Holoprosencefalia u płodu i noworodka: przyczyny i rokowanie

Holoprozencefalia to stosunkowo rzadkie zaburzenie rozwoju wewnątrzmacicznego, które polega na braku lub niedorozwoju przegrody w przednim pęcherzyku mózgowym – innymi słowy, mózgowie przednie nie posiada wyraźnego podziału na dwie półkule.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Epidemiologia

Holoprozencefalia nie jest uważana za bardzo powszechną wadę: według statystyk choroba występuje u 0,06-0,2 noworodków na 1 tys. W przypadku samoistnego przerwania ciąży można zaobserwować do 4 przypadków patologicznych na 1 tys.

W obrębie wad rozwojowych ośrodkowego układu nerwowego holoprozencefalię rozpoznaje się w 2-3% przypadków, a także u około 5% płodów podczas sekcji zwłok.

U ponad połowy pacjentów holoprozencefalia jest izolowana, a w około 22% przypadków występuje w połączeniu z dużą liczbą innych wad rozwojowych. W ponad 17% przypadków diagnozuje się wariant syndromiczny choroby.

Holoprozencefalię częściej diagnozuje się u dziewczynek.

[ 6 ], [ 7 ]

Przyczyny holoprosencefalia

Holoprozencefalia to wrodzone zaburzenie rozwojowe, które występuje w wyniku niewydolności mechanizmu wewnątrzmacicznego wzrostu płodu. Zaburzenie to zwykle powstaje w wyniku dziedziczenia autosomalnego recesywnego, autosomalnego dominującego i sprzężonego z chromosomem X.

Jedną z przyczyn, która nie jest związana z nieprawidłowościami chromosomowymi, jest mutacja genetyczna. Obecnie zidentyfikowano następujące geny, które są podatne na mutację z późniejszym rozwojem holoprozencefalii:

• SZEŚĆ3 2p21;
• Wielkie dzięki 18p11.3;
• ZIC2 13q32;
• CISZA 7q36.

Eksperci zwracają również uwagę na negatywny wpływ patologii endokrynologicznych u matki, palenia tytoniu, picia alkoholu i przyjmowania leków z serii salicylanowej.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Czynniki ryzyka

Czynniki wpływające na rozwój holoprozencefalii tradycyjnie dzieli się na dziedziczne i zewnętrzne.

Do zmian kariotypu przyczyniają się liczne czynniki dziedziczne, czyli zaburzenia chromosomalne:

• Zespół Orbeliego;
• zespół Ecardiego;
• zespół Meckela
• trisomia 13.

Czynnikami zewnętrznymi holoprozencefalii są:

• choroby endokrynologiczne u kobiety w ciąży, cukrzyca insulinozależna;
• niski poziom cholesterolu;
• spożywanie napojów alkoholowych;
• przyjmowanie niektórych leków (salicylany, metotreksat, kwas retinowy, misoprostol, difenylohydantoina).

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Patogeneza

Niesyndromowa dziedziczna holoprozencefalia jest najczęściej przekazywana przez autosomalny dominujący wariant, ale możliwe są również inne drogi dziedziczenia. Około 30-50% patologii ma wyraźny związek z zaburzeniem chromosomowym: z góry ustalony rozkład defektów wskazuje na obecność co najmniej dwunastu różnych loci.

Pierwszym odkrytym zmutowanym genem jest SHH, zlokalizowany w locus 7q36. Zmiany mutacyjne w genie SHH są przyczyną około 35% nieprawidłowości rodzinnych z autosomalną dominującą holoprozencefalią.

Substancja białkowa SHH jest białkiem sygnałowym, które jest wytwarzane i niezbędne do prawidłowego rozwoju płodu, zarówno u zwierząt, jak i u stawonogów.

Zmiany mutacyjne w tej substancji białkowej prowadzą do zaburzeń czynnościowych – holoprozencefalii. Tak więc pewne defekty cytogenetyczne, które wpływają na proces przenoszenia informacji genetycznej z DNA poprzez RNA do białek i polipeptydów, należą do translokacji, które rozciągają się na 15-256 kilozasad na 5'-końcu kodowanego odcinka genu SHH. Tego typu mutacje chromosomowe nazywane są pozycyjnymi, ponieważ nie wpływają na zmianę sekwencji kodującej, ale zakłócają kontrolę i zmieniają strukturę chromatyny, co wpływa na proces przenoszenia informacji genetycznej SHH.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Objawy holoprosencefalia

Współcześni specjaliści wyróżniają kilka typów holoprozencefalii, różniących się między sobą objawami, nasileniem i częstością występowania. Genetycy wciąż nie potrafią wskazać dokładnej przyczyny, dla której choroba objawia się w takiej czy innej formie. Przypuszczalnie na rozwój pewnego typu holoprozencefalii wpływa lokalizacja uszkodzenia chromosomu, cechy ciąży lub inne czynniki.

W medycynie rozróżnia się następujące typy holoprozencefalii:

• Alobar holoprozencefalia jest najbardziej złożonym typem tej patologii, w której obserwuje się poważne wady rozwojowe, wpływające na mózg, twarz i inne narządy. Spośród wszystkich przypadków choroby ten typ występuje w 20% przypadków.
• Semilobar holoprozencefalia jest najczęstszym typem zaburzenia, ze złożonymi, ale mniej zdefiniowanymi wadami rozwojowymi. Wśród wszystkich pacjentów typ semilobar diagnozuje się w około 50% przypadków.
• Holoprozencefalia płatowa jest „najłagodniejszym” typem choroby, który można wyleczyć chirurgicznie i farmakologicznie. Ten typ patologii występuje u około 20% pacjentów z holoprozencefalią.

Istnieje również czwarty typ holoprozencefalii, który zaczęto rozpatrywać oddzielnie od innych typów dopiero nieco ponad dwadzieścia lat temu. Jest to rzadki typ fuzji środkowo-półkulowej - charakteryzuje się rozmytymi objawami, które różnią się od klasycznego przebiegu choroby.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Pierwsze znaki

Objawy holoprozencefalii mogą się znacznie różnić w zależności od rodzaju choroby. Tylko kilka wczesnych objawów może być wspólnych:

1. rozszczep podniebienia i wargi;
2. okresowe ataki drgawek;
3. niepełnosprawność umysłowa;
4. upośledzone odruchy;
5. zmiany patologiczne rogówki i siatkówki.

• Typ alobaryczny holoprozencefalii charakteryzuje się cyklopizmem, niedorozwojem nosa, znaczną rozbieżnością w wielkości głowy i licznymi wadami innych narządów. Rozwój typu alobarnego w zdecydowanej większości przypadków kończy się samoistnym zakończeniem ciąży (lub urodzeniem martwego dziecka): nieliczne przeżywające dzieci umierają w ciągu pierwszych sześciu miesięcy życia.
• Typ holoprozencefalii semilobarnej ma również charakterystyczne objawy: ciasne umiejscowienie oczodołów, niewielkie obniżenie głowy i zaburzenie rozwoju przewodów nosowych. Niemowlęta z takimi wadami umierają w ciągu pierwszych 24 miesięcy życia.
• Typ płatowy charakteryzuje się takimi objawami, jak anomalie w budowie podniebienia i górnej wargi. Dzieci urodzone z taką patologią mogą dożyć starszego wieku, pod warunkiem terminowej interwencji chirurgicznej.
• Przy średnim zrośnięciu między półkulami nie ma żadnych defektów w twarzy dziecka. Występuje jednak upośledzenie umysłowe, drgawki i inne objawy neurologiczne.

W większości przypadków holoprozencefalia płodowa jest wykrywana w czasie ciąży kobiety lub bezpośrednio po urodzeniu dziecka. Oprócz objawów zewnętrznych u pacjenta stwierdza się dysfunkcję endokrynologiczną, dysplazję nerek, uszkodzenia układu oddechowego i innych narządów. Często diagnozuje się wady serca, choroby autoimmunologiczne, brak odruchów itp.

[ 28 ], [ 29 ]

Gradacja

Holoprozencefalia to zaburzenie rozwoju mózgu, które może się różnić w zależności od stopnia uszkodzenia:

• brak podziału mózgu;
• nieprawidłowy podział mózgu;
• niepełny podział mózgu.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Komplikacje i konsekwencje

Konsekwencje holoprosencefalii zależą w dużej mierze od stopnia uszkodzenia mózgu.

W przypadku holoprozencefalii alobarycznej najbardziej prawdopodobny jest koniec życia.

W innych przypadkach dzieci cierpią nie tylko na upośledzenie umysłowe, ale także na drgawki, zaburzenia odruchów i zaburzenia czynnościowe pnia mózgu.

Według statystyk ponad 40% dzieci z holoprozencefalią nie przeżywa dłużej niż 5-6 miesięcy, około 80% umiera w pierwszym roku życia.

W przypadku płatowego typu choroby dziecko może przeżyć kilka lat, ale umrzeć z powodu dysfunkcyjnych niedoborów.

[ 35 ], [ 36 ]

Diagnostyka holoprosencefalia

Każdy pediatra i neonatolog bez problemu może odróżnić zdrowe dziecko od niemowlęcia z holoprozencefalią, ponieważ objawy tej choroby są bardzo specyficzne.

Holoprozencefalię często rozpoznaje się w pierwszym trymestrze ciąży na podstawie wyników badania ultrasonograficznego.

Holoprozencefalia w badaniu USG objawia się wyraźną nieprawidłową budową czaszki i mózgu nienarodzonego dziecka:

• W przypadku holoprozencefalii typu alobarnego mózg wygląda jak bańka wypełniona płynną zawartością, bez najmniejszych oznak wyodrębnienia półkul.
• W przypadku półpłatowej postaci choroby badanie USG ujawnia specyficzną bruzdę przebiegającą przez tylną część mózgu, co odpowiada częściowemu rozgraniczeniu na półkule.
• W przypadku holoprozencefalii typu płatowego rozpoznanie jest dość trudne: objawy niepełnego zarysowania się mózgu występują jedynie w głębi narządu, gdyż dominująco uszkodzone są wzgórze, spoidło wielkie i komory.

U kobiet w ciąży wykonuje się badania krwi i moczu w celu wykrycia cukrzycy, co pozwala podejrzewać zaburzenia rozwojowe u płodu.

Diagnostyka instrumentalna holoprozencefalii w okresie prenatalnym polega na wykorzystaniu metod genetyki molekularnej. Materiał do badań w przypadku podejrzenia wad wrodzonych pobiera się w przypadku niewystarczających wskazań badania USG, w przypadku wcześniejszych przypadków urodzenia dzieci z różnymi patologiami wrodzonymi, w przypadku pewnych oznak problemów genetycznych u rodziców, w przypadku cukrzycy u przyszłej matki. Do pobrania materiału stosuje się amniopunkcję lub biopsję kosmówki. Badania genetyczne często polegają na bezpośrednim wydzieleniu genu SHH w celu określenia zaburzeń lub badaniu kariotypu przyszłego dziecka w celu oceny niezgodności chromosomowych. Warto zauważyć, że w ponad połowie przypadków badanie nie wykrywa nieprawidłowości kariotypu, co pozwala zakwalifikować tę metodę jako procedury nieinformacyjne.

[ 37 ], [ 38 ]

Diagnostyka różnicowa

Diagnostyka różnicowa holoprozencefalii płatowej jest przeprowadzana w przypadku dysplazji przegrodowo-wzrokowej. Ważnymi objawami różnicującymi w tym przypadku są:

• zmiany hipoplastyczne płatów czołowych;
• wada rogów skroniowych w komorach bocznych;
• brak rogów czołowych.

Na etapie prenatalnym holoprozencefalię należy różnicować z ciężką ventriculomegalią, przepukliną mózgową, torbielowatymi formacjami mózgu i hydranencefalią.

Leczenie holoprosencefalia

Holoprosencefalia nie wymaga specjalnego leczenia. Jeśli lekarz uzna to za stosowne, może zalecić leczenie chirurgiczne z korekcją defektów twarzy. W celu złagodzenia cierpienia dziecka stosuje się również leczenie objawowe.

Alobarne i semilobarne postacie holoprozencefalii nie kwalifikują się do interwencji neurochirurgicznej, ponieważ stan dziecka może nie tylko nie ulec poprawie, ale nawet się pogorszyć.

Płatowy typ choroby można leczyć chirurgicznie: w krótkim czasie usuwa się ubytki podniebienia górnego i wargi, tworzy się odpowiednie przewody nosowe.

Wszystkie postacie patologii wymagają zastosowania terapii przeciwdrgawkowej, z możliwością indywidualnej korekty innych zaburzeń.

Lekarz może przepisać następujące leki na holoprozencefalię:

	Dawkowanie i sposób podawania	Skutki uboczne	Instrukcje specjalne
Suxilep	Lek przepisywany jest w dawkach indywidualnych, około 5 mg na kg masy ciała.	Dyskineza, zawroty głowy, osłabienie.	Lek może mieć działanie mielotoksyczne.
Sibazon	Przepisywane w indywidualnych dawkach.	Osłabienie mięśni, czkawka, zaburzenia snu.	Przy dłuższym stosowaniu może rozwinąć się uzależnienie.
Mój spokój	Lek przepisywany w dawce 5 mg na kg masy ciała, trzy razy dziennie.	Osłabienie mięśni, niskie ciśnienie krwi.	Leku nie przepisuje się dzieciom poniżej 3 lat.
Cerebrolizyna	Przepisywane w indywidualnych dawkach.	Niestrawność, drżenie, uczucie gorąca, alergia.	Wstrzyknięcia leku wykonuje się powoli, aby uniknąć miejscowych działań niepożądanych.

Witaminy

Witaminy nie mają decydującego znaczenia w łagodzeniu stanu dziecka z holoprozencefalią. Jednak w niektórych przypadkach można rozważyć terapię witaminową w dawkach podtrzymujących:

Rodzaj witaminy	Efekt witaminy	Dawkowanie
Witamina A	Poprawia widzenie i stan tkanek śluzowych.	1250 jednostek międzynarodowych
Witamina D	Zapewnia wymianę wapnia i fosforu, poprawia tworzenie się tkanki kostnej.	300 j.m.
Kwas askorbinowy	Wzmacnia układ odpornościowy i naczynia krwionośne.	30 mg
Witamina B1	Poprawia stan układu nerwowego.	0,3 mg
Witamina B2	Zapewnia prawidłowy przebieg procesów metabolicznych.	0,4 mg
Witamina B5	Odpowiada za równowagę hormonalną i produkcję przeciwciał.	2 mg
Witamina B6	Odpowiada za procesy hematopoezy.	0,5 mg
Witamina B9	Odpowiada za tworzenie nowych struktur komórkowych.	25 mcg
Witamina B12	Poprawia funkcjonowanie układu nerwowego.	0,4 mcg
Witamina PP	Odpowiada za procesy trawienia.	5 mg
Witamina H	Poprawia funkcjonowanie wątroby.	15 mcg
Tokoferol	Wzmacnia naczynia krwionośne.	3 mg
Witamina K	Normalizuje proces krzepnięcia krwi.	10 mcg

Leczenie fizjoterapeutyczne

Zabiegi fizjoterapeutyczne na ogół nie przynoszą znaczących efektów w przypadku żadnej postaci holoprozencefalii.

Środki ludowe

Trudno mówić o leczeniu ludowym tak poważnej nieprawidłowości rozwojowej dziecka, jaką jest holoprozencefalia. Choroba ta jest na tyle poważna, że chore dzieci w większości przypadków nie żyją nawet sześciu miesięcy – a tylko w nielicznych przypadkach udaje się przedłużyć ich istnienie za pomocą leczenia operacyjnego.

Leczenie ziołami w postaci indywidualnych receptur ludowych może pomóc wyłącznie objawowo: zmniejszyć nasilenie skurczów, ułatwić oddychanie i normalizować funkcjonowanie układu nerwowego dziecka.

• Wymieszaj 1 część rozgniecionych nasion bylicy i 4 części oleju roślinnego, pozostaw na noc. Podaj dziecku 1-2 krople wymieszane z cukrem.
• 15 g ziela tymianku zalać szklanką wrzątku i podawać choremu po 1 łyżce trzy razy dziennie.
• Płatki maku polnego są suszone, mielone na proszek i gotowane w mleku. Dodaje się miód i pacjentowi podaje się go w ciągu dnia.
• Przygotuj mieszankę z 1 łyżeczki nasion anyżu, 1 łyżeczki nasion kopru włoskiego, 1 łyżeczki nasion kminku i 2 łyżeczek liści mięty. Zaparz jedną łyżkę mieszanki w 200 ml wrzącej wody, odstaw na 30 minut, przefiltruj. Podawaj pacjentowi do picia w małych ilościach przez cały dzień.
• Zaparz 2 łyżeczki pąków brzozy jak herbatę. Pij 100 ml dwa razy dziennie.
• Wmasuj olej musztardowy w dłonie i stopy pacjenta.
• Dodawaj miód do jedzenia i napojów.

Rośliny takie jak konwalia majowa, jemioła biała, kłącze kozłka lekarskiego, przegrody orzecha włoskiego, owoce głogu i berberysu, szyszki chmielowe, a także oregano, tymianek, wrzos i koniczyna słodka wykazują dobre działanie przeciwdrgawkowe i tonizujące.

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Homeopatia

Leki homeopatyczne na holoprozencefalię mogą być przepisane wyłącznie przez lekarza: jeśli w tym samym czasie przepisano leki tradycyjne, nie można ich anulować.

Z reguły stosuje się roztwór 30-centowy: jedną łyżeczkę rozcieńcza się w 100 ml wody, a pacjentowi podaje się 1 łyżeczkę dziennie, pół godziny przed posiłkiem.

• Zincum metallicum - na drgawki dziecięce.
• Veratrum album - na sztywne stawy, sztywność mięśni.
• Stramonium - stosowany w leczeniu demencji i napadów padaczkowych.
• Stannum Metallicum – na drgawki i skurcze.
• Plumbum metallicum – na skurcze mięśni, nerwice.
• Moshus - na drgawki, utratę przytomności.

Pomoc psychologiczna w przypadku holoprozencefalii

Ciąża to ważny i odpowiedzialny okres w życiu kobiety. Jednak diagnoza „holoprozencefalii płodowej”, postawiona niemal na samym początku ciąży, przynosi wiele obaw i zmartwień przyszłej mamie, a także stawia ją przed trudnym wyborem: zdecydować się na aborcję, czy urodzić dziecko (co jeśli diagnoza okaże się błędna)? W takich momentach kobieta martwi się nie tylko o zdrowie rozwijającego się w macicy dziecka, ale także o to, czy problem powróci w kolejnych ciążach, czy w ogóle będzie mogła mieć dzieci itp.

Czasami sytuacja, która się pojawiła, tak bardzo przeraża kobietę w ciąży, że jej bliscy zaczynają poważnie martwić się o jej stan psychiczny. W takich momentach lepiej jest skonsultować się z psychologiem lub psychoterapeutą. Doświadczony psycholog może udzielić kobiecie wsparcia w tak trudnym okresie, przywrócić harmonię i wiarę w przyszłość. W razie potrzeby pomoc psychologiczną można zapewnić wszystkim członkom rodziny.

Zapobieganie

Aby zapobiec rozwojowi holoprozencefalii u dziecka, podejmuje się działania profilaktyczne już w okresie planowania ciąży i poczęcia. Kobieta, która przygotowuje się do roli matki, powinna bardzo dbać o swoje zdrowie. Jeszcze przed ciążą należy leczyć wszystkie istniejące choroby, skonsultować się ze stomatologiem, ginekologiem i genetykiem.

Zarówno w okresie planowania dziecka, jak i już w trakcie ciąży, kategorycznie zabrania się picia alkoholu, palenia, zażywania narkotyków, ani przyjmowania leków nieprzepisanych przez lekarza. Lekarz prowadzący z kolei musi wiedzieć, że kobieta planuje ciążę: na tej podstawie przepisuje leki, które nie wpłyną na jakość poczęcia i powstanie wad u płodu.

Kobieta w ciąży, od pierwszych dni ciąży, musi dbać o swoje zdrowie, nie dopuścić do wpływu stresu i nadmiernych obciążeń. Ważne jest również, aby w odpowiednim czasie zgłosić się do poradni dla kobiet, wykonać niezbędne badania i słuchać zaleceń lekarza specjalisty.

[ 45 ], [ 46 ]

Prognoza

Holoprozencefalia ma wyjątkowo niekorzystne rokowanie, którego stopień zależy od ciężkości wykrytych wad. Współczynnik umieralności zależy od rodzaju choroby. U dużej liczby kobiet, u których zdiagnozowano holoprozencefalię płodową, ciąża kończy się samoistnym zakończeniem – w ten sposób organizm ludzki sam decyduje, że przyszłe dziecko nie ma zdolności do istnienia. Wśród dzieci urodzonych z holoprozencefalią większość umiera w ciągu pierwszego roku życia. Przy umiarkowanych wadach rozwojowych istnieje szansa, że pacjentka przeżyje okres niemowlęcy i dożyje okresu dojrzewania.

[ 47 ], [ 48 ]