Rakotwórczość: teorie i etapy

Obecnie ustalono, że rak, czyli nowotwór złośliwy, jest chorobą aparatu genetycznego komórki, która charakteryzuje się długotrwałymi, przewlekłymi procesami patologicznymi, lub prościej, karcynogenezą, które rozwijają się w organizmie przez dziesięciolecia. Przestarzałe idee dotyczące przemijania procesu nowotworowego ustąpiły miejsca nowocześniejszym teoriom.

Proces transformacji normalnej komórki w komórkę nowotworową jest spowodowany akumulacją mutacji spowodowanych uszkodzeniami genomu. Występowanie tych uszkodzeń następuje w wyniku przyczyn endogennych, takich jak błędy replikacji, niestabilność chemiczna zasad DNA i ich modyfikacja pod wpływem wolnych rodników oraz pod wpływem zewnętrznych czynników przyczynowych o charakterze chemicznym i fizycznym.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Teorie karcynogenezy

Badanie mechanizmów transformacji komórek nowotworowych ma długą historię. Do tej pory zaproponowano wiele koncepcji wyjaśniających karcynogenezę i mechanizmy, za pomocą których normalna komórka przekształca się w komórkę rakową. Większość z tych teorii ma jedynie znaczenie historyczne lub jest częścią uniwersalnej teorii karcynogenezy, obecnie akceptowanej przez większość patologów - teorii onkogenów. Onkogenna teoria karcynogenezy umożliwiła zbliżenie się do zrozumienia, dlaczego różne czynniki etiologiczne powodują jedną chorobę w istocie. Była to pierwsza zunifikowana teoria pochodzenia nowotworu, która obejmowała osiągnięcia w dziedzinie karcynogenezy chemicznej, radiacyjnej i wirusowej.

Podstawowe zasady teorii onkogenu zostały sformułowane na początku lat 70. XX wieku przez R. Huebnera i G. Todaro, którzy zasugerowali, że aparat genetyczny każdej normalnej komórki zawiera geny, których przedwczesna aktywacja lub dysfunkcja może spowodować, że normalna komórka stanie się nowotworowa.

W ciągu ostatnich dziesięciu lat onkogenna teoria karcynogenezy i raka przyjęła współczesną formę i można ją sprowadzić do kilku podstawowych postulatów:

• onkogeny – geny aktywowane w nowotworach, powodujące zwiększoną proliferację i reprodukcję oraz hamowanie śmierci komórek; onkogeny wykazują właściwości transformacyjne w eksperymentach transfeccyjnych;
• niezmutowane onkogeny działają na kluczowych etapach procesów proliferacji, różnicowania i programowanej śmierci komórek, będąc pod kontrolą systemów sygnalizacyjnych organizmu;
• uszkodzenia genetyczne (mutacje) w onkogenach prowadzą do uwolnienia komórki spod zewnętrznych wpływów regulacyjnych, co leży u podstaw jej niekontrolowanego podziału;
• Mutacja w jednym onkogenie jest prawie zawsze kompensowana, więc proces transformacji złośliwej wymaga jednoczesnego wystąpienia zaburzeń w kilku onkogenach.

Karcynogeneza ma drugą stronę problemu, która dotyczy mechanizmów hamowania transformacji nowotworowej i jest związana z funkcją tzw. antyonkogenów (genów supresorowych), które normalnie mają działanie inaktywujące na proliferację i sprzyjają indukcji apoptozy. Antyonkogeny są zdolne do powodowania odwrócenia złośliwego fenotypu w eksperymentach transfeccyjnych. Prawie każdy guz zawiera mutacje w antyonkogenach w postaci zarówno delecji, jak i mikromutacji, a inaktywujące uszkodzenia genów supresorowych występują znacznie częściej niż aktywujące mutacje w onkogenach.

Karcynogeneza wiąże się ze zmianami genetycznymi na poziomie molekularnym, na które składają się trzy główne elementy: mutacje aktywujące w onkogenach, mutacje inaktywujące w antyonkogenach oraz niestabilność genetyczna.

Ogólnie rzecz biorąc, karcynogenezę rozpatruje się na poziomie współczesnym jako konsekwencję zaburzenia prawidłowej homeostazy komórkowej, wyrażającą się w utracie kontroli nad reprodukcją i wzmocnieniu mechanizmów obronnych komórek przed działaniem sygnałów apoptozy, czyli zaprogramowanej śmierci komórki. W wyniku aktywacji onkogenów i wyłączenia funkcji genów supresorowych komórka nowotworowa nabywa niezwykłych właściwości, objawiających się nieśmiertelnością (nieśmiertelnością) i zdolnością do przezwyciężenia tzw. starzenia replikacyjnego. Zaburzenia mutacyjne w komórce nowotworowej dotyczą grup genów odpowiedzialnych za kontrolę proliferacji, apoptozy, angiogenezy, adhezji, sygnałów transbłonowych, naprawy DNA i stabilności genomu.

Jakie są etapy karcynogenezy?

Karcynogeneza, czyli rozwój raka, przebiega w kilku etapach.

Etap I karcynogenezy - etap transformacji (inicjacji) - to proces przekształcania normalnej komórki w komórkę nowotworową (raka). Transformacja jest wynikiem interakcji normalnej komórki z czynnikiem transformującym (karcynogenem). Podczas etapu I karcynogenezy zachodzą nieodwracalne zaburzenia w genotypie normalnej komórki, w wyniku których przechodzi ona w stan predysponowany do transformacji (komórka utajona). Podczas etapu inicjacji karcynogen lub jego aktywny metabolit wchodzą w interakcję z kwasami nukleinowymi (DNA i RNA) i białkami. Uszkodzenie komórki może mieć charakter genetyczny lub epigenetyczny. Przez zmiany genetyczne rozumie się wszelkie modyfikacje sekwencji DNA lub liczby chromosomów. Należą do nich uszkodzenia lub reorganizacja pierwotnej struktury DNA (na przykład mutacje genów lub aberracje chromosomowe) lub zmiany w liczbie kopii genów lub integralności chromosomów.

Etap II karcynogenezy to etap aktywacji lub promocji, którego istotą jest proliferacja przekształconej komórki, utworzenie klonu komórek nowotworowych i guza. Ta faza karcynogenezy, w przeciwieństwie do etapu inicjacji, jest odwracalna, przynajmniej na wczesnym etapie procesu nowotworowego. Podczas promocji zainicjowana komórka nabywa właściwości fenotypowe komórki przekształconej w wyniku zmienionej ekspresji genu (mechanizm epigenetyczny). Pojawienie się komórki nowotworowej w organizmie nie prowadzi nieuchronnie do rozwoju choroby nowotworowej i śmierci organizmu. Długotrwała i stosunkowo ciągła ekspozycja na promotor jest konieczna do indukcji guza.

Promotory mają różnorodne oddziaływanie na komórki. Wpływają na stan błon komórkowych, które mają specyficzne receptory dla promotorów, w szczególności aktywują kinazę białkową błonową, wpływają na różnicowanie komórek i blokują połączenia międzykomórkowe.

Rozwijający się guz nie jest zamrożoną, nieruchomą formacją o niezmiennych właściwościach. W procesie wzrostu jego właściwości stale się zmieniają: niektóre cechy zanikają, inne się pojawiają. Ta ewolucja właściwości guza nazywana jest „progresją guza”. Progresja jest trzecim etapem wzrostu guza. Wreszcie czwarty etap jest wynikiem procesu nowotworowego.

Karcynogeneza nie tylko powoduje trwałe zmiany w genotypie komórki, ale ma również różnorodne skutki na poziomie tkanek, narządów i organizmu, tworząc w niektórych przypadkach warunki sprzyjające przetrwaniu przekształconej komórki, a także późniejszemu wzrostowi i progresji nowotworów. Według niektórych naukowców warunki te powstają w wyniku głębokich dysfunkcji układu neuroendokrynnego i odpornościowego. Niektóre z tych zmian mogą się różnić w zależności od cech czynników rakotwórczych, co może wynikać w szczególności z różnic w ich właściwościach farmakologicznych. Najczęstszymi reakcjami na karcynogenezę, niezbędnymi do wystąpienia i rozwoju guza, są zmiany w poziomie i stosunku amin biogennych w ośrodkowym układzie nerwowym, w szczególności w podwzgórzu, wpływające między innymi na hormonalnie mediowany wzrost proliferacji komórkowej, a także zaburzenia metabolizmu węglowodanów i lipidów oraz zmiany w funkcjonowaniu różnych części układu odpornościowego.