Fizjologia szyszynki (epifiza)

Szyszynka, lub epifiza, jest wyrostkiem dachu trzeciej komory mózgu. Jest pokryta torebką tkanki łącznej, z której pasma rozciągają się do wewnątrz, dzieląc narząd na płaty. Płaty miąższu zawierają pinealocyty i komórki glejowe. Wśród pinealocytów wyróżnia się większe, jaśniejsze komórki i mniejsze, ciemne komórki. Cechą naczyń szyszynki jest najwyraźniej brak bliskich kontaktów między komórkami śródbłonka, dzięki czemu bariera krew-mózg w tym narządzie jest nierozpuszczalna. Główną różnicą między szyszynką ssaków a odpowiadającym jej narządem gatunków niższych jest brak wrażliwych komórek fotoreceptorowych. Większość nerwów szyszynki jest reprezentowana przez włókna komórek zwojów współczulnych szyjnych górnych. Zakończenia nerwowe tworzą sieci wokół pinealocytów. Wypustki tych ostatnich stykają się z naczyniami krwionośnymi i zawierają granulki wydzielnicze. Szyszynka jest szczególnie widoczna w młodym wieku. W okresie dojrzewania jej wielkość zwykle maleje, a później odkładają się w niej sole wapnia i magnezu. Takie zwapnienie często pozwala na wyraźne uwidocznienie nasady czaszki na zdjęciach rentgenowskich. Masa szyszynki u osoby dorosłej wynosi około 120 mg.

Aktywność szyszynki zależy od okresowości oświetlenia. W świetle procesy syntetyczne i wydzielnicze w niej zachodzą w sposób zahamowany, a w ciemności – wzmocniony. Impulsy świetlne są odbierane przez receptory siatkówki i trafiają do ośrodków regulacji układu współczulnego mózgu i rdzenia kręgowego, a następnie – do górnych szyjnych zwojów współczulnych, które powodują unerwienie szyszynki. W ciemności hamujące wpływy nerwowe zanikają, a aktywność szyszynki wzrasta. Usunięcie górnych szyjnych zwojów współczulnych prowadzi do zaniku rytmu aktywności wewnątrzkomórkowych enzymów szyszynki, uczestniczących w syntezie jej hormonów. Zakończenia nerwowe zawierające noradrenalinę zwiększają aktywność tych enzymów poprzez komórkowe receptory beta. Okoliczność ta wydaje się przeczyć danym o hamującym wpływie pobudzenia nerwów współczulnych na syntezę i wydzielanie melatoniny. Z jednej strony wykazano jednak, że w warunkach oświetlenia zawartość serotoniny w gruczole spada, z drugiej zaś strony odkryto rolę włókien cholinergicznych w regulacji aktywności oksyindolo-O-metylotransferazy (OIOMT) szyszynki.

Cholinergiczna regulacja aktywności szyszynki jest potwierdzona obecnością acetylocholinoesterazy w tym narządzie. Zwoje szyjne górne służą również jako źródło włókien cholinergicznych.

Szyszynka produkuje głównie indolo-N-acetylo-5-metoksytryptaminę (melatoninę). W przeciwieństwie do jej prekursora serotoniny, substancja ta jest syntetyzowana, najwyraźniej, wyłącznie w szyszynce. Dlatego jej stężenie w tkance, jak również aktywność OIOMT, służą jako wskaźniki stanu funkcjonalnego szyszynki. Podobnie jak inne O-metylotransferazy, OIOMT wykorzystuje S-adenozylometioninę jako donora grupy metylowej. Zarówno serotonina, jak i inne 5-hydroksyindole mogą służyć jako substraty metylacji w szyszynce, ale N-acetyloserotonina jest bardziej (20 razy) preferowanym substratem dla tej reakcji. Oznacza to, że N-acetylacja poprzedza O-metylację w procesie syntezy melatoniny. Pierwszym etapem biosyntezy melatoniny jest konwersja aminokwasu tryptofanu pod wpływem hydroksylazy tryptofanu do 5-hydroksytryptofanu. Za pomocą dekarboksylazy aromatycznych aminokwasów z tego związku powstaje serotonina, której część ulega acetylacji, przekształcając się w N-acetyloserotoninę. Końcowy etap syntezy melatoniny (przekształcenie N-acetyloserotoniny pod wpływem OIOMT), jak już wspomniano, jest specyficzny dla szyszynki. Nieacetylowana serotonina jest deaminowana przez monoaminooksydazę i przekształcana w kwas 5-hydroksyindolooctowy i 5-hydroksytryptofol.

Znaczna ilość serotoniny przedostaje się również do zakończeń nerwowych, gdzie jest wychwytywana przez granulki, które zapobiegają enzymatycznemu rozkładowi tej monoaminy.

Uważa się, że synteza serotoniny zachodzi w jasnych pinealocytach i jest kontrolowana przez neurony noradrenergiczne. Włókna przywspółczulne cholinergiczne regulują uwalnianie serotoniny z jasnych komórek, a tym samym jej dostępność dla ciemnych pinealocytów, gdzie zachodzi również noradrenergiczna modulacja powstawania i wydzielania melatoniny.

Istnieją dane o produkcji nie tylko indoli przez szyszynkę, ale także substancji o charakterze polipeptydowym, a według niektórych badaczy są to prawdziwe hormony szyszynki. W ten sposób wyizolowano z niej peptyd (lub mieszaninę peptydów) o masie cząsteczkowej 1000-3000 daltonów o działaniu antygonadotropowym. Inni autorzy postulują hormonalną rolę argininy-wazotocyny wyizolowanej z szyszynki. Jeszcze inni uzyskali z szyszynki dwa związki peptydowe, z których jeden stymulował, a drugi hamował wydzielanie gonadotropin przez hodowlę komórek przysadki mózgowej.

Oprócz niejasności dotyczących prawdziwej natury hormonów szyszynki, istnieją również rozbieżności co do drogi przedostawania się do organizmu: do krwi czy do płynu mózgowo-rdzeniowego. Jednak większość dowodów sugeruje, że podobnie jak inne gruczoły dokrewne, szyszynka wydziela swoje hormony do krwi. Ściśle powiązane z tym zagadnieniem jest pytanie o centralne lub obwodowe działanie hormonów szyszynki. Eksperymenty na zwierzętach (głównie chomikach) wykazały, że regulacja funkcji rozrodczych przez szyszynkę jest pośredniczona przez wpływ szyszynki na układ podwzgórzowo-przysadkowy, a nie bezpośrednio na gruczoły płciowe. Ponadto wprowadzenie melatoniny do trzeciej komory mózgu zmniejszyło poziom hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) oraz zwiększyło zawartość prolaktyny we krwi, podczas gdy wlew melatoniny do naczyń wrotnych przysadki mózgowej nie wiązał się ze zmianą wydzielania gonadotropin. Jednym z miejsc działania melatoniny w mózgu jest wyniosłość pośrodkowa podwzgórza, gdzie wytwarzane są liberiny i statyny, regulujące aktywność przedniego płata przysadki mózgowej. Pozostaje jednak niejasne, czy produkcja tych substancji zmienia się pod wpływem samej melatoniny, czy też moduluje ona aktywność neuronów monoaminergicznych i w ten sposób uczestniczy w regulacji produkcji czynników uwalniających. Należy podkreślić, że ośrodkowe działanie hormonów szyszynki nie dowodzi ich bezpośredniego wydzielania do płynu mózgowo-rdzeniowego, ponieważ mogą one również dostać się tam z krwi. Ponadto istnieją dowody na wpływ melatoniny na jądra (gdzie substancja ta hamuje powstawanie androgenów) i inne obwodowe gruczoły dokrewne (na przykład osłabiając wpływ TSH na syntezę tyroksyny w tarczycy). Długotrwałe podawanie melatoniny do krwi zmniejsza masę jąder i poziom testosteronu w surowicy nawet u zwierząt poddanych hypesektomii. Eksperymenty wykazały również, że ekstrakt z szyszynki bez melaniny blokuje wpływ gonadotropin na masę jajników u szczurów poddanych hypesektomii.

Zatem związki biologicznie czynne produkowane przez ten gruczoł mają najwyraźniej nie tylko działanie ośrodkowe, ale i obwodowe.

Spośród wielu różnorodnych efektów tych związków, ich wpływ na wydzielanie gonadotropin przysadkowych przyciąga największą uwagę. Dane dotyczące zaburzenia dojrzewania w guzach szyszynki były pierwszym wskazaniem na jej endokrynną rolę. Takim guzom może towarzyszyć zarówno przyspieszenie, jak i spowolnienie dojrzewania, co jest związane z odmienną naturą nowotworów pochodzących z komórek miąższowych i niemiąższowych szyszynki. Główne dowody na antygonadotropowe działanie hormonów szyszynki uzyskano na zwierzętach (chomikach). W ciemności (tj. w warunkach aktywacji funkcji szyszynki) zwierzęta wykazują wyraźną inwolucję narządów płciowych i spadek poziomu LH we krwi. U osób poddanych epifizektomii lub w warunkach przecięcia nerwów szyszynki ciemność nie ma takiego wpływu. Uważa się, że substancja antygonadotropowa szyszynki zapobiega uwalnianiu luliberyny lub jej wpływowi na przysadkę mózgową. Podobne, choć mniej jasne, dane uzyskano u szczurów, u których ciemność nieco opóźnia dojrzewanie, a usunięcie szyszynki prowadzi do wzrostu poziomu LH i FSH we krwi. Działanie antygonadotropowe szyszynki jest szczególnie wyraźne u zwierząt z upośledzoną funkcją układu podwzgórzowo-przysadkowo-gonadowego poprzez wprowadzenie sterydów płciowych we wczesnym okresie postnatalnym.

Epifyzeektomia u takich szczurów przywraca rozwój płciowy. Antygonadotropowe działanie szyszynki i jej hormonów jest również wzmocnione w warunkach anosmii i głodu.

Nie tylko melatonina, ale także jej pochodne, 5-metoksytryptohol i 5-oksytryptohol, a także serotonina, mają działanie hamujące na wydzielanie LH i FSH. Jak już zauważono, słabo zidentyfikowane produkty polipeptydowe szyszynki mają również zdolność wpływania na wydzielanie gonadotropin in vitro i in vivo. Jeden z tych produktów (o masie cząsteczkowej 500-1000 daltonów) okazał się 60-70 razy bardziej aktywny niż melatonina w blokowaniu przerostu pozostałego jajnika u myszy z jednostronną owariektomią. Inna frakcja peptydów szyszynki miała natomiast działanie progonadotropowe.

Usunięcie szyszynki u niedojrzałych szczurów prowadzi do wzrostu zawartości prolaktyny w przysadce mózgowej przy jednoczesnym spadku jej poziomu we krwi. Podobne zmiany zachodzą u zwierząt trzymanych w warunkach stałego oświetlenia, a odwrotne - u szczurów trzymanych w ciemności. Uważa się, że szyszynka wydziela substancję, która zapobiega wpływowi czynnika hamującego prolaktynę (PIF) podwzgórza na syntezę i wydzielanie prolaktyny w przysadce mózgowej, w wyniku czego zmniejsza się zawartość hormonów w tym gruczole. Epifyzeektomia powoduje odwrotne zmiany. Substancją czynną szyszynki w tym przypadku jest prawdopodobnie melatonina, ponieważ jej wstrzyknięcie do trzeciej komory mózgu przejściowo zwiększyło poziom prolaktyny we krwi.

W warunkach stałego braku światła wzrost zwierząt zwalnia, a zawartość hormonu wzrostu w przysadce mózgowej znacznie spada. Epifyzeektomia usuwa efekt ciemności i czasami przyspiesza wzrost sama w sobie. Wprowadzenie ekstraktów z szyszynki zmniejsza stymulujący wzrost efekt preparatów z przysadki mózgowej. Jednocześnie melatonina nie wpływa na tempo wzrostu zwierząt. Być może jakiś inny czynnik (czynniki) nasadowy hamuje syntezę i wydzielanie somatoliberyny lub stymuluje produkcję somatostatyny.

Badania wykazały, że wpływ szyszynki na somatotropową funkcję przysadki mózgowej nie jest uwarunkowany niedoborem androgenów lub hormonów tarczycy.

U szczurów poddanych pinealektomii wydzielanie kortykosteronu przejściowo wzrasta, chociaż reakcja stresowa nadnerczy po pinealektomii jest znacznie osłabiona. Wydzielanie kortykosteronu wzrasta w warunkach stałego oświetlenia, o którym wiadomo, że hamuje aktywność szyszynki. Istnieją dowody na to, że pinealektomia osłabia kompensacyjny przerost pozostałego nadnercza po jednostronnej adrenalektomii i zaburza dobowy rytm wydzielania glikokortykoidów. Wskazuje to na znaczenie szyszynki dla realizacji funkcji adrenokortykotropowej przedniego płata przysadki mózgowej, co potwierdza zmiana w produkcji ACTH przez tkankę przysadki usuniętą u zwierząt poddanych pinealektomii. W literaturze nie ma konsensusu co do substancji czynnej szyszynki, która wpływa na aktywność adrenokortykotropową przysadki mózgowej.

Usunięcie szyszynki zwiększa zawartość hormonu stymulującego melanocyty (MSH) w przysadce mózgowej, podczas gdy wprowadzenie melatoniny do komory mózgowej IG zmniejsza jej zawartość. Poziom tej ostatniej w przysadce szczurów żyjących w świetle wzrasta, a wprowadzenie melatoniny blokuje ten efekt. Uważa się, że melatonina stymuluje podwzgórzową produkcję czynnika hamującego melanotropinę MIF.

Wpływ szyszynki i jej hormonów na inne funkcje tropiczne przysadki mózgowej jest mniej zbadany. Zmiany w aktywności obwodowych gruczołów dokrewnych mogą wystąpić wskutek bezpośredniego działania czynników nasadowych. Tak więc usunięcie szyszynki prowadzi do pewnego wzrostu masy tarczycy nawet przy braku przysadki mózgowej. Szybkość wydzielania hormonów tarczycy wzrasta bardzo nieznacznie i krótkotrwale. Jednak według innych danych szyszynka ma hamujący wpływ na syntezę i wydzielanie TSH u niedojrzałych zwierząt.

W większości eksperymentów podskórne, dootrzewnowe, dożylne, a nawet dokomorowe podanie melatoniny skutkowało zmniejszeniem funkcji tarczycy związanej z gromadzeniem jodu.

Przeszczep szyszynki do nadnerczy, bez wpływu na stan strefy wiązkowej i siateczkowej kory, niemal podwoił rozmiar strefy kłębuszkowej, co wskazuje na bezpośredni wpływ produktów szyszynki na komórki produkujące mineralokortykoidy. Ponadto z szyszynki wyizolowano substancję (1-met-oksy-1,2,3,4-tetrahydro-beta-karbolina), która stymuluje wydzielanie aldosteronu i dlatego nazywa się adrenoglomerulotropiną. Jednak wkrótce uzyskano dane zaprzeczające fizjologicznej roli tego związku, a nawet podważające samo istnienie specyficznego czynnika adrenoglomerulotropowego szyszynki.

Istnieją doniesienia, że usunięcie szyszynki zmniejsza aktywność funkcjonalną przytarczyc. Istnieją również przeciwne obserwacje. Wyniki badań nad wpływem szyszynki na funkcję endokrynną trzustki są w większości negatywne.

Obecnie istnieje wiele nierozwiązanych kwestii, w szczególności dotyczących natury związków wytwarzanych przez ten gruczoł. Najmniej wątpliwy jest wpływ szyszynki na wydzielanie hormonów tropowych przysadki mózgowej, ale nie można wykluczyć możliwości jej bezpośredniego wpływu na obwodowe gruczoły dokrewne i inne narządy. Najwyraźniej pod wpływem bodźców środowiskowych szyszynka produkuje nie jeden, ale kilka związków, które przedostają się przede wszystkim do krwi. Substancje te modulują aktywność neuronów monoaminergicznych w ośrodkowym układzie nerwowym, które kontrolują produkcję liberin i statyn przez pewne struktury mózgu i tym samym wpływają na syntezę i wydzielanie hormonów tropowych przysadki mózgowej. Wpływ szyszynki na ośrodki podwzgórzowe jest przede wszystkim hamujący.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]