Kronisk hepatitt C: behandling

Przewlekłe leczenie zapalenia wątroby typu C obejmuje długi i złożony. Niestety nie można uznać, że leczenie jest zadowalające. Normalizację aktywności transaminazy w surowicy podczas leczenia odnotowano u 50% pacjentów; podczas gdy 50% z nich później zaostrzyło się, tak że trwałe działanie można osiągnąć tylko u 25% pacjentów. Jeżeli do monitorowania w surowicy stosuje się HCV-RNA, wówczas skuteczność leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C będzie niższa.

Wyniki można ocenić, określając aktywność ALT w dynamice. Niestety wskaźnik ten nie odzwierciedla dokładnie efektu leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C. Bardzo istotna jest definicja HCV-RNA w dynamice. Biopsja wątroby przed rozpoczęciem leczenia pozwala zweryfikować diagnozę. Nie należy rozpoczynać leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C u pacjentów z biopsją wątroby wykazującą minimalną zmianę, a HCV-RNA w teście PCR nie jest dostępny. U pacjentów z marskością prawdopodobieństwo uzyskania poprawy w leczeniu jest bardzo małe.

Wybór pacjentów do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C jest bardzo skomplikowany i wymaga uwzględnienia wielu czynników. Korzystnymi czynnikami związanymi z pacjentem są płeć żeńska, brak otyłości i normalna aktywność surowicy GGTP, niska recepta na zakażenie i brak histologicznych objawów marskości. Korzystnymi czynnikami związanymi z wirusem są niskie poziomy wiremii, genotypu II lub III i jednorodność populacji wirusa.

Niezadowalające wyniki związane z genotypem 1b, przypisywane mutacjom genu N55A.

[1], [2], [3], [4], [5], [6],

Leczenie farmakologiczne przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13],

Interferon-a

Przyjęty schemat leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C z interferonem-a przewiduje wstrzyknięcie 3 milionów jednostek 3 razy w tygodniu przez 6 miesięcy. Do tej pory nie jest jasne, czy wyniki można poprawić poprzez zmianę trybu leczenia, na przykład przez zwiększenie dawki lub czasu leczenia. W kontrolowanym badaniu pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu A lub B otrzymali początkową dawkę interferonu 3 miliony jednostek 3 razy w tygodniu przez 6 miesięcy. Zostały one podzielone na 3 grupy: w pierwszej grupie terapię kontynuowano przez kolejne 6 miesięcy, drugi lek podawano w niższej dawce przez 12 miesięcy, aw trzecim podawano placebo. Obserwację prowadzono przez 19-42 miesiące. Znaczna część pacjentów, którzy otrzymywali 3 miliony jednostek 3 razy w tygodniu przez 12 miesięcy, znormalizowała aktywność ALT, surowica stała się ujemna pod względem HCV RNA i poprawił się obraz histologiczny.

Czynniki związane z korzystnym działaniem przeciwwirusowego leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C

Czynniki związane z pacjentem

• Wiek poniżej 45 lat
• Kobiecy seks
• Brak otyłości 5 lat
• Trwałość infekcji jest mniejsza niż
• Brak jednoczesnego zakażenia HBV
• Brak immunosupresji
• Brak alkoholizmu
• Umiarkowany wzrost aktywności ALT
• Normalna aktywność GGTP
• Biopsja wątroby: mała aktywność procesu
• Brak marskości

Czynniki związane z wirusem

• Niski poziom HCV-RNA w surowicy
• Genotyp II lub III
• Jednorodność populacji wirusów
• Niska zawartość żelaza w wątrobie

Trzy schematy leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C z IFN-a (początkowa dawka 3 milionów jednostek 3 razy w tygodniu przez 6 miesięcy)

Taktyka leczenia	Normalizacja ALT,%	Poprawa w badaniu histologicznym,%	Zanik HCV-RNA,%
Dodatkowe leczenie w ciągu 6 miesięcy od początkowej dawki	22.3	69	65
1 milion sztuk 3 razy w tygodniu przez 12 miesięcy	9.9	47	27
Przerwanie leczenia	9.1	38	31

W innym badaniu wydłużenie terapii z 28 do 52 tygodni zwiększyło liczbę pacjentów z utrzymującą się poprawą z 33,3 do 53,5%. Jednak 38% pacjentów było opornych na długotrwałe leczenie przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C za pomocą interferonu. Przedłużenie leczenia do 60 tygodni również zwiększyło odsetek pacjentów z utrzymującym się efektem. Długotrwałe leczenie przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C jest wskazane u pacjentów z wysokim wiremią w okresie poprzedzającym leczenie.

Wyniki randomizowanego badania przeprowadzone we Włoszech wykazały, że długotrwałe działanie jest bardziej powszechna u pacjentów otrzymujących interferon podawany w 6 milionów jednostek 3 razy w tygodniu przez 6 miesięcy, a następnie korygowanie dawki w zależności od aktywności ALT i kontynuacja leczenia do 12 miesięcy . Prawie połowa pacjentów miała stabilną normalizację aktywności ALT, zniknęła z surowicy HCV-RNA i poprawiono obraz histologiczny wątroby. Jednak pacjenci różniły się stosunkowo młodym wiekiem, niską receptą na infekcję HCV i niską częstością marskości. Uzyskane dobre wyniki nie odzwierciedlają ogólnego obrazu sytuacji.

Najskuteczniejsza dawka interferonu i czas trwania kursu nie zostały ostatecznie ustalone. Metaanaliza z 20 randomizowanych badań wykazała, że najlepszy stosunek skuteczności do ryzyka uzyskano przy dawce 3 milionów jednostek 3 razy w tygodniu i czasie trwania kursu co najmniej 12 miesięcy; Trwały efekt leczenia utrzymywał się przez 1 rok. Jeśli w ciągu 2 miesięcy nie nastąpi poprawa, leczenie nie powinno być kontynuowane. Kilka ulepszonych wyników osiąga się przy rosnących dawkach.

U dzieci otrzymujących 5 milionów jednostek / m ² przez 12 miesięcy, utrzymującą się normalizację aktywności ALT i zanikanie HCV-RNA można osiągnąć w 43% przypadków.

Wraz z poprawą czynności wątroby w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu C i marskości wątroby zmniejsza się częstość występowania raka wątrobowokomórkowego.

Obecność przeciwciał przeciwko mikrosomach tarczycy przed rozpoczęciem leczenia interferonem jest czynnikiem ryzyka późniejszego rozwoju dysfunkcji tarczycy. W przypadku braku przeciwciał przeciwtarczycowych ryzyko dysfunkcji tarczycy jest znacznie mniejsze.

U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C, u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C, z dodatnim mianem LKM, interferon zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych z wątroby. Niemniej jednak ryzyko to jest minimalne w porównaniu z oczekiwanym efektem. Jednak tacy pacjenci wymagają dokładnego monitorowania czynności wątroby.

Leczenie przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C u pacjentów, u których wystąpiło zaostrzenie po przebiegu leczenia interferonem lub brak było działania, wydaje się trudne. W niektórych przypadkach poprawę można osiągnąć zwiększając dawkę interferonu do 6 milionów jednostek 3 razy w tygodniu. Inni powinni rozważyć połączenie terapii z interferonem z rybawiryną. W wielu przypadkach konieczne jest ograniczenie się do wsparcia psychologicznego i stałego nadzoru.

Połączenie interferonu z rybawiryną

Rybawiryna jest analogiem guanozyny o szerokim spektrum działania przeciwko wirusom zawierającym RNA i DNA, w tym rodzinie flawiwirusów. U pacjentów z przewlekłym zakażeniem HCV czasowo zmniejsza aktywność ALT, ale ma niewielki wpływ na poziom HCV-RNA, który może się zwiększać.

Zmiana w schemacie dalszego leczenia IFN w 2 miesiące od początku (3 miliony jednostek 3 razy w tygodniu), w zależności od aktywności ALT

Aktywność ALT	Taktyka leczenia
Normalny	Kontynuacja w dawce 3 milionów jednostek
Częściowa redukcja	Zwiększ do 6 milionów jednostek
Nie zmniejsza się	Przerwanie leczenia

Zaletą rybawiryny jest podawanie doustne; Efekty uboczne są niewielkie i nieistotne to dyskomfort w jamie brzusznej, (hemolizę podczas leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C poziomu powinien być monitorowany hemoglobiny i stężenia bilirubiny w surowicy) i hiperurycemia. Hemoliza może prowadzić do zwiększenia odkładania żelaza w wątrobie.

Badania sugerują, że podawanie rybawiryny w połączeniu z interferonem wzmacnia działanie przeciwwirusowe, w szczególności u tych pacjentów, którzy nie do osiągnięcia stabilnego działania w leczeniu tylko interferonem. Rybawiryna jest przepisywana w dawce 1000-1200 mg / dobę w 2 dawkach. Dawka interferonu wynosi 3 miliony jednostek 3 razy w tygodniu. Oba leki są przepisywane przez 24 tygodnie. Leczenie przewlekłego zapalenia wątroby typu C towarzyszyło zmniejszenie stężenia ALT, trwałe zanik HCV PHK 40% pacjentów, a zmniejszenie aktywności procesu zapalnego i martwicze zgodnie z biopsji wątroby. Kombinacja tych leków była również skuteczna w nawrotach po leczeniu interferonem u pacjentów bez marskości. Porównanie wyników leczenia interferonem i rybawiryną, ich kombinacja wskazują, że rybawiryna daje efekt przejściowy, a gdy przypisanie kombinacji leków i kompletny efekt dowód jest możliwe do osiągnięcia więcej niż leczenie samym interferonem. W jeszcze innym badaniu stwierdzono, 6 miesięcy przewlekłego zapalenia wątroby powodowało normalizacji transaminazy w surowicy interferonu i rybawiryny, u 78% pacjentów, którą utrzymywano w ciągu 5 miesięcy po leczeniu. W leczeniu samym interferonem normalizację aktywności transaminaz osiągnięto w 33%, przy monoterapii rybawiryną aktywność aminotransferaz nie powróciła do normy.

Badania te przeprowadzono u niewielkiej liczby pacjentów. Obecnie prowadzone są wieloośrodkowe badania z włączeniem pacjentów otrzymujących interferon po raz pierwszy, pacjentów, których interferon był nieskuteczny, oraz pacjentów, u których wystąpiło zaostrzenie po leczeniu interferonem. Należy ustalić, czy kosztowna kombinacja interferonu i rybawiryny jest skuteczna w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C i czy jest bardziej przystępna niż obecnie dostępna.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25],

Kwas ursodeoksycholowy

Kwas ursodeoksycholowy może poprawić czynność wątroby u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby. Szczególnie korzystny jest jego wpływ na składnik "żółciowy": zmniejszenie aktywności aminotransferaz w surowicy i GGTP, stopień metaplazji przewodowej, uszkodzenie dróg żółciowych i zmiany w cytoszkielecie.

Dodanie kwasu ursodeoksycholowego do terapii interferonem znacznie wydłuża okres, w którym aktywność ALT utrzymuje się w normalnych granicach. Jednak nie prowadzi to do zniknięcia HCV-RNA z krwi i nie poprawia obrazu histologicznego w wątrobie.

Usunięcie z wątroby żelaza

Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C, którego leczenie było skuteczne przy stosowaniu interferonu, stężenie żelaza w wątrobie jest niższe niż u pacjentów, którzy nie zareagowali na to leczenie. Zwiększona zawartość żelaza może znaleźć odzwierciedlenie w stanie procesów oksydacyjnych i łatwo rozpadać się w komórce. Krwawienie w celu usunięcia żelaza w połączeniu z użyciem interferonu może poprawić skuteczność leczenia (ocenianego na podstawie aktywności ALT i poziomu HCV-RNA w surowicy) i zmniejszyć prawdopodobieństwo zaostrzeń.

Nowe środki przeciwwirusowe

Opracowanie nowych środków przeciwwirusowych i szczepionek jest utrudnione ze względu na brak możliwości uzyskania odpowiedniej hodowli komórkowej dla HCV. Jednak znajomość biologii molekularnej HCV doprowadziła do identyfikacji określonych funkcji związanych z określonymi regionami wirusa. Te ostatnie obejmują przypuszczalne miejsce wejścia rybosomu w niekodującym regionie 5 ', centra aktywności proteazy i helikazę w regionie NS3 i zależną od RNA polimerazę RNA związaną z regionem NS5. Gdy pojawią się metody badania tych funkcji, będzie można również badać specyficzną aktywność hamującą nowych związków.