Irinotecan

Irynotekan ma działanie cytostatyczne i przeciwnowotworowe. Lek specyficznie hamuje aktywność topoizomerazy I, działając głównie w fazie S cyklu komórkowego.

Lek jest prekursorem lipofilowego produktu rozpadu SN-38 (typ rozpuszczalny w wodzie). Pierwiastek SN-38 jest około 1000 razy silniejszy niż irynotekan, hamuje aktywność topoizomerazy I wydzielanej przez linie komórek nowotworowych u gryzoni lub ludzi. [ 1 ]

Wskazania Irinotecan

Lek stosuje się w leczeniu przerzutowych lub miejscowo zaawansowanych postaci raka odbytnicy i jelita grubego: w skojarzeniu z folinianem wapnia i fluorouracylem u osób, które nie poddawały się wcześniej chemioterapii.

Lek jest przepisywany w monoterapii osobom, u których nastąpiła progresja choroby po standardowych procedurach leczenia przeciwnowotworowego.

Formularz zwolnienia

Substancja lecznicza jest uwalniana w postaci koncentratu do płynu infuzyjnego (0,04, 0,1 i 0,3 g) - wewnątrz butelki 2 ml. W opakowaniu znajduje się 1 taka butelka.

Farmakodynamika

Lek bierze udział w procesach metabolicznych z tworzeniem aktywnego produktu metabolicznego SN-38, który jest silniejszy niż irynotekan. Składniki te normalizują połączenie DNA i topoizomerazy I, zapobiegając w ten sposób replikacji. Irynotekan ma działanie antycholinesterazowe.

Badania cytotoksyczności in vitro wykazały, że SN-38 jest bardziej aktywny niż irynotekan (2-2000 razy). Wartość AUC dla metabolitu SN-38 mieści się w zakresie 2-8% wartości AUC dla irynotekanu; synteza białek (głównie z albuminą) wynosi 95% dla SN-38, w porównaniu do 30-68% dla irynotekanu. Z tego powodu nie można określić dokładnego udziału elementu SN-38 w ogólnoustrojowej ekspozycji na lek. [ 2 ]

Oba składniki mają aktywną formę laktonu i występują również w nieaktywnej formie anionu hydroksykwasu. Obie te formy występują w równowadze zależnej od kwasowości (wzrost pH sprzyja tworzeniu się laktonu, podczas gdy środowisko zasadowe staje się czynnikiem w tworzeniu anionu hydroksykwasu). [ 3 ]

Farmakokinetyka

Po podaniu dożylnym szybkość eliminacji irynotekanu z osocza jest wielowykładnicza; końcowy okres półtrwania wynosi 6–12 godzin. W przypadku SN-38 końcowy okres półtrwania wynosi 10–20 godzin.

Przy stosowaniu dawek 0,05-0,35 g/m2 wartość AUC irynotekanu wzrasta liniowo; wartość AUC SN-38 nie wzrasta proporcjonalnie wraz ze wzrostem dawki. Stężenie Cmax składnika SN-38 w osoczu często obserwuje się w okresie 1 godziny po zakończeniu 1,5-godzinnej infuzji leku.

Metabolizm leku zachodzi głównie w wątrobie pod wpływem enzymu karboksyloesterazy z utworzeniem SN-38. Metabolit ten jest następnie zaangażowany w koniugację z utworzeniem glukuronidu, który nie jest tak aktywny. Poziom aktywności glukuronidu elementu SN-38 wynosił 1/50–1/100 wartości SN-38 podczas testów cytotoksyczności in vitro przy użyciu 2 linii komórkowych.

Wydalanie przez nerki wynosi 11-20% dla niezmienionego irynotekanu, mniej niż 1% dla SN-38 i 3% dla glukuronidu SN-38. Systemowe wydalanie leku przez drogi żółciowe i nerki w okresie 48 godzin po podaniu u 2 pacjentów wynosiło około 25% (0,1 g/m2) i 50% (0,3 g/m2).

Wartość Vd w końcowym etapie wydalania irynotekanu wynosi 110 l/m2. Całkowite wartości klirensu irynotekanu wynoszą 13,3 l/h/m2.

Dawkowanie i administracja

Lek należy podawać w postaci wlewu dożylnego, który trwa 0,5-1,5 godziny. Aby wybrać indywidualny schemat i dawkowanie, należy skorzystać ze specjalistycznej literatury.

W monoterapii wielkość dawki Irinotecanu wynosi 0,125 g/m2, co tydzień przez pierwszy miesiąc w postaci 1,5-godzinnej infuzji dożylnej w odstępach 2-tygodniowych. Dawkę 0,35 g/m2 można również stosować w odstępach 3-tygodniowych w postaci 60-minutowej infuzji dożylnej.

W chemioterapii skojarzonej z folinianem wapnia i fluorouracylem dawka leku do stosowania tygodniowego wynosi 0,125 g/m2. W przypadku długotrwałej infuzji jednorazowo w odstępach 2-tygodniowych dawka wynosi 0,18 g/m2.

• Aplikacja dla dzieci

Nie stosuje się w pediatrii (brak informacji na temat skuteczności terapeutycznej i bezpieczeństwa leku w tej kategorii).

Stosuj Irinotecan podczas ciąży

Leku Irinotecan nie należy stosować w okresie karmienia piersią ani w ciąży.

Przeciwwskazania

Do przeciwwskazań zalicza się:

• ciężka nietolerancja irynotekanu;
• stan zapalny w obrębie jelit, który ma charakter przewlekły lub niedrożność jelit;
• silne zahamowanie procesów krwiotwórczych w szpiku kostnym;
• stężenie bilirubiny w surowicy trzykrotnie przekraczające górną granicę normy;
• stan zdrowia pacjenta, według oceny ECOG, jest >2;
• stosować w połączeniu ze szczepionką przeciwko amarylozie.

Skutki uboczne Irinotecan

Główne skutki uboczne:

• problemy z funkcją hematopoetyczną: często występują leukopenia, neutro- lub trombocytopenia i niedokrwistość. Ponadto zgłaszane są powikłania zakrzepowo-zatorowe w żyłach i tętnicach (w tym zawał mięśnia sercowego, zakrzepica (również tętnicza), dusznica bolesna, niedokrwienie mięśnia sercowego, zakrzepowe zapalenie żył (również DVT nóg) i udar; możliwe są również zaburzenia krążenia w mózgu lub naczyniach obwodowych, zatorowość płucna lub zatorowość zakrzepowa naczyń nóg, nagła śmierć, zatrzymanie akcji serca i zaburzenia naczyniowe);
• zaburzenia żołądkowo-jelitowe: biegunka, anoreksja, nudności, czkawka, bóle brzucha, zapalenie błon śluzowych, wymioty, zaparcia i kandydoza przewodu pokarmowego. Niedrożność jelit, perforacja jelit, rzekomobłoniaste zapalenie jelit, krwawienie wewnątrz przewodu pokarmowego, zwiększona aktywność lipazy lub amylazy były rzadko obserwowane. Biegunka rozwijająca się po upływie 24 godzin od zażycia leku (opóźniona) jest jego toksycznym objawem ograniczającym dawkę;
• zaburzenia układu nerwowego: mimowolne skurcze lub drgania mięśni, astenia, bóle głowy, parestezje, splątanie i zaburzenia chodu;
• zmiany w układzie oddechowym: nacieki do płuc, duszność i katar;
• objawy alergii: objawy naskórkowe, wysypki, objawy anafilaktoidalne i czasami anafilaksja;
• Inne: gorączka, objawy miejscowe, łysienie, przejściowe zaburzenia mowy i odwodnienie. Ponadto mogą wystąpić przejściowe wzrosty fosfatazy alkalicznej, aminotransferaz i poziomów GGT, kreatyniny, bilirubiny i azotu mocznikowego w surowicy, ból, sepsa, hiponatremia, -wolemia, -kaliemia lub -magnezemia, dysfunkcja układu sercowo-naczyniowego, utrata masy ciała i omdlenia. Mogą również wystąpić bóle w klatce piersiowej, zakażenia układu moczowo-płciowego i zespół rozpadu guza. Rzadko, ostra niewydolność nerek i dysfunkcja nerek, słaby przepływ krwi lub niedociśnienie mogą wystąpić u osób, które doświadczyły odwodnienia z powodu wymiotów lub biegunki, lub u osób z sepsą.

Przedawkować

W przypadku przedawkowania może wystąpić biegunka i neutropenia.

Wymagana jest hospitalizacja, leczenie objawowe i uważne monitorowanie ważnych układów organizmu. Lek nie ma odtrutki.

Interakcje z innymi lekami

Ponieważ lek ma działanie antycholinesterazowe, w przypadku jednoczesnego stosowania z solami suksametonium blokada nerwowo-mięśniowa może się wydłużyć; w przypadku stosowania w skojarzeniu z niedepolaryzującymi środkami zwiotczającymi mięśnie może wystąpić działanie antagonistyczne w stosunku do blokady nerwowo-mięśniowej.

Jednoczesne stosowanie z radioterapią i lekami mielosupresyjnymi nasila toksyczne działanie na szpik kostny (trombocytopenia, leukopenia).

Łączenie leku z GCS (np. deksametazonem) zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia hiperglikemii (szczególnie u diabetyków lub osób z niską tolerancją glukozy) i limfopenii.

Podawanie z lekami moczopędnymi zwiększa odwodnienie z powodu wymiotów i biegunki. Stosowanie środków przeczyszczających w połączeniu z irynotekanem może zwiększać nasilenie i częstość występowania biegunki.

Jednoczesne stosowanie z prochlorperazyną zwiększa ryzyko wystąpienia objawów akatyzji.

Połączenie leku z substancjami ziołowymi zawierającymi Hypericum perforatum, a także z lekami przeciwdrgawkowymi indukującymi izoenzym CYP3A (takimi jak fenobarbital, karbamazepina lub fenytoina), powoduje zmniejszenie stężenia aktywnego produktu rozpadu SN-38 w osoczu.

Lek i jego aktywny metabolit SN-38 uczestniczą w procesach metabolicznych za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4 i UDP-GT1A1. Wprowadzenie leków z substancjami, które spowalniają działanie izoenzymu CYP3A4 lub UDP-GT1A1, może wywołać wzrost całkowitej ekspozycji na substancję czynną i produkt rozpadu SN-38. Należy wziąć to pod uwagę przy stosowaniu kombinacji takich leków.

Jednoczesne stosowanie z atazanawirem, ketokonazolem, a także z lekami hamującymi izoenzymy CYP3A i UGT1A1, może prowadzić do zwiększenia stężenia produktu rozpadu SN-38 w osoczu.

Leku nie wolno mieszać z innymi lekami w tej samej butelce.

Zastosowanie osłabionej lub żywej szczepionki u osób leczonych lekami przeciwnowotworowymi (w tym irynotekanem) może powodować ciężkie lub śmiertelne zakażenia. Żywych szczepionek należy unikać u osób przyjmujących irynotekan. Można podawać inaktywowane lub zabite szczepionki, ale reakcja na nie może być osłabiona.

Jednoczesne stosowanie leku z bevacizumabem może prowadzić do wzajemnego nasilenia działań toksycznych.

Warunki przechowywania

Irinotekan należy przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25°C. W temperaturze 15-25°C lek można przechowywać nie dłużej niż 24 godziny, a w przypadku rozcieńczenia 5% dekstrozą - w temperaturze 2-8°C, przez 48 godzin.

Okres przydatności do spożycia

Irynotekan można stosować przez okres 24 miesięcy od daty sprzedaży substancji leczniczej.