Irinotekan

Irynotekan ma działanie cytostatyczne i przeciwnowotworowe. Lek specyficznie spowalnia aktywność topoizomerazy I, wywierając działanie głównie podczas fazy S cyklu komórkowego.

Lek jest prekursorem lipofilowego produktu degradacji SN-38 (typu rozpuszczalnego w wodzie). Pierwiastek SN-38 jest ok. 1000 razy silniejszy od irynotekanu, hamuje aktywność topoizomerazy I wydzielanej przez linie komórek nowotworowych u gryzoni lub ludzi. [1]

Wskazania Irinotekan

Jest on stosowany w leczeniu przerzutowego lub lokalnie zaawansowanych form z odbytu rak jelita grubego i: w połączeniu z CA folinianem i fluorouracylu u osób, którzy nie otrzymywali poprzednio chemioterapii.

Jest przepisywany w monoterapii osobom z progresją patologii po wykonaniu standardowych procedur leczenia przeciwnowotworowego.

Formularz zwolnienia

Uwalnianie substancji leczniczej odbywa się w postaci koncentratu do płynów infuzyjnych (0,04, 0,1 i 0,3 g) - w butelce o pojemności 2 ml. Wewnątrz opakowania - 1 taka butelka.

Farmakodynamika

Lek uczestniczy w procesach metabolicznych, tworząc aktywny produkt metaboliczny SN-38, który jest silniejszy niż irynotekan. Składniki te normalizują łączenie DNA i topoizomerazy I, zapobiegając w ten sposób replikacji. Irynotekan działa antycholinesterazowo.

Badania cytotoksyczności in vitro wykazały, że SN-38 jest bardziej aktywny niż irynotekan (2-2000 razy). W tym przypadku wartość AUC dla metabolitu SN-38 mieści się w zakresie 2-8% tego samego poziomu irynotekanu; synteza białek (głównie z albuminą) wynosi 95% dla SN-38 w porównaniu do 30-68% dla irynotekanu. Z tego powodu niemożliwe jest określenie dokładnego udziału pierwiastka SN-38 w ogólnoustrojowej ekspozycji na lek. [2]

Oba składniki mają aktywną postać laktacyjną, a także występują w nieaktywnej postaci anionu hydroksykwasu. Obie te formy znajdują się w równowadze zależnej od kwasowości (wzrost pH sprzyja powstawaniu laktonu, podczas gdy środowisko alkaliczne staje się czynnikiem powstawania anionu hydroksykwasu). [3]

Farmakokinetyka

W przypadku infuzji dożylnej wartość eliminacji irynotekanu z osocza jest wielowykładnicza; okres półtrwania w fazie końcowej wynosi 6-12 godzin. SN-38 ma końcowy okres półtrwania 10-20 godzin.

Przy stosowaniu porcji 0,05-0,35 g/m2 wartość AUC irynotekanu wzrasta liniowo; AUC SN − 38 wraz ze wzrostem dawki nie wzrasta tak proporcjonalnie. Poziom Cmax składnika SN-38 w osoczu jest często obserwowany w ciągu 1 godziny po zakończeniu 1,5-godzinnej infuzji leku.

Procesy metabolizmu leków zachodzą głównie w wątrobie pod wpływem enzymu karboksyloesterazy z wytworzeniem SN-38. Ten metabolit jest dalej zaangażowany w sprzęganie z glukuronidem, który nie jest tak aktywny. Poziom aktywności glukuronidowej pierwiastka SN-38 wynosił 1/50–1/100 wartości SN-38 w testach cytotoksycznych in vitro z wykorzystaniem 2 linii komórkowych.

Wydalanie przez nerki wynosi 11-20% niezmienionego irynotekanu, mniej niż 1% SN-38 i 3% glukuronidu SN-38. Ogólnoustrojowe wydalanie leku z żółcią i nerkami w okresie 48 godzin po zastosowaniu u 2 pacjentów wyniosło około 25% (0,1 g/m2) i 50% (0,3 g/m2).

Wskaźnik Vd na końcowym etapie wydalania irynotekanu wynosi 110 l/m2. Ogólne wartości klirensu irynotekanu wynoszą 13,3 l/h/m2.

Dawkowanie i administracja

Lek należy podawać w infuzji dożylnej, która trwa 0,5-1,5 godziny. W celu wyboru indywidualnego schematu stosowania i wielkości dawki konieczne jest skorzystanie ze specjalnej literatury.

W monoterapii wielkość porcji Irinotekanu wynosi 0,125 g/m2 co tydzień przez okres 1 miesiąca w postaci 1,5-godzinnego wlewu dożylnego w odstępach 2-tygodniowych. Dawkę 0,35 g/m2 można również stosować w odstępach 3-tygodniowych, w postaci 60-minutowego wlewu dożylnego.

W przypadku złożonej chemioterapii wraz z folinianem Ca i fluorouracylem dawka leku na tydzień wynosi 0,125 g/m2. W przypadku naparu ciągłego, 1 raz w odstępach 2 tygodni, wielkość porcji wynosi 0,18 g/m2.

• Aplikacja dla dzieci

Nie stosowany w pediatrii (brak informacji o skuteczności terapeutycznej i bezpieczeństwie leku w tej kategorii).

Stosuj Irinotekan podczas ciąży

Zabrania się przepisywania irynotekanu podczas karmienia piersią i ciąży.

Przeciwwskazania

Wśród przeciwwskazań:

• ciężka nietolerancja irynotekanu;
• zapalenie w okolicy jelit, które ma charakter przewlekły lub niedrożność jelit;
• silne tłumienie procesów krwiotwórczych w szpiku kostnym;
• bilirubina w surowicy, która jest ponad trzykrotnie wyższa niż GGN;
• stan zdrowia pacjenta wg oceny ECOG > 2;
• stosować razem ze szczepionką amarillosis.

Skutki uboczne Irinotekan

Główne objawy uboczne:

• problemy z funkcją krwiotwórczą: często występuje leuko-, neutro- lub małopłytkowość i niedokrwistość. Ponadto istnieją doniesienia o rozwoju powikłań zakrzepowo-zatorowych w żyłach i tętnicach (w tym zawał mięśnia sercowego, zakrzepica (także tętnicza), dusznica bolesna, niedokrwienie mięśnia sercowego, zakrzepowe zapalenie żył (także ZŻG nóg) i udar; możliwe są również zaburzenia wewnątrz mózgu lub naczyń obwodowych, PE lub choroba zakrzepowo-zatorowa naczyń nóg, nagła śmierć, zatrzymanie akcji serca i zaburzenia naczyniowe);
• zaburzenia w przewodzie pokarmowym: biegunka, anoreksja, nudności, czkawka, bóle brzucha, zapalenie błon śluzowych, wymioty, zaparcia i kandydoza w przewodzie pokarmowym. Sporadycznie obserwowano niedrożność jelit, perforację jelit, rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy, krwawienie wewnątrz przewodu pokarmowego, wzrost aktywności lipazy lub amylazy. Biegunka, która rozwija się ponad 24 godziny po zastosowaniu leku (opóźniona) jest jego toksycznym objawem ograniczającym dawkę;
• zaburzenia aktywności NA: drgawki lub drgania mięśni o charakterze mimowolnym, osłabienie, ból głowy, parestezje, splątanie i zaburzenia chodu;
• zmiany w narządach oddechowych: nacieki do płuc, duszność i katar;
• objawy alergii: czasami pojawiają się objawy naskórkowe, wysypki, objawy rzekomoanafilaktyczne i anafilaksja;
• inne: gorączka, objawy miejscowe, łysienie, przemijające zaburzenia mowy i odwodnienie. Ponadto dochodzi do przejściowego wzrostu aktywności fosfatazy alkalicznej, aminotransferaz i GGT, kreatyniny, bilirubiny i azotu mocznikowego w surowicy, bólu, posocznicy, hiponatremii, -wolemii, -kaliemii lub -magnezemii, zaburzeń pracy układu krążenia, masy ciała utrata i omdlenia. Może również wystąpić ból mostka, zakażenie układu moczowo-płciowego i zespół rozpadu guza. Rzadko u osób, u których wystąpiło odwodnienie spowodowane wymiotami lub biegunką lub u osób z sepsą, występuje ostra niewydolność nerek i dysfunkcja nerek, niedostateczny przepływ krwi lub niedociśnienie.

Przedawkować

W przypadku przedawkowania może wystąpić biegunka i neutropenia.

Konieczna jest hospitalizacja, środki objawowe i uważna obserwacja pracy ważnych układów organizmu. Lek nie ma antidotum.

Interakcje z innymi lekami

Ponieważ lek ma działanie antycholinoesterazowe, w połączeniu z solami suksametonium można przedłużyć blokadę nerwowo-mięśniową; w przypadku stosowania w połączeniu ze środkami zwiotczającymi mięśnie typu niedepolaryzującego, może rozwinąć się efekt antagonistyczny dotyczący blokady nerwowo-mięśniowej.

Stosowanie w połączeniu z radioterapią i środkami mielosupresyjnymi zwiększa toksyczny wpływ na szpik kostny (trombocytoza, leukopenia).

Połączenie leków z kortykosteroidami (np. Deksametazonem) zwiększa prawdopodobieństwo hiperglikemii (zwłaszcza u diabetyków lub osób z niską tolerancją glukozy) i limfocytopenii.

Wprowadzenie razem z diuretykami zwiększa odwodnienie, które rozwija się na skutek wymiotów i biegunki. Stosowanie środków przeczyszczających w połączeniu z irynotekanem może zwiększyć nasilenie i częstotliwość biegunki.

Stosowanie w połączeniu z prochlorperazyną zwiększa ryzyko wystąpienia objawów akatyzji.

Połączenie leku z substancjami ziołowymi zawierającymi Hypericum perforatum, a dodatkowo z lekami przeciwdrgawkowymi indukującymi izoenzym CYP3A (takimi jak fenobarbital, karbamazepina czy fenytoina), powoduje zmniejszenie stężenia aktywnego produktu degradacji SN-38 w osoczu.

Lek i jego aktywny metabolit SN-38 biorą udział w procesach metabolicznych z wykorzystaniem izoenzymów CYP3A4 i UDP-GT1A1. Wprowadzenie leków z substancjami spowalniającymi działanie izoenzymu CYP3A4 lub UDP-HT1A1 może wywołać wzrost całkowitej ekspozycji substancji czynnej i produktu rozkładu SN-38. Ten punkt należy wziąć pod uwagę przy stosowaniu kombinacji takich leków.

Podawanie jednocześnie z atazanawirem, ketokonazolem oraz dodatkowo z lekami hamującymi izoenzymy CYP3A i UGT1A1 może prowadzić do wzrostu wskaźnika osoczowego produktu degradacji SN-38.

Leku nie można mieszać z innymi lekami w tej samej butelce.

Stosowanie atenuowanej lub żywej szczepionki u osób leczonych lekami przeciwnowotworowymi (wśród nich Irinotecan) może wywołać ciężkie lub śmiertelne infekcje. Osobom stosującym irynotekan należy odmówić podania żywej szczepionki. Można podać inaktywowaną lub zabitą szczepionkę, ale odpowiedź na nią może być osłabiona.

Połączenie leku z bewacyzumabem może prowadzić do wzajemnego nasilenia efektów toksycznych.

Warunki przechowywania

Irynotekan należy przechowywać w temperaturze nieprzekraczającej 25°C. W temperaturze w granicach 15-25 ° C lek można przechowywać nie dłużej niż 24 godziny, a w przypadku rozcieńczenia 5% dekstrozą - w temperaturze 2-8 ° C w ciągu 48 godzin.

Okres przydatności do spożycia

Irinotecan można stosować przez okres 24 miesięcy od momentu wprowadzenia substancji leczniczej do obrotu.