Kliniczne znaczenie dysfunkcji śródbłonka u dzieci z nawrotowym obturacyjnym zapaleniem oskrzeli i astmą oskrzelową

Astma oskrzelowa (BA) jest jedną z najczęstszych chorób dziecięcych. Badania epidemiologiczne ostatnich lat wskazują, że od 5 do 10% dzieci cierpi na tę chorobę, a każdego roku ta liczba wzrasta. Poważnym problemem i inspirować zwiększona śmiertelność z powodu astmy, a liczba przyjęć do placówek pediatrycznych. W ostatnich latach naukowcy żywe zainteresowanie w badaniu mechanizmów astma powoduje dysfunkcję śródbłonka. Endotel jest aktywną metabolicznie wysoce wyspecjalizowaną warstwą komórek wyściełających wszystkie naczynia krwionośne ludzkiego ciała. Komórki śródbłonka specyficznie reagujące na różnych sygnałów molekularnych, wykonywać różne funkcje, włącznie z transportem, bariery, są zaangażowane w metabolizm zewnątrzkomórkowej biosyntezy macierzy różnych cytokin, angiogeneza, regulują procesy krzepnięcia krwi, napięcie naczyniowe i immunoinflammatory reakcji zaangażowanych w tlenku produkcji i metabolizm azot. Udział śródbłonka w regulacji układowego i płucnego napięcia naczyń wykonane przez formowanie i uwalnianie substancji rozszerzających naczynia i zwężające naczynia, w szczególności endoteliny-1 i zależne od śródbłonka czynnik naczyniorozszerzający - tlenek azotu (NO)]. Dysfunkcja śródbłonka, która występuje po ekspozycji na czynniki uszkadzające (.. Mechaniczne, zakaźne, metabolicznego, immunnokompleksnyh itd.), Nagle zmienia swój kierunek na przeciwny działania hormonalnego: utworzonych zwężające naczynia, endoteliny, koagulantów. Śródbłonkowa dysfunkcja jest niezgodny zależność między NR (środek przeciwpłytkowy antykoagulantów, rozszerzającego naczynia), a peroxinitrate-metabolit NO zwiększenie poziomu stresu oksydacyjnego prowadzącego do różnych reakcji patofizjologicznych. W ostatniej dekadzie badacze podkreślić szkodliwe działanie prozapalne cytokiny (IL-1 p, TNF-a, IL-8, itd.) Na śródbłonku naczyń, wywołując kaskadę procesów miejscowe zwężenie naczyń i uwalnianie czynników wzrostu do naczyń procesów przebudowy ściany. W tym kontekście szczególnie interesująca jest kwestia relacji między stanem aktywacji immunologicznej i śródbłonka naczyniowego u chorych na astmę oskrzelową. Dysfunkcja śródbłonka jest uważany za jeden z możliwych mechanizmów patogenezy astmy. Morfologicznie, u pacjentów z astmą oskrzelową znaczny wzrost przekroju podśluzówkowej łożyska naczyniowego, zwiększenie liczby statków w ścianach dróg oddechowych, pogrubienie błony wewnętrznej. Podobne elementy przebudowy ujawniają się już w dzieciństwie na tle łagodnego przebiegu astmy oskrzelowej.

Mechanizmy dysfunkcji śródbłonka i przebudowy naczyń powietrznych nie zostały dostatecznie zbadane, co stanowiło warunek wstępny do naszych badań.

Celem pracy było zbadanie funkcji śródbłonka u dzieci z nawracającym obturacyjnym zapaleniem oskrzeli i astmą oskrzelową w okresie zaostrzeń i remisji.

Zbadano ogółem 147 pacjentów z dziećmi w wieku 1-17 lat. Zgodnie z nozologiczne formy i dzieci ostrości choroby podzielono na grupy: pacjentów z nawracającą obturacyjnego zapalenia oskrzeli (grupa 1), astmą przerywaną (grupa 2), uporczywą astmę łagodną (grupa 3), trwały średnio astma nasilenia lub ciężkie (grupa 4), podczas ostrej choroby (lub podgrup 1A, 2A, ponieważ, 4A), a okres remisji (odpowiadające podgrupy 1B, 2B, 4B, ST).

Poziom endoteliny-1 (ET-1) we krwi oznaczono metodą immunoenzymatyczną z użyciem standardowych odczynników DRG (USA). Wartość NO we krwi została określona na podstawie stężenia kalorymetrycznych metabolitów (nitryty (NO2) / azotany (NO3)) z użyciem odczynników Griessa. Doppler echokardiograficzne serca i naczyń przewożone na ultradźwiękowego urządzenia «AU 3 Partner» Firma «Esaote Biomedica» (Włochy) monitorowanie średnie manometry tętnicy płucnej Kitobatake. Grupę kontrolną stanowiło 13 praktycznie zdrowych dzieci w tym samym wieku bez oznak ostrych lub przewlekłych chorób.

Analiza statystyczna danych została przeprowadzona przy użyciu pakietów statystycznych Excel dla Windows i Statistica 7.0. Dla systemu Windows.

Biorąc pod uwagę brak danych na temat istotności poziomów wskaźników wybranych do badania u dzieci zdrowych, dzieci grupy kontrolnej badano w celu określenia parametrów regulacyjnych.

Okres zaostrzenia astmy oskrzelowej i nawracającego obturacyjnego zapalenia oskrzeli charakteryzował się zaburzeniami wentylacji płuc o różnym nasileniu. Jak wiadomo, zaburzenia wentylacji prowadzą do rozwoju niedotlenienia pęcherzyków płucnych, co może wpływać nie tylko na stan czynności śródbłonka.

Podczas oceny parametrów w okresie zaostrzenia poziom czynnika zwężającego naczynia ET-1 istotnie wzrósł we wszystkich grupach i był najwyższy w grupie dzieci z ciężkim i umiarkowanym do ciężkiego BA (podgrupa 4A). Przebieg choroby w podgrupie 4A charakteryzował się ciężką wentylacją obturacyjną, prowadzącą do niedotlenienia pęcherzyków płucnych, który jest silnym induktorem ET-1. Oprócz roli indukującej hipoksję, ta grupa pacjentów charakteryzuje się wyraźnymi odpowiedziami immunopatologicznymi zarówno pod względem intensywności, jak i czasu trwania przepływu, co również przyczynia się do większego wyrzucania ET-1 przez śródbłonek naczyniowy.

Metoda analizy wielokrotne porównania Kraskla - test Wallis wykazały bardzo istotnym kryterium H (H = 38.02; p = 0,0001), co pozwala prawo stwierdzić, że charakterystyka statystyczna ET-1 w osoczu u pacjentów z różnymi podgrupami w zaostrzenie różnią się znacząco same w sobie, a ich poziom zależy od przynależności pacjenta do określonej podgrupy. Ponieważ pacjentów podzielono na grupy według nasilenia choroby, można powiedzieć, że istnieje związek między poziomem ET-1 a ciężkością choroby.

Tak więc, w dysfunkcji śródbłonka podgrupa 1A charakteryzuje się umiarkowany wzrost poziomu ET-1 i zmniejszenie zawartości azotanów i azotynów w krwi. Pacjenci z grupy 2A i IN (łagodną, astmę oskrzelową), ze względu na umiarkowane zwiększenie poziomu ET-1 (0,1-0,13 ng / ml), nastąpił znaczący spadek poziomu azotynów (4,44-4,64 mmol / L) w stosunku do kontroli i wyrównania bez parametrów metabolicznych z powodu względnego zwiększenia poziomu azotanów (31,54-33,48 mola / l). Ten brak równowagi może być uważane jako niekorzystne prognostyczny ze względu na fakt, że wzrost stężenia azotanów jest związane ze zwiększonym peroksydacji lipidów, wysoce reaktywnych wolnych rodników i zwiększoną aktywnością indukowalnej syntazy NO (iNOS) w mięśniach gładkich naczyń krwionośnych i makrofagi. Pacjenci w 4A podgrupy z ciężką nierównowagi astmy nawet bardziej wyraźne: kontekst wysokich poziomów ET-1 (0,2 ng / ml) miał większą inhibicję śródbłonkowej syntazy NO (eNOS), które objawia się spadek poziomu azotynów (6 19 umoli / l) i wyraźne aktywacji iNOS, konsekwencją było podwyższenie poziomu azotanów i typowych metabolitów N0 w porównaniu z grupą kontrolną.

Aby ustalić istnienie zależności funkcjonalnej między poziomem ET-1 a parametrami charakteryzującymi przebieg przewlekłych obturacyjnych chorób płuc, zastosowano procedurę regresji liniowej wielokrotnej z krokowym wykluczeniem nieistotnych zmiennych. W wyniku analizy uzyskano model matematyczny:

ET-1 = -0,00368+ (0,0142 x czas trwania choroby) + (0,00532 x PLA), przy R = 0,672; R2 = 0,525; dbf = 2; F = 8 408; p = 0,001.

Współczynnik regresji wielokrotnej R odzwierciedla obecność statystycznie istotnej zależności między poziomem ET-1 a zmiennymi niezależnymi (czas trwania choroby), a także średniego ciśnienia w tętnicy płucnej (PLA). Jednocześnie współczynnik korelacji R2 pozwala stwierdzić, że wzrost stężenia ET-1 o 52,5% ze względu na zmiany w poziomie niezależnymi zmiennymi tego równania, a mianowicie czas trwania choroby (p = 0,008) i PLA (p = 0,022).

Oceniając metabolizm NO przez jego końcowe metabolity (azotyny, azotany) u dzieci w podgrupach, można zauważyć, że zmieniał się w różnych kierunkach. U pacjentów z zaostrzeniem podgrupy 1A nawracające obturacyjne zapalenie oskrzeli, obniżenie poziomu metabolitów - NO azotynów i azotanów - wskazujące na niedobór NO zależnej funkcji śródbłonka, a najbardziej wyraźne obniżenie się poziomu azotynów. Na obecnym etapie poziom azotynu krwi jest uważany za czynnik predykcyjny śródbłonkowej aktywności eNOS. Wskazuje to na wyraźne hamowanie syntetazy eNO, słabej reakcji iNO.

W okresie remisji we wszystkich grupach poziom ET-1 pozostawał umiarkowanie podwyższony w zakresie 0,05-0,15 ng / ml w porównaniu z grupą kontrolną i był najwyższy w podgrupie 4B do poziomu 0,15 ng / ml. Podobne poziomy ET-1 wskazują, że w podgrupie 4B, w porównaniu z innymi podgrupami, najwyższy metabolizm czynników zwężających naczynia (ET-1) pozostaje w śródbłonku naczyniowym. Być może wynika to z faktu, że pacjenci z ciężkim BA nadal mają utajone zmiany w funkcji zewnętrznego oddychania, niedotlenienia pęcherzyków płucnych, które stymuluje najwyższe uwalnianie ET-1 przez komórki śródbłonka.

Bardzo istotnym kryterium Kraskla - Wallisa H (H = 34,68, = 0,0001), zamontowany na skutek wielu wydajnością porównaniu do stwierdzenia, że właściwości statystycznych wskaźników ET-1, różne podgrupy znacznie różnią się między sobą, a ich poziom zależy od przynależność pacjenta do określonej grupy. Tak więc, podobnie jak w okresie zaostrzeń, możemy mówić o istnieniu związku między poziomem ET-1 a ciężkością choroby.

Dodatkowo, analiza korelacji pomiędzy poziomem ET-1 i przepływów przewlekłej obturacyjnej choroby płuc wykazała niezawodne bezpośredniej komunikacji między poziomem ET-1 i PLA (r = 0,38; p <0,014) u pacjentów w remisji.

Metabolizm NO w badanych grupach zachowuje się inaczej. W grupie dzieci nawracające obturacyjne zapalenie oskrzeli (podgrupa 1B) jest wzrost poziomu we krwi azotynu: 5,48 mol / l, chociaż zmniejsza się w porównaniu z grupą kontrolną i znaczny wzrost poziomu azotanów z 41,45 mola / l, który może być uważany za odpowiedź kompensacyjną na niedobór śródbłonkowego NO. W grupach dzieci z łagodną astmą odnotowano umiarkowany wzrost zawartości azotynów do 5,6-6,45 μmol / L (niższy niż w grupie kontrolnej). Można to uznać za wzrost aktywności eNOS i działanie ochronne metabolitów NO. Najbardziej wyraźne zaburzenie równowagi metabolizmu NO w podgrupie dzieci 4B, co przejawia się w zmniejszeniu azotynu w stosunku do fazy zaostrzenia i zwiększenia zawartości azotanów zaobserwowano. Dane te mogą wskazywać na wyraźne uciskanie eNOS nawet podczas remisji i ciągłą patologiczną aktywność iNOS.

W wyniku przeprowadzonych badań można wyciągnąć następujące wnioski.

Zmiany poziomów czynników zależnych od śródbłonka (metabolity ET-1 i NO) stwierdzono u pacjentów z nawracającym obturacyjnym zapaleniem oskrzeli i astmą oskrzelową, w zależności od stadium i ciężkości choroby.

W ostrej fazie choroby u wszystkich podgrup są jednokierunkowe zmiany w postaci zwiększonych poziomów ET-1, najbardziej wyraźny - u pacjentów z umiarkowaną i ciężką astmą oskrzelową na poziomie od 0,2 ng / ml.

Okazało się obecność relacji funkcjonalnej między poziomem ET-1 i parametrów określających przebieg przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (czas trwania choroby) a średnim poziomie ciśnienia w tętnicy płucnej u pacjentów z nawracającym obturacyjne zapalenie oskrzeli i astma, w okresie zaostrzenia.

Zmiany stężenia metabolitów NIE (azotany, azotyny) był z odpornego wielokierunkowej redukcji azotynów w zaostrzeń i remisji i ulepszeń w azotany korzystnie ciężkiej astmy.

U pacjentów z nawracającą obturacyjne zapalenie oskrzeli i astma wykazała obecność dysfunkcji śródbłonka, a bardziej widoczne u pacjentów w ostrym stadium, która przejawia się jako skurcz naczyń, zwiększenie średniego poziomu PLA i ET-1, który jest induktorem syntezy niedotlenienia i reakcji patoimmunologicheskie. Przy tym niskim poziomie co metabolitów (azotyn) wiąże się z hamowaniem śródbłonkowej syntazy NO i azotanów rośnie z czasem pracy związanej patogenne nie (indukowany NO), który może służyć jako czynnik prowadzący do uszkodzenia śródbłonka i utrzymania procesu patologicznego w płucach.

V. V. Polyakov, prof. AS Senatorov. Kliniczne znaczenie dysfunkcji śródbłonka u dzieci z nawrotowym obturacyjnym zapaleniem oskrzeli i astmą oskrzelową // International Medical Journal №4 2012

[1], [2], [3], [4],