy odgrywają głównie te same cytokiny (IL-1, -6, TNF a itp.). Powód związku łuszczycy z miażdżycą pozostaje przedmiotem debaty naukowej, ale w tych stanach patologicznych może wystąpić aktywacja uogólnionego niespecyficznego stanu zapalnego i uszkodzenie śródbłonka przez reaktywne wolne rodniki, utlenione lipoproteiny o niskiej gęstości (LDL), wysokie ciśnienie hydrostatyczne, hiperglikemię itp. Dysfunkcja śródbłonka jest jednym z uniwersalnych mechanizmów patogenezy wielu chorób, prowadzącym do przyspieszonego rozwoju angiopatii, miażdżycy itp.

W literaturze niewiele jest informacji na temat stanu czynnościowego śródbłonka naczyniowego w łuszczycy. U pacjentów płci męskiej z łuszczycą stwierdzono wzrost aktywności czynnika von Willebranda, endoteliny I, zwłaszcza w przebiegu rozległym i w połączeniu z zespołem metabolicznym. Dysfunkcja śródbłonka u pacjentów z łuszczycą i nadciśnieniem tętniczym jest prawdopodobnie spowodowana zaburzeniem aktywności metabolizmu oksydacyjnego L-argininy i objawia się spadkiem biodostępności NO i wysokim poziomem jego inaktywacji, stanem stresu oksydacyjnego i zaburzeniem stanu antyoksydacyjnego. U pacjentów z łuszczycą, zgodnie z ultrasonografią, funkcja śródbłonka jest upośledzona, warstwa intima-media jest pogrubiona w porównaniu do osób zdrowych, co pozwala nam uznać łuszczycę za niezależny czynnik subklinicznej miażdżycy.

Uszkodzenie śródbłonka może być spowodowane różnymi czynnikami, w tym podwyższonym poziomem homocysteiny, LDL, insulinoopornością itp., ich poziom koreluje z dysfunkcją śródbłonka. Zgromadzone dane kliniczne i statystyczne z badań potwierdzają fakty zaburzeń metabolizmu lipidów w łuszczycy, charakterystycznych dla procesu miażdżycowego. Dyslipidemię typu IIb, która była połączona z ciężką łuszczycą, wykryto u 72,3% pacjentów z łuszczycą, a z CVD u 60% pacjentów. U pacjentów płci męskiej z łuszczycą i współistniejącym nadciśnieniem tętniczym obserwowano aterogenny profil surowicy. Powtarzające się uszkodzenia śródbłonka (mechaniczny nacisk na ściany naczyń w nadciśnieniu tętniczym itp.) i zwiększony ogniskowy napływ lipoprotein osocza są głównymi mechanizmami aterogenezy.

Wykazano obecność dysfunkcji śródbłonka u pacjentów z łuszczycą zwykłą na podstawie badania zawartości w surowicy krwi niektórych czynników uszkadzających śródbłonek i substancji, za pomocą których śródbłonek reguluje wzrost naczyń. Jednym z wielu markerów biochemicznych mających na celu identyfikację dysfunkcji śródbłonka jest białko C-reaktywne (CRP). U pacjentów z łuszczycą stwierdzono istotny wzrost zawartości czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) we krwi. U 83,9% pacjentów poziom VEGF przekroczył 200 pg/ml (ponad 3-krotnie w porównaniu z grupą kontrolną). Stopień zmiany tego wskaźnika zależał od stopnia zaawansowania i rozpowszechnienia dermatozy, obecności patologii współistniejącej (sercowo-naczyniowej), zaburzeń gospodarki lipidowej. U pacjentów z łuszczycą zwykłą odnotowano istotny wzrost zawartości CRP. Stwierdzono bezpośrednią korelację między poziomem CRP a wskaźnikiem PASI. Badanie parametrów spektrum lipidowego surowicy krwi pozwoliło na stwierdzenie zaburzeń metabolizmu lipidów u 68% pacjentów, wiarygodnych różnic w stężeniu TC, LDL-C, VLDL-C i TG u pacjentów poniżej i powyżej 45 roku życia w porównaniu do osób zdrowych (p < 0,05). Hipercholesterolemię stwierdzono u 30,8% pacjentów poniżej 45 roku życia i 75,0% pacjentów powyżej 45 roku życia. U 68% pacjentów poziom LDL-C był wyższy od normy, a hipertriglicerydemię stwierdzono u większości badanych. Zawartość HDL-C była niższa niż u osób zdrowych w 56% przypadków, częściej u pacjentów powyżej 45 roku życia.

Wybór leczenia dla pacjenta z łuszczycą jest zazwyczaj determinowany przez ciężkość choroby. Według niektórych szacunków leczenie miejscowe jest skuteczne u 60-75% pacjentów, ale w przypadku rozległej łuszczycy konieczne jest dodatkowe zastosowanie fototerapii, leczenia systemowego lub połączenia obu. Wszystkie systemowe metody leczenia łuszczycy są przeznaczone do krótkich kursów ze względu na znaczny zakres klinicznie istotnych skutków ubocznych stosowanych leków. Terapia systemowa nie pozwala kontrolować przebiegu choroby przez długi czas; pacjenci z ciężkimi postaciami łuszczycy są często rozczarowani niską skutecznością leczenia. Należy zwrócić uwagę na wpływ systemowej terapii (cytostatyków) łuszczycy na stan śródbłonka naczyniowego i w związku z tym zwiększone ryzyko rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych. Tak więc leczeniu metotreksatem, obok działania hepatotoksycznego, towarzyszy znaczny wzrost poziomu homocysteiny, jednego z markerów ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych. Niekorzystne zmiany w metabolizmie lipidów są również charakterystyczne dla terapii acytretyną. Cyklosporyna ma działanie nefrotoksyczne, powoduje zaburzenia metaboliczne w postaci hipertriglicerydemii i hipercholesterolemii. W ostatnich latach coraz większą uwagę zwraca się na stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA - statyn w różnych przewlekłych chorobach zapalnych. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów stwierdzono korzystny związek między stosowaniem statyn (simwastatyna, atorwastatyna), aktywnością choroby, a poziomami markerów stanu zapalnego - CRP, IL-6 itp. Istnieje opinia, że statyny, które są lekami obniżającymi poziom lipidów, mają również szereg dodatkowych efektów nielipidowych, plejotropowych i mogą być stosowane u pacjentów z przewlekłymi chorobami zapalnymi skóry (twardzina ograniczona, przewlekły toczeń rumieniowaty). Organoprotekcyjne działanie statyn - poprawa funkcji śródbłonka, obniżenie poziomów markerów stanu zapalnego, destrukcja tkanek - rozwija się znacznie szybciej niż spadek zawartości TC we krwi. U pacjentów z przewlekłymi zapalnymi chorobami skóry jednym z najważniejszych mechanizmów działania statyn są ich właściwości immunomodulacyjne. Statyny mają zdolność do zmniejszania ekspresji i działania różnych cząsteczek na powierzchni leukocytów, są w stanie blokować transśródbłonkową migrację i chemotaksję neutrofili, wydzielanie niektórych cytokin prozapalnych, takich jak TNF a, INF y.

W 2007 roku przedstawiono wyniki pierwszego badania simwastatyny u pacjentów z łuszczycą. Terapia simwastatyną u 7 pacjentów przez 8 tygodni spowodowała wiarygodny spadek wskaźnika PASI o 47,3%, a także poprawę jakości życia według skali DLQJ. Leczenie 48 pacjentów z rozległą łuszczycą i nadciśnieniem tętniczym atorwastatyną w połączeniu ze standardową terapią znacząco zmniejszyło zawartość TC, TG i LDL, a wskaźnik PASI do końca 1. miesiąca leczenia. Do 6. miesiąca terapii zauważono dalszy wzrost efektu klinicznego.

Rozuwastatyna jest statyną najnowszej generacji, w pełni syntetycznym inhibitorem reduktazy HMG-CoA. Lek ma najdłuższy okres półtrwania spośród wszystkich statyn i jest jedyną statyną, która jest minimalnie metabolizowana przez układ cytochromu P450, dlatego prawdopodobieństwo jej interakcji z wieloma lekami jest niskie. Ta właściwość rozuwastatyny ułatwia jej podawanie w ramach złożonej terapii pacjentów. Cząsteczki rozuwastatyny są bardziej hydrofilowe niż cząsteczki większości innych statyn, wysoce selektywne dla błon hepatocytów i mają bardziej wyraźny efekt hamujący na syntezę LDL-C niż inne statyny. Jedną z głównych cech rozuwastatyny jest jej skuteczność obniżania poziomu lipidów już przy dawce początkowej (10 mg na dobę), która wzrasta wraz ze wzrostem dawki do maksymalnej. Ustalono również, że lek jest w stanie niezawodnie zwiększyć poziom HDL-C, który jest niezależnym markerem ryzyka sercowo-naczyniowego, i pod tym względem przewyższa atorwastatynę. Silny potencjał przeciwzapalny rozuwastatyny można wyjaśnić jej zdolnością do przedostawania się do krążenia ogólnego w bardzo wysokich stężeniach, podczas gdy inne statyny „działają” wyłącznie w wątrobie.

Doświadczenie stosowania rozuwastatyny (w dawce 10 mg) w terapii skojarzonej u 24 pacjentów z łuszczycą zwykłą w wieku 47-65 lat wskazuje nie tylko na działanie hipolipemiczne, ale także przeciwzapalne leku do końca 4. tygodnia. Podczas terapii rozuwastatyną uzyskano wiarygodne zmniejszenie poziomów VEGF (o 36,2%) i CRP (o 54,4%), TC (o 25,3%), TG (o 32,6%), LDL-C (o 36,4%) w stosunku do wartości sprzed leczenia. Odnotowano wiarygodne zmniejszenie wartości wskaźnika PASI (z 19,3±2,3 do 11,4±1,1 punktów).

Należy zauważyć, że podczas stosowania rozuwastatyny nie zaobserwowano żadnych skutków ubocznych ani zmian w poziomie aminotransferaz wątrobowych, bilirubiny i glukozy we krwi.

Tak więc terapia rosuwastatyną skutkowała nie tylko zmniejszeniem aterogennych frakcji lipidowych i czynników zapalnych, ale także zmniejszeniem poziomu czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego. Brak korelacji między CRP i VEGF sugeruje, że zmniejszenie VEGF jest bezpośrednim efektem leku, a nie efektem pośredniczonym przez wpływ na lipidy krwi i czynniki zapalne. Obecnie udowodniono, że efekty działania statyn są wieloaspektowe - mają one pozytywny wpływ na spektrum lipidowe, wzrost guza, hamując rozwój tego procesu, a także mają korzystny efekt plejotropowy (w tym poprawę funkcji śródbłonka, zwiększenie bioaktywności tlenku azotu i ewentualnie stabilizację blaszki łuszczycowej i miażdżycowej dzięki hamowaniu w nich angiogenezy). Biorąc pod uwagę opisane powyżej efekty działania statyn, a także bezpieczeństwo ich stosowania, możliwość doustnego podawania i stosunkowo niski koszt, wydaje się zasadne ich stosowanie w łuszczycy.

EI Sarian. Dysfunkcja śródbłonka u pacjentów z łuszczycą i statynami // International Medical Journal - No. 3 - 2012

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]