Korekta zaburzeń poznawczych u pacjentów z zaburzeniami naczyniowymi mózgu

Rozważono zasady korekcji zaburzeń poznawczych u pacjentów z zaburzeniami naczyniowo-mózgowymi. Udowodniono skuteczność chlorowodorku memantyny w zakresie funkcji poznawczych, aktywności codziennej, stanu emocjonalnego i somatycznego, zaleca się jego stosowanie u pacjentów z tą patologią.

Słowa kluczowe: zaburzenia mózgu, chlorowodorek memantyny.

Zaburzenia funkcji poznawczych (CI) występują u 20-50% pacjentów, którzy przeszli udar i mają negatywny wpływ na aktywność społeczną i jakość życia pacjentów. Udowodniono ścisłą korelację między jakością życia a prognozą stopnia niepełnosprawności pacjentów.

Według danych epidemiologicznych, u 4-6% pacjentów, którzy przeszli udar, w ciągu następnych sześciu miesięcy rozwija się demencja. Po 5 latach odsetek ten wzrasta do 20-25%. Umiarkowane upośledzenie funkcji poznawczych lub łagodna demencja są jeszcze powszechniejsze.

Upośledzenie funkcji poznawczych po udarze (PSCI) należy rozumieć jako każde upośledzenie funkcji poznawczych, które ma związek czasowy z udarem, tj. jest wykrywane w ciągu pierwszych 3 miesięcy po udarze (wczesny PSCI) lub w późniejszym czasie, ale zwykle nie później niż rok po udarze (późny PSCI). Trzymiesięczny odstęp został wprowadzony do kryteriów NINDS-AIREN dla otępienia naczyniowego jako jeden z dowodów na związek przyczynowy między chorobą naczyniowo-mózgową a otępieniem.

W 1993 r. V. Hachinski zaproponował termin „naczyniowe zaburzenia poznawcze” (VCD) oznaczający upośledzenia poznawcze wynikające z choroby naczyń mózgowych. Struktura VCD proponowała rozpatrywać właściwą demencję naczyniową, upośledzenie poznawcze spowodowane połączeniem patologii naczyniowej i neurodegeneracyjnej mózgu (mieszana demencja ze składnikiem naczyniowym) oraz upośledzenia poznawcze naczyniopochodne, które nie osiągają poziomu demencji.

Na podstawie stopnia i rozpowszechnienia deficytu poznawczego można wyróżnić trzy rodzaje upośledzenia funkcji poznawczych występującego po udarze:

• ogniskowe (monofunkcyjne) upośledzenia funkcji poznawczych, zwykle związane z ogniskowym uszkodzeniem mózgu i dotyczące tylko jednej funkcji poznawczej (afazja, amnezja, apraksja, agnozja); w takich przypadkach z czasem możliwy jest pewien stopień kompensacji deficytu poznawczego dzięki plastyczności mózgu i zachowanym funkcjom poznawczym;
• liczne upośledzenia funkcji poznawczych, które nie osiągają poziomu demencji (łagodne upośledzenie funkcji poznawczych po udarze);
• wielorakie upośledzenia funkcji poznawczych, które powodują zaburzenie adaptacji społecznej (niezależnie od istniejącego deficytu motorycznego lub innego ogniskowego deficytu neurologicznego) i w związku z tym umożliwiają rozpoznanie demencji (demencji poudarowej).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Objawy zaburzeń poznawczych naczyniowych

Obraz kliniczny naczyniopochodnych zaburzeń poznawczych, odzwierciedlających dysfunkcję płatów czołowych mózgu z powodu powstania zespołu odłączenia kory płatów czołowych i zwojów podkorowych, często obejmuje spowolnienie myślenia, trudności z koncentracją, upośledzenie uwagi dowolnej i przełączania się z jednego zadania na drugie, zwiększoną podatność na rozproszenie uwagi, persewerację i zwiększoną impulsywność, zmniejszenie aktywności mowy, zdolności analitycznych, planowania, organizacji i kontroli czynności.

Pierwotne upośledzenia pamięci (upośledzone zapamiętywanie nowego materiału, trudności z przypominaniem sobie wcześniej poznanych informacji) nie są typowe dla zaburzeń poznawczych o podłożu naczyniowym, ale można zaobserwować upośledzenia pamięci roboczej: pacjenci mają trudności z zapamiętywaniem dużej ilości informacji, z przełączaniem się z postrzegania jednej informacji na inną. Utrudnia to uczenie się i nabywanie nowych umiejętności, ale nie przekłada się na zapamiętywanie i odtwarzanie wydarzeń życiowych. Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym (AH) wykazują niższe wyniki we wszystkich testach neuropsychologicznych (czas reakcji, pamięć przestrzenna, słuchowa i wzrokowa, natychmiastowe i opóźnione odtwarzanie zapamiętanych słów, szybkość reakcji wyboru, analiza informacji, rozwiązywanie problemów, identyfikowanie podobieństw i różnic, generalizacja, aktywność, motywacja, konstruowanie programów, wnioskowanie, uwaga dowolna).

Podstawą morfologiczną rozwoju zaburzeń poznawczych może być:

• udar w strategicznych obszarach mózgu odpowiadających za pamięć i inne ważne funkcje umysłowe; gdy ulegną one uszkodzeniu, występuje poważny defekt poznawczy;
• liczne zmiany naczyniowe (luki), gdy rozległe uszkodzenia mózgu prowadzą do rozpadu połączeń między korą czołową a innymi ważnymi ośrodkami, co powoduje deficyty poznawcze;
• leukoarajoza – rozrzedzenie istoty białej, będące przyczyną zaburzeń funkcji poznawczych u chorych na nadciśnienie tętnicze, w przebiegu niewydolności naczyń mózgowych.

Uszkodzeniu naczyń mózgowych towarzyszy zaburzenie funkcjonowania układów neuroprzekaźników biorących udział w regulacji funkcji poznawczych. Spośród tych ostatnich szczególne znaczenie ma układ glutaminergiczny.

Wiadomo, że receptory glutaminianu odgrywają ważną rolę w rozwoju ośrodkowego układu nerwowego, modulując procesy migracji neuronów, zapewniając ich przetrwanie i tworzenie sieci neuronowych. Receptory te dzielą się na jonotropowe, związane z kanałami jonowymi, i metabolotropowe, indukujące zmiany w procesach metabolicznych. Charakterystyczną cechą receptorów jonotropowych klasy NMDA jest ich wrodzona funkcja regulacji przewodnictwa kanałów jonowych dla CA2+. Dzięki temu receptory NMDA odgrywają ważną rolę w regulacji czasu trwania potencjału pobudzającego, uczestnicząc tym samym w realizacji funkcji poznawczych, pośrednicząc w takich procesach w mózgu, jak uczenie się, koordynacja, pamięć.

Leczenie zaburzeń poznawczych o podłożu naczyniowym

Spektrum interwencji terapeutycznych mających na celu leczenie i zapobieganie postępującym zaburzeniom poznawczym jest dość szerokie i obejmuje następujące rodzaje terapii: przeciwpłytkową, przeciwnadciśnieniową, a także ukierunkowaną na stymulację procesów neuroplastyczności i korygowanie zaburzeń neuroprzekaźników. Do tych ostatnich obszarów zalicza się terapię cholinergiczną, stosowanie leków neurotroficznych i korygowanie zaburzeń neurotransmisji glutaminergicznej. Jednym z leków korygujących stan układu glutaminergicznego jest chlorowodorek memantyny.

Chlorowodorek memantyny jest zależnym od potencjału, niekonkurencyjnym antagonistą receptora NMDA o średnim powinowactwie. Blokuje prądy wapniowe, zwiększa wykorzystanie glukozy w mózgu i uwalnianie dopaminy, ma właściwości neuroprotekcyjne, zwiększa odporność mitochondriów na niedotlenienie i spowalnia procesy neurodegeneracji. Poprzez blokowanie aktywności kanałów jonowych przy niskich stężeniach glutaminianu i interakcję z receptorem, gdy jest on w stanie „otwartym”, chlorowodorek memantyny nie zakłóca fizjologicznej aktywacji receptora NMDA, która jest niezbędna do uzyskania efektu długotrwałego wzmocnienia i konsolidacji pamięci. Skuteczność kliniczna leku została odnotowana u wielu pacjentów z różnym stopniem upośledzenia funkcji poznawczych.

W ten sposób chlorowodorek memantyny, posiadający właściwości neuroprotekcyjne, wszedł do praktyki klinicznej jako lek mogący poprawić stan pacjentów z upośledzeniem funkcji poznawczych.

Celem pracy jest ocena skuteczności leku chlorowodorku memantyny u chorych z upośledzeniem funkcji poznawczych, które rozwinęły się po ostrym udarze naczyniowo-mózgowym (2-3 miesiące po udarze) oraz po udarze niedokrwiennym lub krwotocznym (1-2 lata po udarze).

Tolerancję, skuteczność i bezpieczeństwo terapii chlorowodorkiem memantyny (Mema, Actavis) badano według następującego schematu dawkowania: 5 mg tylko rano przez 5 dni, następnie 5 mg 2 razy dziennie przez 3 miesiące u pacjentów z ostrym udarem naczyniowo-mózgowym oraz u pacjentów z udarem niedokrwiennym lub krwotocznym w wywiadzie z upośledzeniem funkcji poznawczych.

Badanie objęło 60 osób w wieku od 47 do 78 lat, u których wystąpiło jakiekolwiek ostre zdarzenie mózgowe, na tle którego występowały u nich różne zaburzenia poznawcze. Pacjentów podzielono na 2 grupy: grupa główna (n = 30) otrzymywała chlorowodorek memantyny według schematu na tle terapii podstawowej; grupa kontrolna (n = 30) otrzymywała terapię podstawową (metaboliczną, przeciwobrzękową).

Testy neuropsychologiczne miały na celu identyfikację zaburzeń poznawczych, takich jak pamięć, uwaga, koncentracja, sprawność umysłowa i zaburzenia funkcji psychomotorycznych. Obiektywna ocena zaburzeń poznawczych została przeprowadzona przy użyciu zestawu testów neuropsychologicznych. Stan psychiczny określono przy użyciu MMSE (mini mental state exam), 10-word test, Isaac test i 3A33O-ZCT test na początku terapii, po 1 miesiącu i po 3 miesiącach. Działania niepożądane leku były rejestrowane przez cały okres obserwacji.

U pacjentów w szpitalu wykonano badanie MRI mózgu, aby potwierdzić występowanie udaru niedokrwiennego lub krwotocznego w wywiadzie.

U pacjentów z obu grup zdarzenia naczyniowe rozwijały się na tle nadciśnienia, arytmii serca, cukrzycy i miażdżycy. Nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic między grupami w przypadku powyższych wskaźników.

W grupie głównej upośledzenie funkcji poznawczych obserwowano na tle udaru krwotocznego w 4,5% przypadków, udaru niedokrwiennego – w 22,7% przypadków, stanów lakunarnych – w 18,2% przypadków, w obecności następstw udaru krwotocznego – w 9,1% przypadków, następstw udaru niedokrwiennego – w 31,8% przypadków, na tle przewlekłego udaru naczyniowo-mózgowego II-III stopnia – w 13,6% przypadków.

Przy przyjęciu pacjenci skarżyli się na osłabienie kończyn z upośledzeniem funkcji motorycznych, zaburzenia mowy (niewyraźna, niewyraźna wymowa niektórych połączeń głoskowych), zawroty głowy, bóle głowy o różnym charakterze i lokalizacji, nasilające się wraz ze stresem psycho-emocjonalnym i fizycznym, utratę pamięci, zaburzenia uwagi, nastroju, niezdolność do koncentracji, szybkie męczenie się, niestabilność psycho-emocjonalną o przeważnie depresyjnym tle. Niektórzy pacjenci zauważyli zaburzenie rytmu snu, który stał się powierzchowny, z częstymi wybudzeniami.

Objawy ogniskowe reprezentowały zaburzenia motoryczne: mono- i hemipareza o różnym nasileniu, zaburzenia czucia (hipestezja czucia bólu według mono- lub hemitypu), zaburzenia mowy (elementy afazji ruchowej, dyzartria), zaburzenia okoruchowe, osłabienie odruchu gardłowego; obserwowano objawy zaburzeń móżdżkowych (rozlane hipotonia mięśniowa, ataksja statyczno-ruchowa), automatyzm oralny.

Dynamikę funkcji poznawczych u pacjentów z incydentami naczyniowymi podczas leczenia chlorowodorkiem memantyny oceniano przy użyciu MMSE. Podczas leczenia obserwowano wiarygodne zmiany w nasileniu zaburzeń poznawczych.

Pamięć długotrwałą, zmęczenie i aktywność uwagi oceniano za pomocą 10-wyrazowego testu. Duża liczba „dodatkowych” słów wskazuje na rozhamowanie lub zaburzenia świadomości. Podczas badania dorosłych, przy trzecim powtórzeniu, osoba z prawidłową pamięcią zazwyczaj poprawnie odtwarza do 9 lub 10 słów. Krzywa zapamiętywania może wskazywać na osłabienie uwagi, silne zmęczenie. Zwiększone zmęczenie odnotowuje się, jeśli osoba od razu odtwarza 8-9 słów, a następnie coraz mniej za każdym razem. Ponadto, jeśli osoba odtwarza coraz mniej słów, może to wskazywać na zapominanie i roztargnienie. W głównej grupie pacjentów, którzy otrzymali chlorowodorek memantyny przed rozpoczęciem leczenia, wyniki znacznie się poprawiły.

W grupie kontrolnej poprawa nie była tak wyraźna.

Zestaw testów aktywności mowy Isaaca został użyty do oceny zdolności do reprodukowania list słów w 4 kategoriach semantycznych, maksymalny wynik wyniósł 40 punktów. Pacjenci z grupy głównej wykazali spadek aktywności mowy przed leczeniem, po 3 miesiącach osiągnęła normę. Wszyscy pacjenci powtarzali te same słowa, używali słów z innych kategorii semantycznych.

W teście korekcyjnym Zazzo szybkość wykonywania zadań przed rozpoczęciem terapii wskazywała na spadek koncentracji i ogólnej wydajności; wzrosła ona w 3. miesiącu terapii.

Uzyskane wyniki wskazują na skuteczność chlorowodorku memantyny w kompleksowej terapii zaburzeń poznawczych u pacjentów z ostrymi (2-3 miesiące po udarze) zdarzeniami naczyniowymi mózgu, ich następstwami (1-2 lata po udarze). Stosowanie chlorowodorku memantyny jest bezpieczne i nie wiąże się z wyraźnymi działaniami niepożądanymi. Wpływa na procesy mediatorów ośrodkowych, sprzyja regresji istniejących zaburzeń poznawczych, zmniejsza współistniejące zaburzenia emocjonalno-afektywne i behawioralne oraz poprawia jakość życia pacjentów.

Po leczeniu nastąpiły zmiany w stanie poznawczym pacjentów. Według skali MMSE wskaźniki poprawiły się średnio o 4,5 punktu (do 29,45±0,19 punktu) w grupie głównej i o 1,8 punktu (do 27,44±0,27 punktu) w grupie kontrolnej. Nie zaobserwowano dynamiki objawów organicznego uszkodzenia mózgu. Niektórzy pacjenci odnotowali wzrost ogólnej aktywności ruchowej. W teście Isaaca ustały powtórzenia tych samych słów, szybkość wykonywania testu znacznie wzrosła u pacjentów otrzymujących chlorowodorek memantyny. Również u pacjentów tej grupy, w teście korekty Zazzo, we wszystkich przypadkach odnotowano znaczny wzrost szybkości wykonywania zadań i zmniejszenie liczby błędów, co wskazuje na wzrost koncentracji i poprawę ogólnej wydajności w porównaniu z grupą kontrolną. Uzyskane wyniki wskazują na wysoką skuteczność, dobrą tolerancję i wystarczająco długotrwały efekt terapeutyczny chlorowodorku memantyny.

Zatem stosowanie antagonistów receptora NMDA jest uzasadnioną i skuteczną metodą kompleksowej terapii zaburzeń poznawczych. Biorąc pod uwagę złożoną naturę wpływu chlorowodorku memantyny na funkcje poznawcze, aktywność dzienną, stan emocjonalny i somatyczny, jego podawanie pacjentom z mózgowymi zdarzeniami naczyniowymi może być zalecane do szerokiego stosowania.

Prof. VA Yavorskaya, OB Bondar, T. Kh. Michaelyan, Yu. V. Pershina, Ph.DBE Bondar // International Medical Journal - nr 4 - 2012