Karcynogeneza: teorie i etapy

Obecnie wiadomo, że rak lub nowotwór - choroba aparatu genetycznego do komórki, która charakteryzuje się długookresowych przewlekłe procesy patologiczne, lub prościej, nowotworzenie, które rozwijają się w organizmie przez dziesięciolecia. Przestarzałe pomysły na temat przemijania procesu nowotworowego ustąpiły miejsca bardziej współczesnym teoriom.

Proces transformacji normalnej komórki do komórki nowotworowej jest spowodowany nagromadzeniem mutacji spowodowanych uszkodzeniem w genomie. Pojawienie się tych zmian chorobowych następuje w wyniku przyczyn endogennych, takich jak błędy replikacji, niestabilność chemiczna zasad DNA i ich modyfikacja pod działaniem wolnych rodników oraz pod wpływem zewnętrznych czynników sprawczych o charakterze chemicznym i fizycznym.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Teorie kancerogenezy

Badanie mechanizmów transformacji komórek nowotworowych ma długą historię. Do chwili obecnej zaproponowano wiele koncepcji, które próbują wyjaśnić karcynogenezę i mechanizmy przekształcania normalnej komórki w nowotworową. Większość z tych teorii ma tylko znaczenie historyczne lub jest częścią uniwersalnej teorii kancerogenezy, teorii onkogenów, zaakceptowanej przez większość dzisiejszych patologów. Onkogenna teoria kancerogenezy pozwoliła zbliżyć się do zrozumienia, dlaczego różne czynniki etiologiczne powodują jedną wrodzoną chorobę. Była to pierwsza zunifikowana teoria pochodzenia nowotworów, która obejmowała osiągnięcia w dziedzinie chemicznej, radiacyjnej i wirusowej karcynogenezy.

Główne postanowienia onkogenów teorie zostały sformułowane na początku 1970 roku. Huebner Todaro i R. G. (R. Huebner i G.Todaro), co sugeruje, że urządzenie genetycznej komórek każda jest prostopadła geny występują w funkcji aktywacji przedwczesnemu lub rozwiązania, które mogą być normalna komórka staje się nowotworowych.

W ciągu ostatnich dziesięciu lat onkogenna teoria nowotworzenia i raka nabrała nowoczesnego wyglądu i może zostać zredukowana do kilku podstawowych postulatów:

• onkogeny - geny aktywowane w nowotworach, powodujące zwiększoną proliferację i rozmnażanie oraz tłumienie śmierci komórkowej; onkogeny wykazują właściwości transformacyjne w eksperymentach transfekcji;
• niezmutowane onkogeny działają na kluczowych etapach proliferacji, różnicowania i zaprogramowanych procesów śmierci komórkowej, będąc pod kontrolą systemów sygnałowych ciała;
• uszkodzenia genetyczne (mutacje) w onkogenach prowadzą do uwolnienia komórki od zewnętrznych wpływów regulacyjnych, co leży u podstaw jej niekontrolowanego podziału;
• mutacja w jednym onkogenie prawie zawsze jest kompensowana, dlatego proces transformacji nowotworowej wymaga połączonych zaburzeń w kilku onkogenach.

Karcynogeneza jest druga strona problemem, który dotyczy mechanizmów zawierający przekształceniach złośliwych i związane z funkcją tak zwane przeciwciało anty-onkogenów (geny supresorowe), które zapewniają prawidłowy efekt inaktywujący na proliferację i indukcji apoptozy korzystne. Anty-onkogenu może spowodować powrotowi fenotypu złośliwego w eksperymentach transfekcji. Praktycznie każdy guz zawiera mutacje zarówno anty-nowotworowego postaci delecji i mikromutacji, w którym uszkodzenie inaktywacji genów supresorowych jest znacznie bardziej powszechne niż aktywacji mutacje onkogenów.

Karcynogeneza ma molekularne zmiany genetyczne, które obejmują następujące trzy główne składniki: mutacje aktywujące w onkogenach, inaktywację mutacji w antynocogenach i niestabilność genetyczną.

W ujęciu ogólnym, nowotworzenie jest uważany za dany dzień w wyniku zaburzenia homeostazy komórkowej, która jest wyrażona w utraty kontroli rozmnażania i wzmocnienia mechanizmów obronnych komórek z działaniem sygnałów apoptotycznych, to znaczy, programowanej śmierci komórki. W wyniku aktywacji onkogenów i genów supresorowych poza komórek nowotworowych nabyć niezwykłe właściwości, które występują w unieśmiertelniania (nieśmiertelności) i zdolność pokonywania tzw replikacji starzenie. Mutacyjne zaburzenia w komórce nowotworowej dotyczą grup genów odpowiedzialnych za kontrolowanie proliferacji, apoptozy, angiogenezy, adhezji, sygnałów transbłonowych, naprawy DNA i stabilności genomu.

Jakie etapy ma karcinogeneza?

Karcynogeneza, czyli rozwój raka odbywa się w kilku etapach.

Karcynogeneza pierwszego stadium - stadium transformacji (inicjacji) - proces transformacji normalnej komórki w nowotwór (nowotworowy). Transformacja jest wynikiem oddziaływania normalnej komórki ze środkiem transformującym (czynnikiem rakotwórczym). W pierwszym etapie kancerogenezy dochodzi do nieodwracalnych zaburzeń genotypu normalnej komórki, w wyniku czego przechodzi ona do stanu predysponowanego do transformacji (komórki utajone). Podczas fazy inicjacji czynnik rakotwórczy lub jego aktywny metabolit oddziałuje z kwasami nukleinowymi (DNA i RNA) oraz białkami. Uszkodzenie w komórce może mieć charakter genetyczny lub epigenetyczny. Zmiany genetyczne rozumiane są jako każda modyfikacja sekwencji DNA lub liczby chromosomów. Obejmują one uszkodzenie lub przegrupowanie pierwotnej struktury DNA (np. Mutacje genów lub aberracje chromosomowe) lub zmiany w liczbie kopii genów lub integralności chromosomów.

Karcynogeneza drugiego etapu - stadium aktywacji lub promocji, którego istotą jest proliferacja transformowanej komórki, tworzenie klonu komórek nowotworowych i guza. Ta faza kancerogenezy, w przeciwieństwie do etapu inicjacji, jest odwracalna, przynajmniej we wczesnym stadium procesu nowotworowego. Podczas promocji zainicjowana komórka nabywa fenotypowe właściwości transformowanej komórki w wyniku zmienionej ekspresji genu (mechanizmu epigenetycznego). Pojawienie się komórki nowotworowej w organizmie nie musi nieuchronnie prowadzić do rozwoju choroby nowotworowej i śmierci organizmu. Do indukcji guza konieczne jest przedłużone i względnie ciągłe działanie promotora.

Promotory wywierają różny wpływ na komórki. Wpływają one na stan błon komórkowych, które mają specyficzne receptory dla promotorów, w szczególności aktywują kinazę białek błonowych, wpływają na różnicowanie komórek i blokują wiązania komórkowe.

Rosnący guz nie jest zamrożoną formacją stacjonarną o niezmienionych właściwościach. W procesie wzrostu jego właściwości ciągle się zmieniają: niektóre oznaki są tracone, inne pojawiają się. Ta ewolucja właściwości nowotworu nazywa się "progresją nowotworu". Progresja jest trzecim etapem wzrostu guza. Wreszcie czwarty etap jest wynikiem procesu nowotworowego.

Karcynogeneza powoduje nie tylko utrwalone zmiany genotypu komórek, ale ma również kolektor wpływu na tkanki, narządu i poziomu organizmów, w niektórych przypadkach, tworząc środowisko sprzyjające przetrwaniu transformowanych komórek i późniejszego wzrostu i nowotworowego rozwoju. Według niektórych badaczy, warunki te są wynikiem głębokich zaburzeń układu odpornościowego oraz w neuroendokrynnych. Niektóre z tych zmian mogą się różnić w zależności od właściwości substancji rakotwórczych, które mogą być spowodowane, między innymi, z różnic w ich własnościach farmakologicznych. Najbardziej powszechne reakcje w procesie kancerogenezy, istotnych dla powstawania i rozwoju nowotworu są zmiany w poziomie i stosunek biogennych amin w ośrodkowym układzie nerwowym, szczególnie w podwzgórzu, które wpływają, między innymi, do wzmacniania hormonu pośredniczy proliferacji komórek i zaburzenia węglowodanów i tłuszczu wymiana, zmiany w funkcjonowaniu różnych części układu odpornościowego.